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载紫杉醇的ph响应型纳米粒防治血管再狭窄的实验研究

载紫杉醇的pH响应型纳米粒防治血管再狭窄的实验研究

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作者：祝慧如重庆医科大学

学位级别：硕士

血管成形术和支架植入术是当前治疗肺动脉狭窄、冠状动脉粥样硬化等先天性或后天性血管狭窄性疾病的主要方法,术中对内皮的机械损伤、炎症反应可导致血管新生内膜过度增生、血栓形成,术后再狭窄(Restenosis,RS)发生率高。抗增殖药物紫杉... 详细信息

血管成形术和支架植入术是当前治疗肺动脉狭窄、冠状动脉粥样硬化等先天性或后天性血管狭窄性疾病的主要方法,术中对内皮的机械损伤、炎症反应可导致血管新生内膜过度增生、血栓形成,术后再狭窄(Restenosis,RS)发生率高。抗增殖药物紫杉醇(Paclitaxel,PTX)有助于减轻炎症,防治术后再狭窄;然而水溶性差,大剂量使用时可出现严重不良副作用。如何增加靶区PTX的剂量,减轻毒副作用是目前亟待解决的问题。因此,本研究试图从炎症部位存在代谢性酸中毒入手,设计一种携载PTX的ph响应型纳米粒,通过体内和体外实验评价其可行性、安全性和有效性。目的探究载PTX的ph响应型纳米粒防治血管再狭窄的可行性、安全性和有效性,为防治血管再狭窄提供新思路。方法1.采用双乳法制备载紫杉醇的ph响应型纳米粒,并进行表征:透射电子显微镜(Transmission electron microscope,TEM)和扫描电子显微镜(Scanning electron microscope,SEM)观察PTX-Na HCO-PLGA NPs的结构形态。马尔文粒度仪检测其粒径和电位。傅里叶变换红外光谱(Fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR)检测其分子结构和化学键特性。ph酸度计检测其ph稳定性。紫外分光光度计检测纳米粒的载药率、包封率和释放率。2.验证载紫杉醇的ph响应型纳米粒的安全性:(1)细胞活性实验:将PTX-Na HCO-PLGA NPs和Na HCO-PLGA NPs与细胞共孵育,酶标仪检测并计算细胞活性;(2)溶血试验:将不同浓度的PTX-Na HCO-PLGA NPs与红细胞共孵育,计算溶血率;(3)体内安全性:将9只雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(250-300 g)随机分为3组(PTX-Na HCO-PLGA NPs组、单纯PTX组和PBS对照组),分别经尾静脉注射1 m L PTX-Na HCO-PLGA NPs(2 mg/kg PTX)、1 m L单纯PTX(2 mg/kg PTX)以及1 m L PBS。在注射后的第1、3、7和14天收集血样进行血液生化检测。采集大鼠主要器官(心、肝、脾、肺和肾),制备组织切片,用H&E染色。3.检测颈动脉内皮损伤部位的ph值:在建模后的第4、7、10和14天收获正常大鼠的颈动脉和模型大鼠的受伤血管,并用OCT包埋。将冷冻切片用2′,7′-双(2-羧基乙基)-5-(和-6)-羧基荧光素-乙酰氧甲基溶液(BCECF AM)孵育30分钟,用PBS洗三次,密封,并用激光扫描共聚焦显微镜(Laser scanning confocal microscope,LSCM)拍照。***-Na HCO-PLGA NPs防治血管再狭窄的评价:将大鼠分为5组(假手术组、模型组、Na HCO-PLGA NPs组、单纯PTX组、PTX-Na HCO-PLGA NPs组),每组5只,分别在建模后即刻、第5天、第10天给药(1 mg/kg PTX)。第14天大鼠被安乐死,将损伤的血管固定于4%的多聚甲醛中,石蜡包埋,切片,并常规H&E染色。用光学显微镜对切片进行拍照,用Image J软件对图像进行分析。测量内膜和中膜面积,以内膜面积与中膜面积的比率计算内膜增生指数。此外,颈部组织切片用平滑肌肌动蛋白(Alpha-smooth muscle actin,α-SMA)和增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)抗体染色,光学显微镜拍照,Image J进行定量分析。结果1.在SEM和TEM的观察下,纳米粒具有规则的球形形状。马尔文粒度仪测量的PTX-Na HCO-PLGA NPs的粒径为(255.2±7.7)nm,粒度分布相对较窄,平均Zeta电位为(-12.0±2.4)m V。PTX的药物包封率和载药率分别为73.6±3.4%和4.4±0.2%。5天内,PTX-Na HCO-PLGA NPs溶解在PBS中时,其平均粒径和ph值没有明显变化,PTX-Na HCO-PLGA NPs具有的稳定性。相对于单纯的PTX,FT-IR结果显示PTX-Na HCO-PLGA NPs在1645 cm处的特征峰移至1663cm,表明PTX与PEG之间可能存在部分相互作用。与中性环境(ph7.4)相比,微酸性环境(ph 5.0,6.0)中PTX的释放明显加快,超过一半的药物在24小时内释放,这表明PTX-Na HCO-PLGA NPs具有良好的ph响应性。2.对于PTX-Na HCO-PLGA NPs和Na HCO-PLGA NPs,在不同的药物浓度剂量下检测其毒性。即使在200 mg/ml的最大浓度下,也观察到了较高的细胞存活率。

关键词：血管再狭窄 ph响应型纳米颗粒碳酸氢钠紫杉醇药物递送

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