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nppa基因多态性与中国汉族人群心房颤动的关联分析

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NPPA基因多态性与中国汉族人群心房颤动的关联分析

作者：詹成雄华中科技大学

学位级别：硕士

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常疾病之一,且是多种心血管疾病的独立危险因子,对公众健康危害极大。作为一种由环境因素和遗传因素共同决定的复杂性疾病,房颤的发病机制十分复杂。通过家系定位克隆和候选基因关联分析,已有多... 详细信息

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常疾病之一,且是多种心血管疾病的独立危险因子,对公众健康危害极大。作为一种由环境因素和遗传因素共同决定的复杂性疾病,房颤的发病机制十分复杂。通过家系定位克隆和候选基因关联分析,已有多个房颤致病基因或位点被发现,但这些由单个基因突变导致房颤的病例只占到所有房颤患者的很小一部分,更多普通房颤患者的发病可能是由多个基因或者基因-环境相互作用引起的。近年来,通过病例-对照关联分析（Case-control association study）寻找易感基因或位点,已成为研究此类复杂性疾病的主要策略。目前,研究人员通过全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）已找到三个房颤的易感位点,并已在多个人群中得到了验证。 2008年,两个房颤的非离子通道致病基因nppa与NUP155的发现,极大拓宽了人们对房颤的认识,并提出了导致房颤发生的新的机制。自nppa基因突变被发现导致家族性房颤以来,尚无其他研究小组报导新的nppa基因突变,且尚无nppa多态性与房颤关联方面的研究。为了验证nppa基因与房颤的关联性并丰富突变谱,我们在中国汉族人群中选取了384名房颤患者和844名正常对照,对位于nppa基因的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism, SNP）rs5063与房颤进行了关联分析,并对房颤病人nppa基因进行突变检测,结果显示rs5063的A等位与孤立性房颤存在显著关联,且位于2号外显子的p.I138T与位于3’-UTR的c.*48G＞A和c.*133G＞T碱基变异可能是导致孤立性房颤的潜在突变,此外还鉴定出位于5’-UTR的两个c.?14C＞T和c.?10T＞C的两个可能的SNP。

关键词：房颤 nppa 单核苷酸多态性(SNP) 病例-对照关联分析 rs5063

延边地区人群nppa基因多态性与房颤易感性关联分析

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延边地区人群NPPA基因多态性与房颤易感性关联分析

作者：朴美娜延边大学

学位级别：硕士

目的：分析延边地区朝鲜族及汉族心房颤动(AF)发生及相关危险因素,探讨nppa基因多态性在延边地区朝鲜族和汉族心房颤动的相关性,为房颤的预防和治疗提供科学依据。方法：1.收集延边地区房颤患者共136例,分为朝鲜族(58例)和汉族(78例),... 详细信息

目的：分析延边地区朝鲜族及汉族心房颤动(AF)发生及相关危险因素,探讨nppa基因多态性在延边地区朝鲜族和汉族心房颤动的相关性,为房颤的预防和治疗提供科学依据。方法：1.收集延边地区房颤患者共136例,分为朝鲜族(58例)和汉族(78例),对照组300例,分为朝鲜族对照(144例)及汉族对照(156例)2.所有研究对象均采集外周静脉血,进行基因组DNA的提取。3.采用聚合酶链式反应技术(PCR),对含目的等位基因的DNA片段扩增。4.采用特定的限制性内切酶对rs2270915、rs5063多态性位点进行酶切反应,检测样本的基因型。5.将标本PCR产物用Sanger法DNA测序技术进行基因测序。结果：(1)rs2270915位点,136例病例组AA、AG、GG基因型频率分别为10%、34%、57%1300例对照组分别占15%、49%、37%,两组间频率分布差异有统计学意义(P=0.000);A和G两种等位基因的分布频率在病例组分别占27%和73%;对照组中分别占39%和61%。两组间等位基因频率分布差异有统计学意义(P=0.000)。rs2270915基因型AA、AG、GG在朝鲜族病例组分别为9%、38%、52%;对照组分别占12%、56%、40%。两组间频率分布差异有统计学意义(P=0.007);A和G两种等位基因的分布频率在病例组分别占29%和71%;对照组中分别占41%和59%。两组间等位基因频率分布差异有统计学意义(P=0.007)。汉族病例组分别为10%、29%、60%;对照组分别占12%、52%、36%。两组间频率分布差异有统计学意义(P=0.002);A和G两种等位基因的分布频率在病例组分别占25%和75%;对照组中分别占38%和62%。两组间等位基因频率分布差异有统计学意义(P=0.006)。(2)rs5063位点,136例病例AA、AG、GG基因型频率分别为32%、51%、18%;300例对照组分别占32%、50%、18%。两组间频率分布差异无统计学意义(P=0.975);A和G两种等位基因的分布频率在病例组分别占57%和43%;对照组中分别占56%和44%。两组间等位基因频率分布差异无统计学意义(P=0.97)。rs5063基因型AA、AG、GG频率在朝鲜族病例组分别为22%、53%、24%;对照组分别占24%、50%、26%。两组间频率分布差异无统计学意义(P=0.86);A和G两种等位基因的分布频率在病例组分别占49%和51%;对照组中分别占48%和52%。两组间等位基因频率分布差异无统计学意义(P=0.98)。汉族病例组分别为38%、49%、13%;对照组分别占39%、49%、12%。两组间频率分布差异无统计学意义(P=0.99);A和G两种等位基因的分布频率在病例组分别占63%和37%;对照组中分别占64%和36%。两组间等位基因频率分布差异无统计学意义(P=0.96)。(3)多因素非条件Logistic回归分析结果示,rs2270915基因型AG0R值：1.165,95%CI：1.036-1.039,P=0.009。基因型GG OR值：0.930,95%CI：0.831-I.041,P=0.007。冠心病0R值：1.092,P=0.02;高血压0R值：1,278,P=0.000。综上分析,冠心病、高血压及基因型AA、AG是延边地区人群房颤发生的危险因素。结论：(1)nppa基因rs2270915多态性与延边地区朝、汉族房颤发生均有关联,rs5063多态性与延边地区朝、汉族房颤没有关联。(2)nppa基因rs2270915基因型AG,GG是延边地区朝、汉族房颤发生的独立危险因素。(3)nppa基因rs2270915在延边地区朝、汉族房颤患者间不存在民族差异。

关键词：心房颤动基因多态性 nppa 朝鲜族 rs2270915

延边地区人群nppa基因多态性与原发性高血压易感性相关研究

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延边地区人群NPPA基因多态性与原发性高血压易感性相关研究

作者：韩雄毅延边大学

学位级别：硕士

目的：分析延边地区朝鲜族与汉族原发性高血压的发病机制,探讨延边地区朝鲜族与汉族原发性高血压nppa基因多态性分布特点。方法：1.收集延边地区原发性高血压患者共140例,其中朝鲜族(67例)和汉族(73例),正常组156例,其中朝鲜族(67例)及... 详细信息

目的：分析延边地区朝鲜族与汉族原发性高血压的发病机制,探讨延边地区朝鲜族与汉族原发性高血压nppa基因多态性分布特点。方法：1.收集延边地区原发性高血压患者共140例,其中朝鲜族(67例)和汉族(73例),正常组156例,其中朝鲜族(67例)及汉族(89例)。2.抽其静脉血,进行基因组DNA的提取。3.采用PCR技术,对含有目标等位基因的DNA片段进行PCR扩增。4.采用特定的限制性内切酶对rs2270915、rs5065多态性位点进行酶切反应,检测样本的基因型;用Sanger法进行,DNA基因测序。结果：(1)rs2270915位点,位点在67例朝鲜族高血压组AA、AG、GG基因频率分别为67%、24%、9%;67例朝鲜族正常组占64%、34%、1%。组间分布差异无统计学意义(P=0.087)。在73例汉族高血压组AA、AG、GG基因频率分别为62%、21%、18%;89例汉族正常组各占54%、43%、3%,组间频率分布具有统计学意义(P=0.001);朝鲜族A与G等位基因分布频率占高血压组的77%和23%;正常组中分别为81%和19%。组间频率分布无统计学意义(P=0.436)。高血压组汉族A与G分布频率是72%与28%;正常组分别为75%与25%。两组间等位基因频率分布差异无统计学意义(P=0.494)。按照显性遗传模块,朝鲜族AA+AG型和GG型间基因频率分布、收缩压无统计学意义(P>0.05);而舒张压具有统计学意义(Pnppa基因rs2270915的基因多态性与延边汉族人群原发性高血压发生具有相关性。(2) nppa基因rs5065基因的多态性与延边地区朝鲜族、汉族原发性高血压的发生无相关性。(3) nppa基因rs2270915位点的AA+AG基因型增加延边地区汉族原发性高血压患病危险。

关键词：原发性高血压基因多态性 nppa rs2270915 rs5065

经典Wnt/β-catenin/TCF7L2信号通路在1型糖尿病心肌病中的作用

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中国药理学通报 2019年第8期35卷 1104-1109页

作者：邱晓霞李逸朗梁关凤张贵平罗健东袁文常侯宁广州医科大学药学院药理学教研室广东广州511436 广州医科大学附属第五医院检验科广东广州510000

目的探讨Wnt/β-catenin/TCF7L2信号通路在1型糖尿病小鼠心肌病中的作用。方法利用7~8周龄♂C57BL/6小鼠腹腔注射链脲佐菌素,建立1型糖尿病模型,糖尿病小鼠成模4周后,随机分为糖尿病组、β-catenin通路抑制剂iCRT14(2.5、5 mg·kg^-1)... 详细信息

目的探讨Wnt/β-catenin/TCF7L2信号通路在1型糖尿病小鼠心肌病中的作用。方法利用7~8周龄♂C57BL/6小鼠腹腔注射链脲佐菌素,建立1型糖尿病模型,糖尿病小鼠成模4周后,随机分为糖尿病组、β-catenin通路抑制剂iCRT14(2.5、5 mg·kg^-1)组。连续腹腔给药8周后,HE染色检测心脏细胞形态;免疫组化及Western blot检测β-catenin、TCF7L2蛋白表达;荧光定量PCR检测β-catenin、Tcf7l2、nppa、c-Myc mRNA表达。结果糖尿病组心肌细胞排列相对紊乱、细胞核大小不规则;Western blot和免疫组化结果显示,糖尿病组小鼠心脏β-catenin、TCF7L2表达升高,心肌细胞核内β-catenin、TCF7L2表达明显增多;qPCR显示,β-catenin/TCF7L2通路下游基因c-Myc、心肌肥大基因nppa表达上调。iCRT14组小鼠心肌细胞排列相对规则,形态趋于正常;β-catenin、TCF7L2蛋白表达降低,核内表达减少;肥大基因nppa、下游基因c-Myc mRNA表达明显减低。结论 Wnt/β-catenin/TCF7L2通路活化在糖尿病心肌病发生、发展中发挥重要作用,β-catenin抑制剂能明显减缓1型糖尿病小鼠心肌病的进程。

关键词：糖尿病链脲佐菌素心肌肥厚 Wnt/β-catenin/TCF7L2信号通路 iCRT14 c-Myc nppa

应用酵母双杂交系统筛选与NPR-A相互作用的蛋白

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应用酵母双杂交系统筛选与NPR-A相互作用的蛋白

作者：郭翠翠华中科技大学

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传统上认为家族性房颤是离子通道基因突变导致的离子通道病。2008年，非离子通道基因nppa、NUP155突变导致家族性房颤的发现，拓宽了人们对房颤机制的认识。继发现首个致病突变后，我们中心通过候选基因测序发现了多个nppa基因新的序列... 详细信息

传统上认为家族性房颤是离子通道基因突变导致的离子通道病。2008年，非离子通道基因nppa、NUP155突变导致家族性房颤的发现，拓宽了人们对房颤机制的认识。继发现首个致病突变后，我们中心通过候选基因测序发现了多个nppa基因新的序列改变。nppa在心房细胞内经过一系列加工生成心房利钠肽（atrial natriureticpeptide，ANP）。在其受体中，利钠肽受体-A（NPR-A）与ANP亲合力最高，NPR-A存在于心脏、血管等多种组织中，结合ANP后通过第二信使环鸟苷酸（cGMP）等多种途径发挥血压调节、利钠利尿及心血管稳态等生物学效应。但是其各组织内的活性调控机制尚不清楚。本研究通过酵母双杂交系统筛选与NPR-A相互作用的蛋白，以期完善ANP与NPR-A的信号转导通路，进一步了解房颤的发生机制。实验选用Clontech MatchmakerTMGAL4Two-Hybrid System3，以NPR-A胞内段（NPR-A-ICD）为诱饵蛋白，对人心脏cDNA文库进行筛选。首先，构建了诱饵质粒pGBKT7-NPR-A-ICD，转化AH109酵母细胞，经检测诱饵蛋白未发现自激活和毒性作用并且融合蛋白大小表达正确;然后，将诱饵质粒转化Y187酵母细胞，与保存在AH109酵母细胞的人心脏cDNA文库进行Yeast Mating，通过四缺营养培养基初步筛选到13个酵母阳性克隆;再次将阳性克隆划线到四缺平板和β-半乳糖苷酶滤纸显色反应筛选后得到1个阳性克隆，提取文库质粒测序。通过Blast比对，发现文库质粒插入的cDNA序列与ⅡA分泌型磷脂酶A2（Human PLA2G2A）具有99℅的同源性，PLA2G2A与NPR-A可能存在相互作用。下一步拟通过回归验证、Co-IP、GSTPull down以及细胞共定位进行确认。

关键词：房颤 nppa NPR-A 蛋白质相互作用酵母双杂交

PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生中的作用及其机制研究

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PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生中的作用及其机制研究

作者：张韫佼上海交通大学

学位级别：硕士

目的:探讨PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生中的作用及其参与压力负荷小鼠心肌肥厚的作用机制。方法:对小鼠行主动脉缩窄手术,构建压力负荷诱导小鼠心肌肥厚模型,观察PCBP2与心肌标志物nppa、β-MHC在小鼠心肌肥厚模型中的表达情... 详细信息

目的:探讨PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生中的作用及其参与压力负荷小鼠心肌肥厚的作用机制。方法:对小鼠行主动脉缩窄手术,构建压力负荷诱导小鼠心肌肥厚模型,观察PCBP2与心肌标志物nppa、β-MHC在小鼠心肌肥厚模型中的表达情况,评估PCBP2在压力负荷诱导小鼠心肌肥厚发生中的作用。在体外用血管紧张素II诱导使心肌细胞发生肥大,察看敲低和过表达PCBP2对血管紧张素II诱导心肌细胞肥大的影响,探讨PCBP2参与压力负荷小鼠心肌肥厚的作用机制。结果:对小鼠行主动脉缩窄手术,成功构建出压力负荷诱导小鼠心肌肥厚模型。心肌肥厚模型小鼠的PCBP2 m RNA水平及蛋白水平却明显低于对照组小鼠(Pnppa、β-MHC的变化趋势相反。敲低PCBP2可通过增加GPR56的表达来促进血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大;而过表达PCBP2则可通过减低GPR56的表达来抑制血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大。结论:PCBP2在压力负荷诱导小鼠心肌肥厚发生过程中起着负性调节作用。PCBP2参与压力负荷小鼠心肌肥厚的发生与对GPR56蛋白调控相关。第一部分PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生中的作用目的:探讨PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生过程中的作用。方法:选用80周龄的雄性C57BL/6小鼠20只,体重238 g;随机分2组,每组各10只,分别施以主动脉缩窄术(TAC组)和假手术(Sham组)。术后4周采用超声心动图评价小鼠的心脏功能,心脏重量和体重之比(HW/BW)来定量评价心肌肥厚的程度。用Real-time PCR方法检测心肌肥厚标志物nppa、β-MHC(Myh7)的m RNA水平,同时检测PCBP2 m RNA水平。用Western blot方法检测nppa、β-MHC及PCBP2的蛋白水平。比较分析两组之间的差异。结果:与Sham组相比,TAC组小鼠的心肌肥厚程度显著增加(TAC组vs Sham组=8.23±1.88 mg/g vs 4.89±0.68 mg/g),左心室射血分数(TAC组vs Sham组=59.24±5.23%vs 74.15±5.68%)及短轴收缩率(TAC组vs Sham组=33.61±0.92%vs 43.87±1.37%)显著降低(Pnppa、β-MHC的m RNA水平和蛋白水平均显著高于Sham组(Pnppa、β-MHC的变化趋势相反。结论:PCBP2在压力负荷诱导小鼠心肌肥厚的发生过程中起着负性调节作用。第二部分研究PCBP2参与压力负荷小鼠心肌肥厚的作用机制目的:探讨PCBP2参与压力负荷小鼠心肌肥厚的作用机制。方法:原代乳鼠心肌细胞分离、培养;在体外用血管紧张素II诱导使得心肌细胞发生肥大,计算心肌细胞表面积。察看敲低和过表达PCBP2对血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大的影响;观察心肌细胞肥大过程中PCBP2与GPR56变化情况,及其与心肌细胞肥大的关系。结果:血管紧张素II可以诱导心肌细胞肥大,使心肌细胞面积增加。敲低心肌细胞PCBP2后,血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大的程度更大,使心肌细胞表面积明显增大;而过表达心肌细胞PCBP2后,可有效抑制血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大,使心肌细胞表面积明显缩小。敲低PCBP2可以通过增加GPR56的表达促进血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大;而过表达PCBP2可通过减低GPR56的表达抑制血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大。结论:PCBP2参与压力负荷小鼠心肌肥厚的作用机制是PCBP2通过调控GPR56的表达来调节心肌细胞肥大。PCBP2是抑制病理条件下心肌细胞肥大的负性调节因子。

关键词： PCBP2 心肌肥厚细胞肥大血管紧张素Ⅱ G蛋白偶联受体56 nppa β-MHC

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Meis1在心肌肥厚中的负性作用

中国心血管病研究 2019年第7期17卷 666-670页

作者：张韫佼梅举董莉亚许喜乐黄雅筠马南上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科上海市200092

目的通过检测来自肥厚型心肌病患者、小鼠心肌肥厚模型和体外诱导心肌细胞肥大的标本,探讨Meis1在心肌肥厚发生过程中的作用.方法2015年1月至2018年6月,分别获取肥厚型心肌病患者、小鼠心肌肥厚模型和体外诱导心肌的标本,以室壁瘤患者... 详细信息

目的通过检测来自肥厚型心肌病患者、小鼠心肌肥厚模型和体外诱导心肌细胞肥大的标本,探讨Meis1在心肌肥厚发生过程中的作用.方法2015年1月至2018年6月,分别获取肥厚型心肌病患者、小鼠心肌肥厚模型和体外诱导心肌的标本,以室壁瘤患者、小鼠假手术组和加入生理盐水培养的心肌细胞为对照组,通过Real-time PCR检测心肌肥厚标志物nppa和β-MHC(Myh7) mRNA水平,同时检测Meis1mRNA水平.Western blot方法检测nppa、β-MHC及Meis1的蛋白水平.比较分析与对照组之间的差异.结果三种模型来源的标本中nppa和Myh7的mRNA和蛋白表达均明显增加(Pnppa、Myh7表达的变化呈相反趋势,表明Meis1在心肌肥厚的发生过程中起着负性调节作用.结论 Meis1在心肌肥厚发生过程中起着负性调节作用,上调Meis1表达可能会抑制心肌肥厚的发展.

关键词： Meis1 心肌肥厚 nppa β-MHC

PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生中的作用

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中国心血管病研究 2016年第10期14卷 944-947页

作者：张韫佼姜兆磊司逸马南梅举上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科上海市200092

目的探讨PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生过程中的作用.方法选取8～10周龄的雄性C57BL/6小鼠20只,体重23～28 g,随机分为2组,每组各10只,分别施以主动脉缩窄术（TAC组）和假手术（Sham组）.术后4周应用超声心动图评价小鼠的心... 详细信息

目的探讨PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生过程中的作用.方法选取8～10周龄的雄性C57BL/6小鼠20只,体重23～28 g,随机分为2组,每组各10只,分别施以主动脉缩窄术（TAC组）和假手术（Sham组）.术后4周应用超声心动图评价小鼠的心脏功能,应用心脏重量与体重之比（HW/BW）定量评价心肌肥厚程度.Real-time PCR检测心肌肥厚标志物nppa、β-MHC （Myh7）的mRNA水平,同时检测PCBP2 mRNA水平.Western blot方法检测nppa、β-MHC及PCBP2的蛋白水平.比较分析两组之间的差异.结果与Sham组相比,TAC组小鼠的心肌肥厚程度明显增加[TAC组（8.23±1.88）mg/g比Sham组（4.89±0.68）mg/g],左心室射血分数[TAC组（41.38±2.22）％比Sham组（59.15±3.58）％]及短轴收缩率[TAC组（33.61±0.92）％比Sham组（43.87±1.37）％]明显降低（P＜0.05）.TAC组的心肌肥厚标志物nppa、β-MHC的mRNA水平及蛋白水平均明显高于Sham组（P＜0.05）.然而,TAC组PCBP2mRNA水平及蛋白水平却明显低于Sham组（P＜0.05）,与心肌标志物nppa、β-MHC的变化趋势相反.结论 PCBP2在压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚发生过程中起着负性调节作用,上调PCBP2表达可能会抑制心肌肥厚的发展.

关键词： PCBP2 心肌肥厚 nppa β—MHC