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orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders

Neuroscience Bulletin 2020年第4期36卷 432-448页

作者： Ying Han Kai Yuan Yongbo Zheng Lin Lu National Institute of Drug Dependence and Beijing Key Laboratory of Drug Dependence Peking UniversityBeijing 100191China Peking University Sixth Hospital Peking University Institute of Mental HealthNHC Key Laboratory of Mental Health(Peking University)National Clinical Research Center for Mental Disorders(Peking University Sixth Hospital)Beijing 100191China Peking-Tsinghua Center for Life Sciences and PKU-IDG/McGovern Institute for Brain Research Peking UniversityBeijing 100871China

orexins comprise two neuropeptides produced by orexin neurons in the lateral hypothalamus and are released by extensive projections of these neurons throughout the central nervous system. orexins bind and activate their associated G protein-coupled orexin type 1 receptors(OX1Rs) and OX2Rs and act on numerous physiological processes, such as sleep-wake regulation, feeding, reward,emotion, and motivation. Research on the development of orexin receptor antagonists has dramatically increased with the approval of suvorexant for the treatment of primary insomnia. In the present review, we discuss recent findings on the involvement of the orexin system in the pathophysiology of psychiatric disorders, including sleep disorders,depression, anxiety, and drug addiction. We discuss the actions of orexin receptor antagonists, including selective OX1R antagonists (SORA1s), selective OX2R antagonists(SORA2s), and dual OX1/2R antagonists (DORAs), in the treatment of these disorders based on both preclinical and clinical evidence. SORA2s and DORAs have more pronounced efficacy in the treatment of sleep disorders,whereas SORA1s may be promising for the treatment of anxiety and drug addiction. We also discuss potential challenges and opportunities for the application of orexin receptor antagonists to clinical interventions.

关键词： orexin Insomnia Depression Anxiety Drug addiction

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orexin Directly Enhances the Excitability of Globus Pallidus Internus Neurons in Rat by Co-activating OX1 and OX2 Receptors

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Neuroscience Bulletin 2017年第4期33卷 365-372页

作者： He-Ren Gao Qian-Xing Zhuang Yong-Xiao Zhang Zhang-Peng Chen Bin Li Xiao-Yang Zhang Yi-Ting Zhong Jian-Jun Wang Jing-Ning Zhu State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology and Department of Biological Science and Technology School ofLife SciencesNanjing UniversityNanjing 210023China

orexin, released from the hypothalamus, has been implicated in various basic non-somatic functions including feeding, the sleep-wakefulness cycle, emotion,and cognition. However, the role of orexin in somatic motor control is still little known. Here, using whole-cell patch clamp recording and immunostaining, we investigated the effect and the underlying receptor mechanism of orexin-A on neurons in the globus pallidus internus（GPi）,a critical structure in the basal ganglia and an effective target for deep brain stimulation therapy. Our results showed that orexin-A induced direct postsynaptic excitation of GPi neurons in a concentration-dependent manner.The orexin-A-induced excitation was mediated via co-activation of both OX1 and OX2 receptors. Furthermore, the immunostaining results showed that OX1 and OX2 receptors were co-localized in the same GPi neurons. These results suggest that the central orexinergic system actively modulates the motor functions of the basal ganglia via direct innervation on GPi neurons and presumably participates in somatic-non-somatic integration.

关键词： orexin OX1 receptor OX2 receptor Globus pallidus internus Basal ganglia

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Functional characterization of an orexin neuropeptide in amphioxus reveals an ancient origin of orexin/orexin receptor system in chordate

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Science China(Life Sciences) 2019年第12期62卷 1655-1669页

作者： Peng Wang Meng Wang Liping Zhang Shenjie Zhong Wanyue Jiang Ziyue Wang Chen Sun Shicui Zhang Zhenhui Liu Institute of Evolution & Marine Biodiversity College of Marine Life Science Ocean University of China

Amphioxus belongs to the subphylum cephalochordata, an extant representative of the most basal chordates, whose regulation of endocrine system remains ambiguous. Here we clearly demonstrated the existence of a functional orexin neuropeptide in amphioxus, which is able to interact with orexin receptor, activate both PKC and PKA pathways, decrease leptin expression, and stimulate lipogenesis. We also showed the transcription level of amphioxus orexin was affected by fasting or temperature,indicating a role of this gene in the regulation of energy balance. In addition, the expression of the amphioxus orexin was detected at cerebral vesicle, which has been proposed to be a homolog of the vertebrate brain. These data collectively suggest that a functional orexin neuropeptide has already emerged in amphioxus, which provide insights into the evolutionary origin of orexin in chordate and the functional homology between the cerebral vesicle and vertebrate brain.

关键词： amphioxus orexin neuropeptide evolution

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orexin A attenuates the sleep-promoting effect of adenosine in the lateral hypothalamus of rats

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Neuroscience Bulletin 2014年第5期30卷 877-886页

作者： Yanping Cun Lin Tang Jie Yan Chao He Yang Li Zhian Hu Jianxia Xia Department of Physiology Third Military Medical University

orexin neurons within the lateral hypothalamus play a crucial role in the promotion and maintenance of arousal. Studies have strongly suggested that orexin neurons are an important target in endogenous adenosine-regulated sleep homeostasis. orexin A induces a robust increase in the firing activity of orexin neurons, while adenosine has an inhibitory effect. Whether the excitatory action of orexins in the lateral hypothalamus actually promotes wakefulness and reverses the sleep-producing effect of adenosine in vivo is less clear. In this study, electroencephalographic and electromyographic recordings were used to investigate the effects of orexin A and adenosine on sleep and wakefulness in rats. We found that microinjection of orexin A into the lateral hypothalamus increased wakefulness with a concomitant reduction of sleep during the first 3 h of post-injection recording, and this was completely blocked by a selective antagonist for orexin receptor 1, SB 334867. The enhancement of wakefulness also occurred after application of the excitatory neurotransmitter glutamate in the first 3 h post-injection. However, in the presence of the NMDA receptor antagonist APV, orexin A did not induce any change of sleep and wakefulness in the first 3 h. Further, exogenous application of adenosine into the lateral hypothalamus induced a marked increase of sleep in the first 3-h post-injection. No significant change in sleep and wakefulness was detected after adenosine application followed by orexin A administration into the same brain area. Thesefindings suggest that the sleep-promoting action of adenosine can be reversed by orexin A applied to the lateral hypothalamus, perhaps by exciting glutamatergic input to orexin neurons via the action of orexin receptor 1.

关键词： sleep wakefulness orexin adenosine lateral hypothalamus

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食欲素B增强视皮层第2/3层传入到第6b层锥体神经细胞的突触传递

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中山大学学报（医学科学版） 2020年第3期41卷 379-388页

作者：黄梦瑶童昕蒋斌中山大学中山医学院广东省脑功能与脑疾病研究重点实验室广东广州510080

【目的】研究小鼠视皮层第6b层中对食欲素(orexin B)敏感的神经元的细胞类型以及食欲素调控其敏感神经元中来自第2/3层传入的突触传递和机制。【方法】用生物细胞素(biocytin)标记小鼠视皮层第6b层中被orexin B受体激动剂直接兴奋的神... 详细信息

【目的】研究小鼠视皮层第6b层中对食欲素(orexin B)敏感的神经元的细胞类型以及食欲素调控其敏感神经元中来自第2/3层传入的突触传递和机制。【方法】用生物细胞素(biocytin)标记小鼠视皮层第6b层中被orexin B受体激动剂直接兴奋的神经细胞,双光子显微镜下观察这些神经元的细胞形态;外膝体注射逆行标记荧光染料(CTB555)标记小鼠视皮层第6b层中反馈投射到外膝体的神经元,电刺激视皮层第2/3层传递到第6b中由CTB555标记的、反馈投射到外膝体的神经元的传入神经通路,并记录兴奋性突触后电流(EPSC)。【结果】在视皮层第6b层中58.1%的锥体细胞和52.9%的多极细胞是orexin B敏感的神经元;orexin B能增强第6b层中经CTB555标记的、反馈投射到外膝体的神经元中来自第2/3层的传入纤维的突触传递。这种增强作用可分别被orexin B2型受体阻断剂[Ctr:(119.33±2.51)%,n=15 cells,7 mice;TCS OX229:(103.17±2.75)%,n=30 cells,10 mice;Porexin B敏感的神经元,第6b层中反馈投射到外膝体的神经元细胞膜上的食欲素受体被激活后可以通过激活细胞内磷脂酶C的活性而增强来自第2/3层的传入的突触传递。

关键词：视皮层第6b层 orexin B orexin B敏感神经元兴奋性突触传递

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orexin对蓝斑底核神经元活动的调控作用及机制研究

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第三军医大学学报 2020年第10期42卷 963-972页

作者：文思怡冯慧庞钰洁乔啟城杨念张骏陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生理学教研室重庆400038

目的研究orexin对蓝斑底核(sublaterodorsal tegmental nucleus,SLD)神经元的调控作用及其机制,初步探讨orexin对SLD神经元放电活动的影响以及在其介导的快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠调控中可能发挥的作用。方法采用vglut1、GA... 详细信息

目的研究orexin对蓝斑底核(sublaterodorsal tegmental nucleus,SLD)神经元的调控作用及其机制,初步探讨orexin对SLD神经元放电活动的影响以及在其介导的快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠调控中可能发挥的作用。方法采用vglut1、GAD 67、orexin-1/2型受体以及NeuN对SLD脑区进行免疫荧光染色,对SLD神经元的形态学基础进行初步研究;采用出生后8~14 d的SPF级SD大鼠,制备包含SLD脑区且具有生理活性的离体脑片,采用全细胞膜片钳记录结合神经药理学的方法来研究orexin对SLD神经元的调控作用及机制。结果SLD脑区大多数神经元均表现为vglut1和orexin-1/2型受体阳性;orexin在SLD神经元上引起了明显的去极化反应(Porexin主要增强了SLD神经元膜电位在delta(Porexin使SLD神经元的放电与delta频段振荡的锁相关系提前(Porexin使SLD神经元膜电位在theta频段的阈下振荡更加规则和稳定(Porexin一方面通过提高SLD神经元的兴奋性,另一方面通过调控SLD神经元膜电位的阈下振荡使得SLD神经元的放电更加高效稳定,进而调控SLD神经元的活动并可能参与其介导的REM睡眠调控。

关键词： orexin 蓝斑底核神经元活动阈下振荡

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orexin及其在神经系统疾病中的作用

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神经解剖学杂志 2018年第2期34卷 260-262页

作者：马晓雨刘晨李安芬刘思源杨梓昭亚白柳袁丽丽程葆华济宁医学院临床医学院济宁272067 济宁医学院生理学教研室济宁272067 济宁医学院组织学与胚胎学教研室济宁272067 济宁医学院人体解剖学教研室济宁272067

食欲素（orexin,Ox）于1998年被发现,是由下丘脑分泌的神经多肽,包括orexin A和orexin B两种^（[1]）。而且有两个受体,orexin能神经元在下丘脑发出神经纤维投射到有orexin1和/或orexin2受体存在的脑区如大脑皮质^（[2]）、基底神经节^... 详细信息

食欲素（orexin,Ox）于1998年被发现,是由下丘脑分泌的神经多肽,包括orexin A和orexin B两种^（[1]）。而且有两个受体,orexin能神经元在下丘脑发出神经纤维投射到有orexin1和/或orexin2受体存在的脑区如大脑皮质^（[2]）、基底神经节^（[3]）、海马^（[4]）等处,发挥其作用。

关键词： orexin 学习与记忆癫痫镇痛帕金森

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orexin在癫痫发病及治疗中的作用

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中华行为医学与脑科学杂志 2015年第7期24卷 669-671页

作者：杨位霞赵君施风菁阚琳杨位芳复旦大学附属中山医院青浦分院神经内科上海201700 山东济宁众和医院内科

目的检索国内外1997～2014发表的orexin与癫痫相关文章，探讨orexin在癫痫发病及治疗中的最新研究进展。方法2014年7在Pubmed、中国知网、万方数据库，以“orexin”、“癫痫”、“orexin受体”、“癫痫治疗”等作为检索词，分析orexin... 详细信息

目的检索国内外1997～2014发表的orexin与癫痫相关文章，探讨orexin在癫痫发病及治疗中的最新研究进展。方法2014年7在Pubmed、中国知网、万方数据库，以“orexin”、“癫痫”、“orexin受体”、“癫痫治疗”等作为检索词，分析orexin及其受体在癫痫发生、发展及其治疗中的作用。结果检索到相关文献102篇，纳入分析30篇。结果显示orexin是下丘脑外侧区和穹窿周围的神经元产生的一种兴奋性神经肽，可提高大脑皮层的兴奋性，过度表达能诱导痫性发作。结论orexin过度表达能诱导痫性发作，抑制orexin的过度激活对控制癫痫发作有重要的临床价值。

关键词：癫痫 orexin orexin受体

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orexin双受体拮抗剂治疗失眠对AD认知的影响

Orexin双受体拮抗剂治疗失眠对AD认知的影响

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中国睡眠研究会第十四届全国学术年会

作者：周梦真唐诗山东省立医院

睡眠在记忆巩固中起着至关重要的作用,睡眠障碍伴随AD病程并加重AD进展。在AD早期,orexin系统被过度激活引起患者夜间过度觉醒,而睡眠结构的紊乱导致Aβ和tau蛋白脑内清除减少,大量沉积进而加速AD的形成和进展。提示orexin-A水平升高是... 详细信息

睡眠在记忆巩固中起着至关重要的作用,睡眠障碍伴随AD病程并加重AD进展。在AD早期,orexin系统被过度激活引起患者夜间过度觉醒,而睡眠结构的紊乱导致Aβ和tau蛋白脑内清除减少,大量沉积进而加速AD的形成和进展。提示orexin-A水平升高是早期AD睡眠-觉醒障碍的重要生物标志,调控orexin系统将成为延缓AD病理发展和改善认知功能损害的新靶点。2019年美国公布了全球首个orexin受体拮抗剂suvorexant用于治疗轻度至中度失眠患者。通过500例Ⅲ期临床研究,采用了多导睡眠监测(PSG)、MMSE评分、受试者主观睡眠质量评分(SSQR)、持续睡眠后觉醒(WASO)等方法。结果表明,服药者明显入睡更快,夜间醒来的时间更少。在后期随访调查中患者耐受性较好,没有严重安全性问题、反跳或停药反应。Suvorexant独特的作用机制、低成瘾性等优势展现了良好的应用前景。orexin受体拮抗剂通过阻滞位于下丘脑外侧区的觉醒和警觉中心及脑干下核的同源orexin受体(OX1R和OX2R)来发挥作用,改善睡眠从而改变AD疾病进程。orexin双受体拮抗剂是否会影响AD患者的认知还需进一步研究。考虑到orexin系统的失调似乎影响AD病理,并破坏睡眠-觉醒节律,可以使用orexin受体拮抗剂作为潜在预防、治疗或神经保护的方法,改善认知功能、延缓AD病理过程的进展。

关键词： orexin AD suvorexant 睡眠障碍

来源： cnki会议评论

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orexin与睡眠-觉醒调节

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国际药学研究杂志 2015年第1期42卷 85-90页

作者：唐丽娜张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效学评价北京市重点实验室北京100050

orexin是下丘脑外侧orexin神经元合成和分泌的神经肽,包括orexin A和orexin B。orexin神经元发出兴奋性投射至除小脑之外的整个中枢神经系统,尤其以高密度投射到下丘脑和脑干的单胺能神经元以及胆碱能神经元,激活两种G蛋白偶联细胞表面... 详细信息

orexin是下丘脑外侧orexin神经元合成和分泌的神经肽,包括orexin A和orexin B。orexin神经元发出兴奋性投射至除小脑之外的整个中枢神经系统,尤其以高密度投射到下丘脑和脑干的单胺能神经元以及胆碱能神经元,激活两种G蛋白偶联细胞表面受体orexin 1受体和orexin 2受体,参与睡眠-觉醒调节。orexin系统受损可以引起人和动物出现发作性睡病。本文综述了近几年orexin调节睡眠-觉醒的研究进展,以及orexin受体靶点药物在治疗睡眠障碍方面的应用。

关键词： orexin 睡眠觉醒发作性睡病失眠

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