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p53突变型结直肠癌组织中miR-4484的表达变化及意义

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山东医药 2015年第34期55卷 70-71页

作者：王新耿文文毕冬松沂南县人民医院山东沂南276300 山东大学齐鲁医院青岛院区山东大学齐鲁医院

目的观察p53野生型和p53突变型结直肠癌组织中微小RNA-4484(miR-4484)的表达及转染抗miR-4484后癌细胞增殖的变化。方法采用实时定量pCR方法检测p53野生型和突变型结直肠癌组织及癌旁组织中miR-4484的表达;将抗miR-4484和空载体分别转入... 详细信息

目的观察p53野生型和p53突变型结直肠癌组织中微小RNA-4484(miR-4484)的表达及转染抗miR-4484后癌细胞增殖的变化。方法采用实时定量pCR方法检测p53野生型和突变型结直肠癌组织及癌旁组织中miR-4484的表达;将抗miR-4484和空载体分别转入p53野生型结直肠癌细胞HCT116和p53突变型结直肠癌细胞HT29中,采用MTT法检测细胞增殖情况。结果 p53突变型、野生型结直肠癌组织中miR-4484高表达者分别占68.1%、14.4%,二者比较pp>0.05),HT29细胞OD值显著下降(pp53突变型结直肠癌组织中miR-4484呈高表达,转染抗miR-4484可抑制HT29细胞增殖,miR-4484可能成为p53突变型结直肠癌的治疗靶点。

关键词：肠肿瘤结直肠癌微小RNA-4484 p53突变细胞增殖

p53突变及其药物在肿瘤中的作用以及对辐射敏感性的影响

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p53突变及其药物在肿瘤中的作用以及对辐射敏感性的影响

作者：赵大鹏中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)

学位级别：硕士

宫颈癌是女性群体中常见的一种肿瘤疾病,严重威胁着女性的身体健康。放射治疗是宫颈癌的主要治疗手段之一,与其他治疗方法联合应用可以显著提高患者的生存率。然而,宫颈癌细胞对放射治疗的抗拒性是目前临床治疗领域面临的一个难题,因此... 详细信息

宫颈癌是女性群体中常见的一种肿瘤疾病,严重威胁着女性的身体健康。放射治疗是宫颈癌的主要治疗手段之一,与其他治疗方法联合应用可以显著提高患者的生存率。然而,宫颈癌细胞对放射治疗的抗拒性是目前临床治疗领域面临的一个难题,因此探索如何降低宫颈癌细胞对放射治疗的抵抗性具有重要意义。近年来,研究发现p53突变在癌症发生和治疗中起着关键作用,可能是宫颈癌的潜在标志物和药物靶点。NSC59984是一种小分子药物,能够针对p53突变的癌细胞,诱导p53突变降解,并激活p73恢复p53信号通路。NSC59984通过降解p53突变已经在结直肠癌等肿瘤中显示出抑癌活性,但降解突变p53以及该小分子药物对人宫颈癌辐射敏感性的影响和机制仍需进一步探索。本文采用NSC59984处理p53野生型的人宫颈癌He La和p53突变的C33A细胞。进行药物在人宫颈癌细胞中的作用及机理评估,探讨了通过NSC59984降解p53突变对宫颈癌细胞的影响,包括增殖、存活、周期和凋亡等一系列生理生化过程的调控,最后研究了通过NSC59984降解p53突变对人宫颈癌C33A细胞辐射敏感性的影响。实验结果表明:(1)本研究首先探讨了突变p53以及p73蛋白在肿瘤中的作用。通过CGGA、GEpIA2和c Bio portalf数据库对突变p53蛋白以及p73在癌症中的各种特征进行生物信息学分析。结果显示,突变p53以及p73蛋白在包括宫颈癌在内的多种癌症中异常表达;突变p53的大多数替换突变是G到A的转换,其次是C到T的转换;突变p53与宫颈癌患者的突变碱基,总生存率,采用的放疗或化疗策略等均有关系;宫颈癌中突变p53能够影响m RNA的表达;突变p53的表达与乳腺癌、胰腺癌、肝胆管癌、骨癌、非小细胞肺癌和甲状腺癌患者的总生存期负相关;p73在宫颈癌不同临床分期中的表达差异不显著(p>0.05),但是p73基因在鳞癌中的表达明显高于腺癌(pp73可能与宫颈癌组织亚型有关;与高表达组相比,低表达组的宫颈癌患者总生存率(OS)显著更高(pp73基因表达水平无显著相关性(p>0.05)。这些结果提示p73基因在宫颈癌中可能具有重要的生物学功能和预后意义;Tp73-AS1在胶质瘤和胆管癌中高表达,在膀胱癌中低表达,且差异显著;Tp73-AS1高表达与低表达的癌症患者在总生存率上存在显著差异(ppUBMED、WOS等英文数据库搜集已发表的文献,进行META分析发现p73的表达与宫颈癌之间存在相关性。本研究共纳入12篇文献,研究结果显示:p73在宫颈肿瘤中的表达率高于正常宫颈,p73的阳性表达与宫颈癌或宫颈上皮内瘤变无相关性,p73在宫颈鳞癌组的表达率高于宫颈腺癌组,p73在宫颈癌中的表达与是否有淋巴转移无关,p73在宫颈癌中的表达与FIGO分期无关。(3)用NSC59984处理p53突变的C33A和野生型的He La细胞,通过CCK8实验,我们发现在0-48μM浓度范围内,NSC59984对细胞的抑制作用呈现出剂量依赖性,C33A和He La细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为2.97μM和9.56μM。细胞克隆形成实验发现低浓度的NSC59984处理会对C33A细胞造成明显的增殖抑制,但对于He La细胞效果不大,而浓度到达3μM后,对两种细胞均有严重的抑制作用。此外,NSC59984还可以诱导C33A和He La细胞凋亡,但C33A的凋亡率高于He La。揭示NSC59984作为靶向突变p53的小分子抑制剂,可能是治疗宫颈癌的潜在药物。本研究采用低浓度的NSC59984联合X射线处理人宫颈癌C33A细胞,探讨其对细胞增殖、凋亡的影响。结果显示,与单纯辐射组相比,50n M NSC59984联合4Gy X射线能够显著抑制C33A细胞的增殖,诱导细胞凋亡率,从而增强C33A细胞对辐射治疗的敏感性。以上结果表明,低浓度的NSC59984联合X射线是一种有效的宫颈癌治疗策略,为NSC59984作为一种新型的宫颈癌放疗增敏药物的临床应用提供了理论依据。

关键词： p53突变宫颈癌辐射敏感性 NSC59984 放疗

膀胱癌中p53突变及Bcl-2、pCNA表达与细胞的增殖和凋亡

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华中科技大学学报（医学版） 2004年第5期33卷 582-585页

作者：朱朝辉邢诗安程平曾甫清鲁功成华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科武汉430022 华中科技大学同济医学院附属协和医院中心实验室武汉430022

目的　探讨膀胱癌中p5 3突变和Bcl 2、增殖细胞核抗原 (pCNA)表达与细胞增殖、凋亡和临床病理学参数之间的关系。方法　SABC免疫组化检测 6 2例膀胱癌标本Bcl 2、p5 3和pCNA的表达。计算肿瘤细胞中pCNA阳性细胞百分比即增殖指数 (pI)。T... 详细信息

目的　探讨膀胱癌中p5 3突变和Bcl 2、增殖细胞核抗原 (pCNA)表达与细胞增殖、凋亡和临床病理学参数之间的关系。方法　SABC免疫组化检测 6 2例膀胱癌标本Bcl 2、p5 3和pCNA的表达。计算肿瘤细胞中pCNA阳性细胞百分比即增殖指数 (pI)。TUNEL法检测细胞凋亡 ,计算肿瘤细胞中凋亡细胞的百分比即凋亡指数 (AI)。结果　 6 2例膀胱癌中 ,5 0例 (80 6 % )发生 p5 3突变 ,其中G3 级的突变率为 91 3% ,较G1级 (72 7% )和G2 级(78 5 % )更多见 ,但差异无显著性意义 (p >0 0 5 ) ;T2 期 p5 3突变率 (95 7% )较Ta 1期 (71 8% )高 (p p p >0 0 5 )。Bcl 2表达与p5 3突变无关。pI为 17 3%～ 4 1 8% (平均为 2 2 4 % ) ,AI为 1 9%～ 3 5 % (平均为2 9% ) ,pI与肿瘤分级、分期相关 ,AI与肿瘤的分级明显相关。结论　p5 3突变与浸润性行为呈正相关。在膀胱癌中 p5 3和pCNA过表达可提示预后。随着肿瘤的进展 ,肿瘤细胞过度增殖可能伴有频繁的凋亡 ,但增殖指数的增加明显强于凋亡指数的增加。

关键词： p53突变膀胱癌 pCNA Bcl-2表达凋亡细胞肿瘤增殖细胞 pI 标本

结肠肿瘤cFLIp基因表达与p53突变的关系

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世界华人消化杂志 2002年第5期10卷 536-539页

作者：周晓东于皆平冉宗学罗和生余保平武汉大学人民医院消化内科湖北省武汉市430060

目的:检测 cFIp_(short/long)在结肠肿瘤和癌旁组织的表达状况及其与p53基因突变的关系,初步探讨cFLIp在结肠肿瘤发生发展中的意义及p53对其调控作用。方法:采用免疫组织化学法检测cnLIp在45例结肠腺癌、癌旁组织和42例结肠腺瘤组织中... 详细信息

目的:检测 cFIp_(short/long)在结肠肿瘤和癌旁组织的表达状况及其与p53基因突变的关系,初步探讨cFLIp在结肠肿瘤发生发展中的意义及p53对其调控作用。方法:采用免疫组织化学法检测cnLIp在45例结肠腺癌、癌旁组织和42例结肠腺瘤组织中的表达,同时对以上45例结肠腺癌组织行免疫组化染色检测突变p53的表达状况。 cFLIp_(short/long)在结肠腺癌、癌旁组织和腺瘤中的表达差异采用多个样本两两比较的秩和检验(Nemenyi法),cFLIp_(short/long)和突变p53的表达关系采用t检验分析。结果:cFLIp_(short/long)在结肠腺癌、癌旁组织和腺瘤中都有阳性表达,其染色记分均数分别为3.28±0.37、1.25±0.64和1.13±0.64。结肠腺癌组织的表达强度明显高于癌旁正常组织(3.28±0.37 vs 1.25±0.64,pp突变型p53呈阳性表达,cFLIp_(short/long)在突变型p53阳性组结肠腺癌中的表达水平明显高于突变型p53阴性组(3.74±0.35 vs 2.58±0.59,pp_(short/long)特异性高表达于结肠腺癌组织且在结肠肿瘤转化过程中是一较晚期事件,可能与肿瘤的进展有关。p53突变可使结肠腺癌cFLIp_(short/long)表达水平升高。

关键词：结肠肿瘤 cFLIp基因表达 p53突变

复方苦参注液射增效顺铂抗p53突变型结肠癌作用及机制研究

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复方苦参注液射增效顺铂抗p53突变型结肠癌作用及机制研究

作者：鲁玉凡山西大学

学位级别：硕士

选题依据:结肠癌是最常见的恶性肿瘤,其主要治疗策略是手术辅以化疗,但化疗过程中耐药性的产生使得治疗失败。p53突变介导的化疗耐药是结肠癌耐药的主要机制之一。因此,发掘一种临床药物,克服p53突变介导的化疗耐药,提高结肠癌的治疗成... 详细信息

选题依据:结肠癌是最常见的恶性肿瘤,其主要治疗策略是手术辅以化疗,但化疗过程中耐药性的产生使得治疗失败。p53突变介导的化疗耐药是结肠癌耐药的主要机制之一。因此,发掘一种临床药物,克服p53突变介导的化疗耐药,提高结肠癌的治疗成功率,将极大缩短新药的研发周期及成本,对于结肠癌的治疗意义重大。复方苦参注射液(Compound Kushen Injection,CKI)是临床治疗结肠癌的辅助用药中使用率位居首位的中成药,与顺铂类和5氟尿嘧啶类药物联合应用的频次高达45.34%和40.90%。然而,尚未有文献报道CKI的辅助治疗效果与p53突变的关系。因此,本文拟研究CKI对顺铂和5氟尿嘧啶抗p53突变型结肠癌活性的影响,并探讨其作用机制,以期建立一种抗p53突变型结肠癌的治疗策略。方法及结果:1.基于两株结肠癌细胞——HCT116和SW480细胞(p53野生型HCT116细胞和p53突变型SW480细胞株),采用磺酰罗丹明B染色法研究CKI对顺铂(Cis)和5氟尿嘧啶(5FU)体外抗结肠癌活性的影响,并通过combenefit软件评价药物联用的协同/拮抗效应。结果表明,CKI增强Cis抗HCT116和SW480细胞生长,减弱5FU抗HCT116细胞生长,增强5FU抗SW480细胞生长,其中CKI对Cis抗SW480细胞生长的增强作用最大,表明CKI选择性增效Cis抗SW480细胞生长。2.基于HCT116是p53野生型细胞,SW480细胞携带p53 R273H/p309S突变,采用慢病毒转染技术构建HCT116(p53)和HCT116(p53)细胞株,检测CKI和Cis(或5FU)联用对这两株细胞的体外抗肿瘤活性。结果表明,CKI对Cis抗HCT116(p53)细胞生长的活性没有影响,增强Cis抗HCT116(p53)细胞生长,减弱5FU抗HCT116(p53)和HCT116(p53)细胞生长。综上结果表明,CKI选择性增效Cis抗p53突变型结肠癌。3.为了探索CKI选择性增效Cis抗p53突变型结肠癌细胞的作用机制,采用转录组学技术评价CKI、Cis和5FU单用和联用对SW480细胞转录组学的影响。结果表明,CKI重编Cis对SW480细胞转录组的调节作用,而对5FU的影响较弱。4.基于细胞因子-细胞因子受体相互作用途径(Cytokine-Cytokine receptor interaction)是CKI联用Cis显著调节的生物学过程,采用western blot对该途径中与肿瘤发生和治疗密切相关的TRAIL通路的关键蛋白进行验证。结果显示,Cis诱导RIpK1的表达,表明Cis诱导SW480细胞发生坏死性凋亡;CKI增强Cis处理组中DR5和caspase-3的表达,诱导pARp的剪切,表明CKI增效Cis诱导SW480细胞凋亡的发生。此外,细胞凋亡和坏死性凋亡抑制剂显著减弱CKI联用Cis诱导的SW480细胞死亡,表明CKI依赖于诱导细胞凋亡增效Cis抗SW480细胞生长。综上结果,CKI选择性增效顺铂抗p53突变型结肠癌细胞生长,其作用机制可能为:CKI增加Cis处理细胞中死亡受体DR5表达,诱导凋亡蛋白caspase-3表达增加,激活细胞凋亡,增强Cis的抗肿瘤活性。本研究为靶向治疗p53突变型结肠癌提供了思路,也为CKI的临床精准应用提供了指导。

关键词： p53突变结肠癌复方苦参注射液转录组学 DR5

食管鳞癌来源的p53突变和CApZA1 3’ UTR高表达的功能研究

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食管鳞癌来源的P53突变和CAPZA1 3’ UTR高表达的功能研究

作者：康南北京协和医学院

学位级别：硕士

食管癌是人类恶性肿瘤之一,中国作为食管癌的高发区,其食管癌的组织病理学类型绝大多数是食管鳞状细胞癌,并存在预后效果差、生存率低的问题,由于缺乏较好的治疗方法,基因水平的治疗已经成为研究热点。p53是一种重要的抑癌基因,它在控... 详细信息

食管癌是人类恶性肿瘤之一,中国作为食管癌的高发区,其食管癌的组织病理学类型绝大多数是食管鳞状细胞癌,并存在预后效果差、生存率低的问题,由于缺乏较好的治疗方法,基因水平的治疗已经成为研究热点。p53是一种重要的抑癌基因,它在控制细胞生长和失活中起到很重要的作用,p53被誉为恶性肿瘤的标志,在约50%的人类肿瘤中存在突变,且主要发生在DNA结合区,从而使其不能发挥正常的功能。目前已经发现许多p53基因突变位点,包含多个“hot spot"位点,并已经证明这些位点突变后使得p53失去肿瘤抑制的功能或者增加癌基因的功能如促进细胞增殖、诱导血管生成、增加耐药性及促进细胞侵袭转移能力等。本研究根据实验室前期全基因组测序结果发现在食管鳞癌临床样本中p53的DNA结合区有新的位点突变,我们选择其中突变率高且没有被报道过的两个位点即p53G113c和p53R141H,在食管鳞癌细胞系及p53缺失的细胞系中进行验证,首先通过MTS及克隆形成实验发现p53这两个新位点突变可以促进细胞的生长和增殖,之后又采用流式细胞技术检测p53突变后对细胞凋亡及周期的影响,发现突变后可以抑制UV诱导的细胞凋亡并可以减弱p53介导的细胞周期阻滞作用,我们又通过transwell实验检测到p53突变后是可以促进细胞侵袭迁移的。综上所述,p53的这两个位点突变后使野生型p53增加一些癌基因的功能如促进细胞生长、抑制细胞凋亡、减弱p53介导的细胞周期阻滞、促进细胞侵袭迁移,因此是具有促癌功能的。真核生物3,非翻译区(3'untranslated regions,3'UTR)的差异表达在细胞分化、生长发育、增殖凋亡及肿瘤发生发展过程中发挥着巨大的作用,已经越来越多的引起研究人员的关注,3'UTR既可以与相应的miRNAs结合抑制靶基因的表达,也可以作为独立的RNA分子调控靶基因的表达和相应的生物学活性,并且其差异表达能发挥着癌基因或抑癌基因的功能。CApZA1是F-actin加帽蛋白α亚基中的一个成员,目前已经有文献报道它在多种肿瘤中异常表达,但并没有关于CApZA13'UTR的高表达对肿瘤发生发展的影响的研究,本论文根据实验室前期全基因组测序结果发现在食管鳞癌病人组织中CApZA13'UTR存在异常过表达,我们通过构建过表达质粒在细胞系中进行功能的验证,首先利用MTS及克隆形成实验发现3,UTR高表达可以促进细胞生长和增殖,然后又采用流式细胞技术检测3'UTR高表达后对细胞凋亡的影响,发现可以抑制细胞凋亡,之后通过transwell实验检测到3,UTR高表达可以促进细胞侵袭转移能力。综上所述,CApZA13'UTR高表达可以促进食管癌细胞生长增殖、抑制细胞凋亡、促进细胞侵袭能力,这提示CApZAl的3,UTR可能作为一种独立的RNA分子发挥作用,且其高表达具有促癌的功能。

关键词： p53突变 CApZA13’非翻译区高表达食管鳞状细胞癌促癌功能

达雷妥尤单抗联合维奈克拉治疗p53突变的难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的病例分享和动物实验研究

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达雷妥尤单抗联合维奈克拉治疗P53突变的难治性弥漫大B细胞淋巴瘤...

作者：龚端豪华中科技大学

学位级别：硕士

背景:研究者报告了一例p53突变的难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的病例。在高通量药物敏感性分析策略(HDS)的指导下,患者接受了达雷妥尤单抗、维奈克拉联合GEMOX(吉西他滨和奥沙利铂)方案化疗后,获得了完全缓解,并成功地接受了CAR-T细胞治疗... 详细信息

背景:研究者报告了一例p53突变的难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的病例。在高通量药物敏感性分析策略(HDS)的指导下,患者接受了达雷妥尤单抗、维奈克拉联合GEMOX(吉西他滨和奥沙利铂)方案化疗后,获得了完全缓解,并成功地接受了CAR-T细胞治疗。目的:嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗前的肿瘤负荷是影响淋巴瘤预后的重要因素之一,如何有效降低p53突变的难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的肿瘤负荷则是挑战所在。方法:研究者使用p53突变的CD38阳性淋巴瘤细胞系构建小鼠肿瘤模型。将小鼠随机分为5组:阴性对照组,达雷妥尤单抗组,维奈克拉组,达雷妥尤单抗联合维奈克拉组,达雷妥尤单抗、维奈克拉联合GEMOX组。三周后,将小鼠处死并进行肿瘤测量,以验证达雷妥尤单抗和维奈克拉联合治疗的抗淋巴瘤效果。结果:除达雷妥尤单抗、维奈克拉联合GEMOX组死亡外,达雷妥尤单抗联合维奈克拉组对肿瘤生长有较强的抑制作用,而达雷妥尤单抗组和维奈克拉组单独对肿瘤生长无明显抑制作用。结论:达雷妥尤单抗与维奈克拉联合使用可显著增强p53突变的CD38阳性淋巴瘤细胞系的抗肿瘤作用,为p53突变的难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗提供了新的途径。达雷妥尤单抗联合维奈克拉治疗CD38阳性淋巴瘤值得进一步的临床试验。

关键词：大B细胞淋巴瘤 p53突变达雷妥尤单抗维奈克拉嵌合抗原受体T细胞治疗

MS-275对p53突变型胃癌细胞SGC-7901的作用及相关机制研究

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MS-275对p53突变型胃癌细胞SGC-7901的作用及相关机制研究

作者：王栋第四军医大学

学位级别：硕士

背景:胃癌是世界第四大常见肿瘤,其死亡率在肿瘤相关死亡原因中居第二位,我国的胃癌发病率和死亡率均居世界前三位。目前常见的胃癌治疗手段主要包括手术切除和辅助全身化疗等,对于中晚期胃癌,特别是复发性、难治性胃癌,采用传统的方法... 详细信息

背景:胃癌是世界第四大常见肿瘤,其死亡率在肿瘤相关死亡原因中居第二位,我国的胃癌发病率和死亡率均居世界前三位。目前常见的胃癌治疗手段主要包括手术切除和辅助全身化疗等,对于中晚期胃癌,特别是复发性、难治性胃癌,采用传统的方法治疗效果并不理想,而且还易引起多种并发症。随着分子生物学的发展,更多的研究致力于寻找一种分子靶向治疗药物,以期达到对胃癌更好的治疗效果和更小的毒副作用。近年来的研究发现,组蛋白乙酰化和去乙酰化在改变染色体结构和调节基因转录方面具有重要作用,组蛋白的过度乙酰化与肿瘤的发生密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACIs)可抑制组蛋白的过度乙酰化,并具有抑制肿瘤细胞的生长和诱导凋亡的作用,而对正常的细胞无毒性作用。HDACIs对肿瘤细胞的选择性杀伤作用使其成为分子靶向药物的研究热点。MS-275作为苯甲酰胺类的HDACIs,其对很多实体肿瘤细胞和血液系统恶性肿瘤细胞均具有杀伤作用。我们课题组前期的研究表明,MS-275能选择性杀伤含野生型p53的胃癌细胞MKN-45。然而高达50%的胃癌细胞为p53突变型,MS-275对该类型胃癌细胞的作用及其作用机理尚不明确。目的:1.研究MS-275对p53突变型胃癌细胞SGC-7901的选择性杀伤作用;2.进一步研究MS-275体外选择性杀伤SGC-7901细胞的分子机制。方法:***-1检测细胞存活率:不同浓度MS-275分别处理SGC-7901细胞和GES-1细胞后,WST-1法检测细胞存活率;2.细胞毒性分析:使用乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)检测试剂盒,检测不同浓度MS-275处理SGC-7901细胞和GES-1细胞后,LDH释放量的改变;***-1检测线粒体膜电位:利用JC-1检测MS-275处理后的SGC-7901细胞内线粒体膜电位的变化;4.流式细胞仪检测细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)释放量:不同浓度MS-275单独处理及加入ROS抑制剂过氧化氢酶后,流式细胞仪检测SGC-7901细胞内ROS的释放量;*** blotting检测不同浓度MS-275处理后,SGC-7901细胞内Trx基因在蛋白水平的表达变化;*** blotting和q pCR分别检测不同浓度MS-275处理后,SGC-7901细胞内周期相关基因p21、p27、p57、Cyclin B1、Cyclin D1在蛋白和m RNA水平的表达变化。结果:1.不同浓度MS-275分别处理SGC-7901细胞和GES-1细胞后,SGC-7901细胞的存活率明显下降,LDH释放量明显升高,且均呈浓度依赖性;而GES-1细胞的存活率及LDH释放量均没有受到显著影响。***-275处理后的SGC-7901细胞,其内的线粒体膜电位降低,ROS释放量增加,且变化呈浓度依赖性,使用抑制剂后ROS的释放量显著降低。***-275可下调SGC-7901细胞内硫氧还蛋白Trx的蛋白表达水平,且呈浓度依赖性。*** Blotting和q pCR结果表明,MS-275可上调细胞周期抑制因子p21、p27和p57的表达,同时下调细胞周期蛋白Cyclin B1、Cyclin D1的表达。结论:MS-275在体外具有选择性杀伤p53突变型胃癌细胞SGC-7901的作用,而对正常胃粘膜细胞无明显影响。MS-275发挥选择性杀伤作用的机制,一是通过氧化应激诱导肿瘤细胞发生凋亡,包括增加ROS释放量,下调Trx的表达,从而达到损伤线粒体内膜,降低线粒体膜电位,诱导肿瘤细胞发生凋亡的作用;二是通过调控细胞周期相关因子p21、p27、p57、Cyclin B1和Cyclin D1的表达,阻滞细胞周期的进程,从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

关键词：胃癌 MS-275 p53突变 SGC-7901 氧化应激凋亡细胞周期

p53突变在三阴性乳腺癌转移中的作用及机制

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临床与病理杂志 2014年第5期34卷 611-615页

作者：高海花钟警文格波南华大学附属第一医院湖南衡阳421001

三阴性[雌激素(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,pR)与人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)均为阴性]乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是一个具有特殊生物学行为及临床特征的乳腺癌亚型,而转移是其发病和致死的最主要原因。最近的研究表明,在TNBC中,高频率的p53突变能使p63转录活性丧失,此外,Shar p1作为p53突变/p63调节的主要基因之一,它抑制乳腺癌转移的功能亦丧失,而Shar p1之所以能抑制TNBC的浸润性转移,是因为Sharp1是促进缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)降解以及减弱HIF诱导癌细胞恶变的重要因子,从而促进TNBC的转移。所以本文通过在中国知网、pubmed和Highw ire上检索并研究近100篇文献的基础上,就p53突变通过p63/Shar p1/HIF信号通路促进TNBC转移的作用及机制做一综述。

关键词：三阴性乳腺癌转移 p53突变 p63 Sharp1 HIF