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新鱼腥草素钠与顺铂共载药ph敏感脂质体的制备及其体内药动学考察

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中医研究 2024年第7期37卷 69-77页

作者：陈佳依刘芮君王敏王娅蓉彭有梅王修霞赵志鸿张壮丽郑州大学药物研究院河南郑州450001 郑州大学华大基因学院河南郑州450001 郑州大学河南省医药科学研究院河南省肝病药理重点实验室河南郑州450052

目的:制备新鱼腥草素钠(sodium new houttuyfonate,SNH)和顺铂(cisplatin,CDDP)共载药ph敏感脂质体,并考察其体内药动学性质。方法:使用薄膜分散法制备脂质体,单因素考察筛选最佳工艺处方,测定其包封率、共载药量、粒径、Zeta电位、ph... 详细信息

目的:制备新鱼腥草素钠(sodium new houttuyfonate,SNH)和顺铂(cisplatin,CDDP)共载药ph敏感脂质体,并考察其体内药动学性质。方法:使用薄膜分散法制备脂质体,单因素考察筛选最佳工艺处方,测定其包封率、共载药量、粒径、Zeta电位、ph敏感性和体外释放度。将SD大鼠随机分为2组,分别腹腔注射原料药溶液(SNH 16μg/g,CDDP 4μg/g)和同剂量的脂质体溶液,采用高效液相色谱法测定SNH和CDDP血药浓度,分析相关药代动力学参数。结果:最优处方工艺为载体组成1,2-二油酸甘油-3-磷脂酰乙醇胺、胆甾醇半琥珀酸酯、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的物质的量比3∶2∶0.15,药载比1∶5.43(m/m),油水比1∶1(v/v),水化温度37℃,超声功率60%,超声时间6 min。SNH和CDDP的平均包封率分别为(98.17±0.97)%和(50.43±1.12)%,共载药量为(12.28±0.54)%,平均粒径为(163.6±2.61)nm,Zeta电位为(-9.25±0.38)mV。SNH在ph值5.0和7.4环境中的累积释放率分别为67.54%和57.21%,CDDP在ph值5.0和7.4环境中的累积释放率分别为94.52%和79.68%。与原料药溶液相比,SNH与CDDP的药时曲线下面积(0-t)增大,半衰期延长,清除率降低。结论:SNH、CDDP共载药ph敏感脂质体有较好的ph敏感性,且可改善药动学性质。

关键词：新鱼腥草素钠顺铂 ph敏感脂质体体内药动学

单磷酸脂质A(MPLA)ph敏感脂质体制备及免疫增强作用研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2022年第9期42卷 699-704页

作者：崔文禹全文静李计来侯一波徐静张云涛国药中生生物技术研究院第三研究室北京101111 中国生物技术股份有限公司临床医学中心北京100024

目的制备ph敏感脂质体,避免溶酶体对单磷酸脂质A(monophosphoryl lipid A,MPLA)的降解,提高MPLA的利用率。方法以DOPE、CHEMS为载体材料,采用薄膜分散法制备ph敏感脂质体。应用动态光散射仪测定脂质体的粒径及Zeta电位,透射电镜观察不... 详细信息

目的制备ph敏感脂质体,避免溶酶体对单磷酸脂质A(monophosphoryl lipid A,MPLA)的降解,提高MPLA的利用率。方法以DOPE、CHEMS为载体材料,采用薄膜分散法制备ph敏感脂质体。应用动态光散射仪测定脂质体的粒径及Zeta电位,透射电镜观察不同ph值条件下ph敏感脂质体的外观形态,应用流式细胞术评价THP-1、DC2.4细胞对脂质体的吞噬效果,激光共聚焦显微镜下观察脂质体与溶酶体的共定位情况。以乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)为模式抗原,配伍MPLA ph敏感脂质体免疫BALB/c小鼠,ELISA定量检测血清乙型肝炎表面抗体(anti-HBs)水平,ELISPOT检测小鼠脾淋巴细胞IFN-γ、IL-2斑点形成细胞数(spot forming cells,SFCs)。结果制备的ph敏感脂质体的平均粒径为(90.90±1.13)nm,多分散指数(polydispersity index,PDI)为0.076±0.013,Zeta电位为(-27.900±0.666)mV,随着溶液的ph值减小粒径明显增大,呈现不规则形态,具备显著的ph敏感性。THP-1细胞吞噬ph敏感荧光脂质体的吞噬率为10.40%,DC2.4细胞的吞噬率为12.40%,吞噬荧光脂质体的吞噬率分别为1.09%和0.28%。激光共聚焦显微镜观察到ph敏感荧光脂质体被THP-1细胞吞噬后,存在于细胞质中,而荧光脂质体存在于溶酶体中,MPLA ph敏感脂质体与MPLA脂质体比较可以显著提高小鼠细胞免疫应答水平,MPLA ph敏感脂质体组的IFN-γ和IL-2 SFCs水平均显著高于MPLA脂质体组(Pph敏感脂质体递送系统可以提高MPLA的利用率,使MPLA更好地发挥佐剂作用。

关键词： ph敏感脂质体单磷酸脂质A 佐剂

新鱼腥草素钠与顺铂联用抗结肠癌活性及共载药ph敏感脂质体研究

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新鱼腥草素钠与顺铂联用抗结肠癌活性及共载药pH敏感脂质体研究

作者：高栗坤郑州大学

学位级别：硕士

目的:以新鱼腥草素钠(Sodium new houttuyfonate,SNH)及顺铂(Cisplatin,CDDP)为研究对象,探究两药联合在体外以及体内对结肠癌细胞的抑制作用,评价两药联合效果,探讨联合用药发挥抗结肠癌作用的可能机制,制备SNH、CDDP共载药ph敏感脂质... 详细信息

目的:以新鱼腥草素钠(Sodium new houttuyfonate,SNH)及顺铂(Cisplatin,CDDP)为研究对象,探究两药联合在体外以及体内对结肠癌细胞的抑制作用,评价两药联合效果,探讨联合用药发挥抗结肠癌作用的可能机制,制备SNH、CDDP共载药ph敏感脂质体,改善药效。为结肠癌的治疗提供新的思路及有价值的理论和数据支持。方法:MTT法分别检测SNH、CDDP单独用药及联合用药在体外抑制结肠癌细胞SW620增殖的情况,计算IC值及CI值,评价两药的联合效果。通过Annexin V-FITC/PI双染法检测单独用药组及联合用药组诱导SW620细胞凋亡的情况,于荧光显微镜下观察经AO/EB双荧光染色法处理后的不同给药组细胞凋亡情况。PI单染法检测不同给药组对细胞周期分布的影响。采用QPCR和Western blot技术从不同水平检测相应指标表达量,探究两药联合应用的抗结肠癌机制。建立荷瘤裸鼠模型,进行药物干预,考察单独及联合用药组体内抑瘤作用,给药结束后取小鼠肿瘤及其他器官进行病理检查,观察各肿瘤、器官病理情况,免疫组化法(immunohistochemistry,IHC)检测不同肿瘤组织中相关蛋白的表达,深入探究两药联合抗结肠癌机制。制备SNH、CDDP共载药ph敏感脂质体,并通过单因素实验对处方、工艺进行优化。采用高效液相色谱法,检测制剂中SNH和CDDP的包封率、载药量。同时,对脂质体进行表征,获得各项性质、参数,包括ph敏感性、外观形貌、粒径、电位,稳定性、累计释放率等。以SD大鼠为模型,检测血药浓度,分析药代动力学参数,考察脂质体的药代动力学性质。结果:MTT实验结果表明,SNH、CDDP分别作用于SW620细胞可以明显抑制其增殖,且具有时间、剂量依赖性。SNH作用于SW620细胞24、48、72 h的IC值分别为(77.59±1.58)、(56.32±1.34)、(37.00±0.66)μg/m L,CDDP作用于SW620细胞24、48、72 h的IC值分别为(25.26±0.98)、(8.16±0.26)、(5.65±0.31)μg/m L。SNH联合CDDP后,对SW620细胞的抑制作用显著增加,且仍具有时间、剂量依赖性,各联合给药组在24、48、72 h的CI值均小于1,表现为良好的协同作用。流式细胞实验结果表示,单药及联用组均可诱导SW620细胞凋亡,且SNH+CDDP组效果优于单独用药组,抑制率达到79.54%,荧光显微镜下观察到联合组细胞凋亡率明显高于单独用药组。与对照组相比,SNH及CDDP均可在S期发生细胞阻滞作用,两药联合后,S期的阻滞作用进一步增强。给药组可以上调凋亡通路BAX、Caspase3、P53基因和蛋白的表达水平,下调该通路内BCL-2的表达水平,且联合给药组效果更加显著。同时,联合给药组可以明显降低MAPK通路相关基因和蛋白的表达水平,包括ERK1/2、MEK-1。对于NF-κB的表达,SNH及CDDP均可以起到抑制作用,且联合用药组调控能力更强。裸鼠体内抗癌实验结果表示,SNH、CDDP联合用药组的抑瘤作用明显强于单独用药组,且呈现SNH剂量依赖性,其中,SNH+CDDP(50 mg/kg+1 mg/kg)组的抑瘤率最高,达67.72%。与生理盐水组相比,各给药组小鼠体重均有不同程度减轻,其中注射CDDP组下降较为明显。病理结果显示给药组肿瘤组织均出现大面积细胞坏死,且联合用药组坏死的细胞碎片更为广泛,证明两药联合后对肿瘤的抑制作用增强。IHC结果显示,与生理盐水组相比,SNH+CDDP(50mg/kg+1 mg/kg)组肿瘤组织中凋亡通路相关蛋白BAX、Caspase3表达量增加,BCL-2表达量减少。SNH、CDDP共载药ph敏感脂质体的最佳工艺处方如下,载体组成:DOPE/CHEMS/PEG=3:2:0.15(mol/mol);药物与载体比例:1:5.43(m/m);油相与水相比例:1:1(v/v);水化温度:37℃;超声功率:60%;超声时间:6 min。脂质体中SNH的包封率为(98.17±0.97)%,CDDP的包封率为(50.43±1.12)%,总载药量达到(12.28±0.54)%。该制剂ph敏感性明显,在自然光下呈均一乳状液体,透射电镜下呈类球形,分布均匀。平均粒径为(163.6±2.61)nm,PDI为0.18±0.005,Zeta电位为(-9.25±0.38)m V。于4℃避光条件下保存,10天内初步稳定。在ph 5.0环境中SNH及CDDP释放量均多于ph 7.4环境。药代动力学实验结果表明与原料药溶液相比,脂质体组SNH及CDDP药时曲线下面积AUC和半衰期T均有增加,清除率CL降低,表明该脂质体延长了药物在体内的作用时间。结论:该研究表明

关键词：新鱼腥草素钠顺铂联合用药 ph敏感脂质体结肠癌

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ph敏感脂质体的研究进展

药物生物技术 2014年第2期21卷 166-169页

作者：卢杉杉邵伟李荫林贵梅山东大学药学院药物制剂研究所山东济南250012 烟台海军航空工程学院基础实验部山东烟台264001

ph敏感脂质体作为新型的药物载体,能够主动靶向肿瘤细胞,降低正常细胞的毒性,提高治疗效果。近年来,ph敏感脂质体已成为抗癌药物传递系统的研究热点。ph敏感材料的发展促进ph敏感脂质体的发展,ph-敏感脂质体可以用来包载不同性质的药物... 详细信息

ph敏感脂质体作为新型的药物载体,能够主动靶向肿瘤细胞,降低正常细胞的毒性,提高治疗效果。近年来,ph敏感脂质体已成为抗癌药物传递系统的研究热点。ph敏感材料的发展促进ph敏感脂质体的发展,ph-敏感脂质体可以用来包载不同性质的药物。文章对ph敏感脂质体所用ph敏感材料以及其包载的药物进行简要介绍。

关键词： ph敏感脂质体 ph敏感材料纳米载体药物载体主动靶向癌症

基因转染的ph敏感脂质体的最优处方和制备工艺的研究

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中国药学杂志 2002年第1期37卷 29-32页

作者：王弘胡良平陈忠斌王升启王志清解放军总医院药材处北京100853 军事医学科学院情报所北京100850 北京放射医学研究所北京100850

目的　寻找用于基因转染的ph敏感脂质体的最佳处方和制备工艺。方法　采用正交设计法 ,考虑制备的ph值、组成摩尔比、制备方法三因素 ;即 1个四水平因素和 2个二水平因素混合状态。选用L16(4 1·2 12 )正交设计表安排试验 ,各水平组合... 详细信息

目的　寻找用于基因转染的ph敏感脂质体的最佳处方和制备工艺。方法　采用正交设计法 ,考虑制备的ph值、组成摩尔比、制备方法三因素 ;即 1个四水平因素和 2个二水平因素混合状态。选用L16(4 1·2 12 )正交设计表安排试验 ,各水平组合条件下 ,通过基因转染实验 ,以基因转染荧光测定值作为观测指标 ,实验重复 4次。结果　在基因与脂质体重量比为 (1∶8)时 ,组成大豆磷脂与DC 胆固醇摩尔比为 (6∶4)和在超声法制备的特定条件下 ,ph5 .4与ph7.4基因转染荧光测定值之间差别非常显著 ;均值都较大 ,但是以 ph5 .4时基因转染荧光测定值均值最大。结论　基因转染荧光测定值最高的脂质体为在 ph5 .4、组成大豆磷脂与DC 胆固醇摩尔比为 (6∶4)时采用超声法制备的脂质体。

关键词：正交设计法 ph敏感脂质体最佳处方制备工艺基因转染

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ph敏感脂质体在药物传递系统中的应用

医药导报 2014年第3期33卷 348-351页

作者：曾慧琳王姗姗符旭东广州军区武汉总医院药剂科武汉430070 湖北中医药大学药学院2012级研究生班武汉430065

近年来,ph敏感脂质体研究取得显著进展。该文从ph敏感脂质体结构、特点、释药原理、构建以及作为载体的应用等方面进行综述,以期为ph敏感脂质体的应用和研究等提供参考。

关键词： ph敏感脂质体载体释药原理

共载紫草素和盐酸阿霉素ph敏感脂质体的制备及理化性质评价

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齐齐哈尔医学院学报 2023年第23期44卷 2201-2207页

作者：毛欣亮邓惠林张浩李吉平蔡德富樊丽孙珈岳丽玲潘思文温宪春齐齐哈尔医学院药学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院医学技术学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院公共卫生学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院医药科学研究院黑龙江齐齐哈尔161006

目的采用正交试验优化紫草素和盐酸阿霉素ph敏感脂质体(SHK/DOX-phSL)的制备工艺并进行评价。方法采用薄膜分散法-硫酸铵梯度法制备共载紫草素和盐酸阿霉素ph敏感脂质体。采用正交试验优化SHK/DOX-phSL的最佳处方和制备工艺,通过凝胶柱... 详细信息

目的采用正交试验优化紫草素和盐酸阿霉素ph敏感脂质体(SHK/DOX-phSL)的制备工艺并进行评价。方法采用薄膜分散法-硫酸铵梯度法制备共载紫草素和盐酸阿霉素ph敏感脂质体。采用正交试验优化SHK/DOX-phSL的最佳处方和制备工艺,通过凝胶柱色谱法测定包封率,并通过激光粒度仪和透射电镜测定脂质体的粒径、Zeta电位和形态特征进行表征,应用透析袋恒温法进行体外释药行为研究。结果正交试验获得SHK/DOX-phSL最佳处方为:孵育温度为50℃,药脂比(盐酸阿霉素/脂材)为1︰20,硫酸铵溶液ph值为8.5;在最佳制备工艺下,脂质体中紫草素和盐酸阿霉素的包封率分别为(44.10±0.36)%和(91.00±1.00)%,平均粒径为143.40 nm,PDI为0.243,Zeta电位为-41.34 mV;透射电子显微镜观察结果显示,脂质体的外观形态呈现圆形或类圆形且均匀分散;在稳定性试验中紫草素和盐酸阿霉素的RSD值分别为0.64%和0.28%,表明在72 h内制剂稳定性好;体外释放试验表明,DOX-Free释放呈突释,SHK/DOX-phSL在ph为5.0和7.4两种条件下释放曲线明显不同,在酸性环境即ph值为5.0条件下的释放速度较快,在ph为7.4的条件下释放速度较慢。结论本实验采用薄膜分散法-硫酸铵梯度法所制得的共载紫草素和盐酸阿霉素ph敏感脂质体成功制备,所得的脂质体具有较高的包封率、均匀的粒度分布、良好的稳定性和较高的ph值敏感性,因此具有很好的应用前景。

关键词：紫草素 ph敏感脂质体盐酸阿霉素正交试验

叶酸壳聚糖姜黄素ph敏感脂质体的制备及靶向性研究

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中国新药杂志 2018年第19期27卷 2315-2321页

作者：刘小芳吴仪君石玮玮阎芳潍坊医学院药学院潍坊261053

目的:制备叶酸壳聚糖姜黄素ph敏感脂质体(FA-CS-Cur-ph-Lip),考察其理化性质及靶向性。方法:首先制得叶酸偶联壳聚糖(FA-CS),通过离子交联法使其包覆姜黄素ph敏感脂质体(Cur-ph-Lip)制得FA-CS-Cur-ph-Lip。考察其包封率、平均粒径、分... 详细信息

目的:制备叶酸壳聚糖姜黄素ph敏感脂质体(FA-CS-Cur-ph-Lip),考察其理化性质及靶向性。方法:首先制得叶酸偶联壳聚糖(FA-CS),通过离子交联法使其包覆姜黄素ph敏感脂质体(Cur-ph-Lip)制得FA-CS-Cur-ph-Lip。考察其包封率、平均粒径、分散度、Zeta电位、形态及体外释药特性。通过MTT法和细胞摄取实验验证其靶向性。结果:制备的FA-CS-Cur-ph-Lip电镜下呈球形或近球形,平均粒径347.6 nm,多分散系数(PDI)0.170,Zeta电位为37.9 m V,包封率为95.6%。FA-CS-Cur-ph-Lip在PBS(ph 7.4和5.5)释放介质中48 h的Cur累积释放率分别为58.14%和96%,表现出很强的ph敏感性能。FA-CS-Cur-ph-Lip对MCF-7细胞和A549细胞增殖抑制作用强,且具有明显的叶酸受体靶向性。结论:本研究成功制得具有主动靶向和ph敏感特性的FA-CS-Cur-ph-Lip,为进一步研究其体内抗肿瘤作用奠定了基础。

关键词：叶酸壳聚糖姜黄素胆固醇琥珀酸单酯 ph敏感脂质体主动靶向

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多肽修饰的ph敏感脂质体研究进展

中国药学杂志 2018年第11期53卷 849-853页

作者：于平华梁菊赵欢乐龙登高河南科技大学化工与制药学院河南洛阳471023 湖南省益阳市第十六中学湖南益阳413064

多肽修饰的ph敏感脂质体作为药物或核酸的载体可以主动靶向肿瘤部位,使抗肿瘤药物或核酸在特定区域释放,降低药物对正常组织或细胞的毒副作用、提高药物/核酸的治疗效果。笔者主要从多肽修饰的ph敏感脂质体的释药机制、修饰方式和应用... 详细信息

多肽修饰的ph敏感脂质体作为药物或核酸的载体可以主动靶向肿瘤部位,使抗肿瘤药物或核酸在特定区域释放,降低药物对正常组织或细胞的毒副作用、提高药物/核酸的治疗效果。笔者主要从多肽修饰的ph敏感脂质体的释药机制、修饰方式和应用等方面进行综述,为多肽修饰的ph敏感脂质体的制备及抗肿瘤药物载体设计方面的研究提供相应参考。

关键词：多肽 ph敏感脂质体修饰方式药物载体