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Neural Regeneration Research 2022年第9期17卷 1881-1884页

作者： Christian Humpel Laboratory of Psychiatry and Experimental Alzheimer’s Research Medical University of InnsbruckInnsbruckAustria

Neurodegenerative brain disorders are a major burden in our society,such as Alzheimer´s *** order to repair or prevent such diseases,drugs are designed which enter the brain,but the blood-brain barrier limits their entry and the search for alternative pathways is ***,we reported that intranasal delivery of the amyloid-beta degrading enzyme neprilysin eliminated amyloid-beta plaques in transgenic Alzheimer´s disease *** review describes the anatomical structure of the intranasal pathway,explains the intranasal delivery of pure neprilysin,cell-loaded neprilysin(platelets)and collagen-embedded neprilysin to destruct amyloid-beta plaques in Alzheimer´s disease in transgenic APP_SweDI mice and hypothesizes why this may cause compensation and why the amyloid-beta cascade hypothesis may fail.

关键词： amyloid-beta amyloid-beta degrading enzyme clear plaque collagen biomaterial intranasal neprilysin nose-to-brain

脑啡肽酶neprilysin抑制剂沙库必曲的研制

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药学学报 2019年第2期54卷 386-392页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

1引言2015年7月美国FDA批准诺华的复方制剂Entresto上市,治疗慢性心力衰竭,这个复方制剂是以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统,治疗效果与标准疗法比较,显著地降低心衰患者的死亡率,被认为是25年来心衰治疗药的重大突破。Entresto是... 详细信息

1引言2015年7月美国FDA批准诺华的复方制剂Entresto上市,治疗慢性心力衰竭,这个复方制剂是以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统,治疗效果与标准疗法比较,显著地降低心衰患者的死亡率,被认为是25年来心衰治疗药的重大突破。Entresto是由沙库必曲(1,sacubitril,49 mg)和缬沙坦(2,valsartan,51 mg)组成。

关键词：脑啡肽酶酰胺化合物抑制剂 neprilysin NEP 疏水腔缬沙坦体外活性苯甲基

EGCG inhibits the neurotoxicity of β-amyloid peptide by up-regulation the expression of neprilysin

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EGCG inhibits the neurotoxicity of β-amyloid peptide by up-...

Estrogens enhance β-amyloid peptide degradation through upregulation of neprilysin

2013年全国老年性痴呆与相关疾病学术会议

作者： Shuhuan Fang Cuiping Rong Yunbo Chen Wangqi DME Center Institute of Clinical PharmacologyGuangzhou University of TCM

Objectives:Recent studies have shown that neprilysin(NEP) is the rate-limiting enzyme and plays a key role in decreasing the levels of cerebral Apdeposition in the Alzheimer’s disease. Epigallocatechin-3-gallate(EGCG),a polyphenol presents in abundance in green tea,is a potential neuroprotected agent and has been shown in prior *** purpose of this study was to determine whether EGCG inhibits the neurotoxicity ofβ-amyloid peptide by up-regulating neprilysin gene expression. Methods:In this study,we investigated the effect of EGCG on the proliferation of CHO and M146L cells which was transfected with APP/PSl genes by *** metabolism of Aβ42 in M146L cells by ELISA and Western *** protein expression of Aβ42,APP and PS1 was determined by Western blotting. Results:The MTT analysis showed that EGCG promoted the proliferation of MI46L cells, however there was no proliferation effect on CHO *** significantly decreased the levels of Aβ42 in M146L cells,interestingly there was a increase trend on M146L cell *** Western blot analysis showed that EGCG reduced the levels of APP and PS 1,while enhanced NEP gene expression. Conclusions:Our findings suggest that EGCG may inhibit the neurotoxicity ofβ-amyloid peptide by up-regulating neprilysin gene expression,and may play potential role on the treatment of Alzheimer’s disease.

关键词： Alzheimer’s disease beta-amyloid peptide EGCG neprilysin

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Estrogens enhance β-amyloid peptide degradation through upr...

脑啡肽酶(neprilysin)和阿尔茨海默病

中国神经科学学会第四次会员代表大会暨第八届全国学术会议

作者： Kai-Wei LIANG,Liu-Qing YANG,Chen YIN,Zhi-Min XIAO,Jian HUANG~* State Key Lab of Virology,College of Life Sciences,Wuhan University,Wuhan 430072,China

＜正＞Postmenopausal estrogen-depletion is a known risk factor for Alzheimer’s disease（AD）,a human disorder linked to high levels ofβ-amyloid peptide（Ap） in brain *** studies suggest that estrogen negatively regulates the level of Aβin the brain,but the molecular mechanism is ***,we provide evidence that estrogen promotes degradation of Aβby stimulating of the primary Aβdegrading enzyme,*** in SH-SY5Y neuroblastoma cells demonstrate that ligand-activated estrogen receptor（ER） regulates expression of neprilysin mRNA and protein through physical interactions between ER and estrogen response elements（EREs） in the neprilysin *** results were confirmed by in vitro gel shift and in vivo chromatin immunoprecipitation analysis,which demonstrates specific binding of ERa and ERb to two putative EREs in the neprilysin *** EREs also enhance ERa- and ERb-dependent reporter gene expression in a yeast model ***,the study described here provides a putative mechanism by which estrogen positively regulates expression of neprilysin to promote degradation of Ap,reducing risk for *** results may lead to novel approaches to prevent or treat AD.

关键词： Alzheimer’s disease neprilysin β-amyloid peptide estrogen receptor estrogen response element

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生命的化学 2001年第6期21卷 510-511页

作者：王爱民马春安丽荣哈尔滨医科大学生物化学教研室哈尔滨医科大学神经生物教研室哈尔滨150086

由于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的病因不明和到目前为止仍缺乏根治的办法,加之全世界范围的老龄化和AD的高发病率,一些科学家预言AD可能是本世纪最可怕的老年病.AD的数十年的漫长病程一般从β淀粉样肽(Aβ)在脑中沉着开始,Aβ... 详细信息

由于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的病因不明和到目前为止仍缺乏根治的办法,加之全世界范围的老龄化和AD的高发病率,一些科学家预言AD可能是本世纪最可怕的老年病.AD的数十年的漫长病程一般从β淀粉样肽(Aβ)在脑中沉着开始,Aβ是一个生理性多肽,它是淀粉样前体蛋白(APP)的水解产物.它的合成和分解代谢的平衡决定它在体内有一个稳定的水平.研究证明,由于基因突变导致的特殊形式的Aβ的产生增加50%就能引起AD,Aβ代谢平衡的轻微改变不仅能影响AD的病理过程,而且能影响这个疾病的发病率.

关键词： neprilysin 淀粉样蛋白阿尔茨海默病脑啡肽酶

neprilysin基因单核苷酸多态性与阿尔茨海默病的相关性研究

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Neprilysin基因单核苷酸多态性与阿尔茨海默病的相关性研究

前列腺癌细胞系和组织中neprilysin的表达

第九次全国神经病学学术大会

作者：季雪莲贾建平北京宣武医院神经内科

阿尔茨海默病(Alzheimer,s disease,AD)的病因不明,发病机理不清,与遗传及环境等多种因素密切相关。目前确定与AD相关的有四种基因,分别为位于21号染色体的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因、位于14 号染色体的早老素... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer,s disease,AD)的病因不明,发病机理不清,与遗传及环境等多种因素密切相关。目前确定与AD相关的有四种基因,分别为位于21号染色体的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因、位于14 号染色体的早老素1(presenilin 1,PS1)基因、位于1号染色体的早老素2(presenilin 2,PS2)基因和位于19号染色体的载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因。其中,前三种基因与家族性阿尔茨海默病(familial Alzheimer’s disease,FAD)的关系密切,APOE与散发性阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer’s disease,SAD)的关系密切。基于分子生物学及遗传学的研究表明上述四种基因只能解释所有AD中的50％,提示还有其它与AD关联的基因。AD最具特征的病理改变是脑细胞内神经元纤维缠结,细胞外大量老年斑形成及神经元缺失,其中老年斑的核心及主要成分是β淀粉样蛋白(amyloid βprotein,Aβ)。 AD的病程一般是从Aβ在脑中的沉着开始的,它的合成和分解代谢的平衡决定它在体内有一个稳定的水平,在AD的发病中起着至关重要的作用。老年斑的形成一方面是由于Aβ合成增多,另一方面是由于Aβ降解减少。既往的研究主要是探究Aβ合成增多的原因,新近的研究表明,Aβ降解的减少也是造成老年斑形成的重要因素。在能够降解Aβ的多种酶中, neprilysin(NEP,脑啡肽酶)被认为是起关键作用的酶,无论是在体内还是在体外,neprilysin均能降解沉积的Aβ,是降解Aβ的重要限速酶。国外已有neprilysin基因与AD相关性的研究,但未见有对中国北方汉族人群进行研究的报道,国内目前尚没有这方面的报道。为此,我们对NEP基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)在中国北方汉族SAD人群中的分布进行了分析,并探讨其与SAD的相关性。应用多聚酶链式反应扩增目的基因片段,应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性的方法进行基因分型。应用病例-对照的方法,对SAD患者及正常对照进行NEP基因单核苷酸多态性的研究。结果发现(1)AD组与对照组比较,neprilysin基因CC、CT及TT三种基因型频率有显著性差异,P=0．019,等位基因频率无显著性差异。(2)AD组CC基因型频率显著增高,携带T等位基因的基因型频率显著降低,与对照组比较有显著性差异,P=0．030。携带C等位基因的基因型与TT基因型频率无显著性差异,P=0.173。(3)AD组CC基因型频率较对照组显著升高,CT基因型频率较对照组显著降低,两者有显著性差异,P=0．014;CC与TT基因型频率、CT与TT基因型频率无显著性差异。以上结果证实(1)NEP基因的单核苷酸多态性与中国北方汉族SAD的发病具有相关性。(2)NEP基因CC基因型是AD的易感基因型。

关键词：阿尔茨海默病单核苷酸多态性 neprilysin

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广东医学院学报 2010年第3期28卷 241-243页

作者：李卓许志坚叶木石洪伟平广东医学院外科学教研室广东湛江524023

目的检测neprilysin(NEP)在前列腺癌细胞系和组织中的表达。方法用实时荧光定量PCR、western blot检测前列腺癌细胞系(LNCaP、PC-3)、39例前列腺癌和16例正常前列腺组织中NEP mRNA和蛋白表达。结果与正常组织相比,LNCaP及PC-3细胞中NEP ... 详细信息

目的检测neprilysin(NEP)在前列腺癌细胞系和组织中的表达。方法用实时荧光定量PCR、western blot检测前列腺癌细胞系(LNCaP、PC-3)、39例前列腺癌和16例正常前列腺组织中NEP mRNA和蛋白表达。结果与正常组织相比,LNCaP及PC-3细胞中NEP mRNA表达下调,尤以LNCaP细胞更为显著;在经甲基化抑制剂作用后,PC-3细胞NEP mRNA恢复表达的程度明显高于LNCaP细胞。前列腺癌组织中NEP mRNA和蛋白表达均明显低于正常前列腺。结论 NEP表达下调可能促进前列癌发生。

关键词： neprilysin 实时荧光定量PCR 蛋白印迹前列腺肿瘤

neprilysin——老年性痴呆治疗的新线索

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解剖学研究 2001年第3期23卷 205-205页

作者：李光武

Alzheimer's病(AD)的治疗一直是研究的热点和难点,迄今为止没有找到有效地治疗方法.大多数AD的研究者主要注意在APP裂解形成游离Aβ的酶方面,如果酶活性过强,释放过多的Aβ导致异常的Aβ在脑内沉积.然而,近来一些研究者正从不同方面解... 详细信息

Alzheimer's病(AD)的治疗一直是研究的热点和难点,迄今为止没有找到有效地治疗方法.大多数AD的研究者主要注意在APP裂解形成游离Aβ的酶方面,如果酶活性过强,释放过多的Aβ导致异常的Aβ在脑内沉积.然而,近来一些研究者正从不同方面解决这个问题,寻找一种肽降解酶.假如此酶活性下降也可能导致Aβ堆积,比起Aβ分泌途径,Aβ降解途径的确是一个重要发现.2001年5月25日出版的292(5521)上发表了Nobuhisa Iwata, Jean Marx and Saido等的文章,描述了在小鼠脑中发现一种叫neprilysin的蛋白酶--自然降解Aβ的酶直接证据,它在清除脑内Aβ过程中可能起着重要作用.在此之前Saido小组证实neprilysin可能是一个Aβ降解酶,他们发现一个中性的内肽酶--是Aβ的降解主要限速酶.用3H/14C放射标记人型Aβ1-42注入8周的neprilysin纯合组,杂合组和缺失组小鼠海马内,并分别同时用neprilysin阻断剂Thiorphan对照观察,然后用HPLC、液闪分析和ELISA等分析了Aβ1-42和降解产物,发现neprilysin基因与Aβ水平之间的剂量效应.neprilysin有最强的降解Aβ活性,为了观察小鼠降解Aβ肽的能力,敲除了小鼠的neprilysin基因,发现降解Aβ肽的能力非常低,用正常小鼠与基因敲除小鼠交配,产生的小鼠刚好有一个neprilysin基因拷贝,这些动物出现的结果介于二者之间.这意味着neprilysin的活性即使是部分减少(可以随老化引起)也可以使Aβ的升高,其结果是产生***还发现,天然Aβ水平在neprilysin基因敲除小鼠脑中有明显的区域性,由高到低依次是海马,皮层,丘脑/纹状体和小脑,这与人类AD的Aβ在脑中沉积形成老年斑的高低高度相关联.这与Patrick McGeer的发现neprilysin水平与导致AD的可能性是一致的,他们分析了死于AD病人脑中neprilysin水平,发现高老年斑区neprilysin水平最低.McGeer总结说:假如你有适当的neprilysin,你将永远不会有Aβ的聚集.尽管生物化学的证据提示:neprilysin的缺乏可能导致Aβ,临床病例的研究要解决二个问题:一是Saido称之为最首要是建立neprilysin基因缺失,产生老年斑,最终导致AD病的小鼠模型;另一个是找到人类Aβ基因相关的遗传学依据.第二个问题现在有了新的进展,Tanzi小组发现了neprilysin与人类AD相关的遗传学依据:neprilysin基因定位在3号染色体上,有5个编码区.neprilysin脑Aβ水平的基因剂量效应,促使我们考虑它临床应用的可能性.用Aβ降解酶活性上调和Aβ分泌酶活性的下调(如分泌酶抑制剂)的治疗策略,这二种策略可以结合在一起达到最大治疗效果.这些研究无疑将给AD的治疗提供了重要的和新的线索,以至于人类最终能够驯服AD这个灾难性疾病.

关键词： neprilysin 老年性痴呆治疗

Changing the treatment of heart failure with reduced ejection fraction： clinical use of sacubitril-valsartan combination

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Journal of Geriatric Cardiology 2016年第11期13卷 914-923页

作者： Edgardo Kaplinsky Cardiology Unit Medicine Department Hospital Municipal de Badalona. Via Augusta Av. 9-13 (08911) Badalona Spain

Despite significant therapeutic advances, patients with chronic heart failure （HF） remain at high risk of morbidity and mortality. Sacubitill valsartan （previously known as LCZ696） is a new oral agent approved for the treatment of symptomatic chronic heart failure in adults with reduced ejection fraction. It is described as the fast in class angiotensin receptor neprilysin inhibitor （ARNI） since it incorporates the neprilysin inhibitor, sacubitril and the angiotensin Ⅱ receptor antagonist, valsartan. neprilysin is an endopeptidase that breaks down several vasoactive peptides including natriuretic peptides （NPs）, bradykinin, endothelin and angiotensin II （Ang-II）. Therefore, a natural consequence of its inhibition is an increase of plasmatic levels of both, NPs and Ang-Ⅱ （with opposite biological actions）. So, a combined inhibition of these both systems （Sacubitril / valsartan） may enhance the benefits of NPs effects in HF （natriuresis, diuresis, etc） while Ang-Ⅱ receptor is inhibited （reducing vasoconstriction and aldosterone release）. In a large clinical trial （PARADIGM-HF with 8442 patients）, this new agent was found to significantly reduce cardiovascular and all cause mortality as well as hospitalizations due to HF （compared to enalapril）. This manuscript reviews clinical evidence for sacubitril valsartan, dosing and cautions, future directions and its considered place in the therapy of HF with reduced ejection fraction.

关键词： Heart failure LCZ696 neprilysin PARADIGM-HF Sacubitril Valsartan