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nr0b1(DAX1) loss of function in zebrafish causes hypothalamic defects via abnormal progenitor proliferation and differentiation

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Journal of Genetics and Genomics 2022年第3期49卷 217-229页

作者： Wei Zhang Yan Li Sijie Chen Cuizhen Zhang Lili Chen Gang Peng State Key Laboratory of Medical Neurobiology MOE Frontiers Center for Brain ScienceInstitutes of Brain ScienceFudan UniversityShanghai 200032China Department of Endocrinology Huashan HospitalFudan UniversityShanghai 200040China

The nuclear receptor DAX-1, encoded by the nr0b1 gene, is presented in the hypothalamic tissues in humans and other vertebrates. Human patients with nr0b1 mutations often have hypothalamic-pituitary defects, but the involvement of nr0b1 in hypothalamic development and function is not well understood. Here, we report the disruption of the nr0b1 gene in zebrafish causes abnormal expression of gonadotropins, a reduction in fertilization rate, and an increase in postfasting food intake, which are indicators of abnormal hypothalamic functions. We find that loss of nr0b1 increases the number of prodynorphin(pdyn)-expressing neurons but decreases the number of pro-opiomelanocortin(pomcb)-expressing neurons in the zebrafish hypothalamic arcuate region(ARC). Further examination reveals that the proliferation of progenitor cells is reduced in the hypothalamus of nr0b1 mutant embryos accompanying the decreased expression of genes in the Notch signaling pathway. Additionally, the inhibition of Notch signaling in wildtype embryos increases the number of pdyn neurons, mimicking the nr0b1 mutant phenotype. In contrast,ectopic activation of Notch signaling in nr0b1 mutant embryos decreases the number of pdyn neurons.Taken together, our results suggest that nr0b1 regulates neural progenitor proliferation and maintenance to ensure normal hypothalamic neuron development.

关键词： nr0b1 DAX-1 Hypogonadism Feeding Arcuate nucleus Neural progenitor

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nr0b1基因新突变致三例X连锁先天性肾上腺发育不良报道

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中华内分泌代谢杂志 2022年第7期38卷 589-594页

作者：袁晶晶王玉君杨文君谢艳红莫朝晖金萍中南大学湘雅三医院内分泌科长沙410007

目的对3例X连锁先天性肾上腺发育不良(X-linked adrenal hypoplasia congenita, XL-AHC)患者进行遗传病因分析, 以提高对此病的认识。方法收集3例XL-AHC患者及家属外周血提取基因组DNA, 采用全外显子组测序筛选出致病基因, 并进行Sange... 详细信息

目的对3例X连锁先天性肾上腺发育不良(X-linked adrenal hypoplasia congenita, XL-AHC)患者进行遗传病因分析, 以提高对此病的认识。方法收集3例XL-AHC患者及家属外周血提取基因组DNA, 采用全外显子组测序筛选出致病基因, 并进行Sanger测序和家系验证。结果 3例先证者均在幼年诊断为原发性肾上腺皮质功能不全, 青春期出现低促性腺激素性性腺功能低下而无青春期发育。基因检测发现先证者1携带nr0b1基因c.420delG(p.R141Gfs*123)半合子突变, 其母为c.420delG杂合突变携带者, 临床表型正常, 其弟弟未携带该突变, 符合X连锁隐性遗传。先证者2和先证者3均携带nr0b1基因c.21213delAA(p.K71Rfs*41)半合子突变。检索人类基因突变数据库未见c.420delG和c.21213delAA突变报道, 提示为新的致病突变。结论本研究在3例XL-AHC患者中发现2个新的nr0b1基因突变c.420delG及c.21213delAA, 对于发病早的肾上腺皮质功能减退的男性, 应警惕XL-AHC可能, 及早进行nr0b1基因筛查有助于本病的早期诊断。

关键词： nr0b1 DAX1 突变 X连锁先天性肾上腺发育不良

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斑马鱼下丘脑腹侧nr0b1神经元投射谱及基因功能的初步研究

斑马鱼下丘脑腹侧nr0b1神经元投射谱及基因功能的初步研究

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作者：陈思杰复旦大学

学位级别：硕士

下丘脑调节动物生理稳态并参与情感的结构及功能环路。其中nrOb1基因在人类及小鼠下丘脑中就具有特异表达。作为一种脊椎动物中保守的核受体转录因子,nrOb1参与调控性腺发育及性别决定,其突变会引起先天性肾上腺发育不良及脑下垂体性腺... 详细信息

下丘脑调节动物生理稳态并参与情感的结构及功能环路。其中nrOb1基因在人类及小鼠下丘脑中就具有特异表达。作为一种脊椎动物中保守的核受体转录因子,nrOb1参与调控性腺发育及性别决定,其突变会引起先天性肾上腺发育不良及脑下垂体性腺功能衰退,而加倍表达则会引起剂量敏感性别倒错。然而,当前对下丘脑nrOb1神经元的投射特性以及其在生理现象和行为活动中功能作用的研究仍较缺乏。斑马鱼作为重要的脊椎动物模式生物之一,与人类基因具有高度同源性,中枢神经系统也与哺乳动物相似。同时,斑马鱼具有良好的遗传可操作性,便于开展对斑马鱼转基因动物及基因敲除动物的研究。因此,以斑马鱼为模式生物进行的神经系统研究日益广泛。我们通过构建能够特异标记下丘脑腹侧nrObl神经元的转基因株系s313及nrObl基因敲除株t313对nrObl神经元的投射谱及该基因的功能进行初步研究。结果显示,nrObl神经元具有广泛的投射谱,与脑内多个区域存在特异连接。该组神经元表达多种神经肽,包括pdyn、pomca、 pomcb、agrp、cart、tac1、sst3。荧光原位杂交表明nrOb1与pdyn表达共分布率高,而与其他神经肽共分布率很低。而对nrObl进行敲减、过表达以及敲除的结果均显示nrObl基因能够抑制下丘脑pdyn的表达。本课题研究结果将有助于明确下丘脑nrObl神经元的脑区连接,亦将为深入研究nrObl基因功能以及对生理现象或行为活动的调控机制提供基础。

关键词：斑马鱼下丘脑 nr0b1 pdyn 神经元投射

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7例儿童原发性肾上腺皮质功能减退基因诊断和临床特征分析

7例儿童原发性肾上腺皮质功能减退基因诊断和临床特征分析

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作者：孔书美广西医科大学

学位级别：硕士

目的调查了解儿童原发性肾上腺皮质功能减退(PAI)病人nr0b1、SF1、AbCD1、AbCD2基因突变和临床特征,以便早期进行肾上腺脑白质营养不良(ALD)诊断、定制监测指标和进行人类白细胞抗原(HLA)配型。方法收集2010年1月至2016年12月在广西医... 详细信息

目的调查了解儿童原发性肾上腺皮质功能减退(PAI)病人nr0b1、SF1、AbCD1、AbCD2基因突变和临床特征,以便早期进行肾上腺脑白质营养不良(ALD)诊断、定制监测指标和进行人类白细胞抗原(HLA)配型。方法收集2010年1月至2016年12月在广西医科大学第一附属医院确诊的7例儿童PAI病人、家系成员及正常对照者的临床资料与血标本。提取病人、家系成员和对照者DNA,行nr0b1和SF1基因外显子测序,测序阴性者采用多重链接探针扩增技术(MLPA)检测nr0b1和SF1基因大片段缺失或重复。对未发生nr0b1和SF1基因突变者行AbCD1和AbCD2基因外显子测序,对发生AbCD1基因突变者行极长链脂肪酸(VLCFA)浓度检测,对发生AbCD1基因突变病人行颅脑CT和磁共振(MRI)检测。结果7例病人来自3个家系和2个散发病例,均为男性,且于儿童期发病。7例病人均有不同程度的全身皮肤及粘膜色素沉着、ACTH升高和皮质醇降低;其中6例因全身皮肤及粘膜色素沉着就诊,1例生后1天出现呕吐、腹泻、脱水、低血压等急性肾上腺危象表现就诊,电解质检查结果提示低钠血症,其余病人电解质检查未见异常。14例病人及家系成员中7例检测到AbCD1基因突变(包括4例病人和3例女性携带者),所有病人及家系成员均未检测到AbCD2基因突变。第1个家系三代均发现已报道的AbCD1基因错义突变(920A>G,Y174C),先证者两兄弟和其舅舅有相同的突变位点,均仅表现为PAI,检查VLCFA(C26:0)浓度提示明显升高,颅脑MRI提示轻度白质脱髓鞘改变,随访至今尚无神经系统病变,尚未决定是否行HLA配型为HSCT做准备。先证者的母亲和祖母均为该突变的携带者,检查VLCFA(C26:0)浓度分别提示正常和明显升高,随访至今尚无神经系统病变。第2个家系先证者和其母亲检测到新型AbCD1基因错义突变(1172T>G,L258R):病人4岁至6.5岁仅表现为PAI,随后出现视物模糊,在准备HLA配型的半年过程中迅速进展为痉挛性四肢瘫痪,失去了造血干细胞移植(HSCT)的机会;检查VLCFA(C26:0)浓度提示明显升高,颅脑MRI提示符合ALD影像学表现。其母亲为该突变的携带者,检查VLCFA(C26:0)浓度提示轻度升高,随访至今尚无神经系统病变。14例病人及家系成员中2例检测到nr0b1基因突变,所有病人及家系成员均未检测到SF1基因突变。第3个家系先证者检测到新型nr0b1基因插入突变(5800-5801ins G),随访至今表现为PAI不伴低促性腺激素性性腺功能减退(HH)及生殖发育异常;其母亲检测到同时nr0b1基因同义突变(5129C>T,C38C)和插入突变(5800-5801 ins G),不伴PAI和HH临床表现。其余2例病人均未检测到nr0b1、SF1、AbCD1和AbCD2基因突变。结论(1)儿童期PAI可为AHC和ALD的Addison型共同表现,需要进行nr0b1、SF1、AbCD1和AbCD2多基因检测才能鉴别和确诊。(2)部分儿童期ALD病人可在几年至几十年仅以PAI为主要表现,无神经系统病变,但后期可能进展为CALD,出现不可逆的神经系统损害。(3)很有必要尽早在基因水平上确诊ALD,并密切观察病人神经系统表现(症状、体征和颅脑MRI)和及早行HLA配型准备。(4)nr0b1基因新型插入突变(5800-5801 ins G)为致病突变,可引起PAI表现;AbCD1新型错义突变(1172T>G,L258R)为致病突变,可引起ALD表现。

关键词：儿童原发性肾上腺皮质功能减退 nr0b1 SF1 AbCD1 AbCD2 造血干细胞移植

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