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Loading necrostatin-1 composite bone cement inhibits necroptosis of bone tissue in rabbit

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Regenerative Biomaterials 2019年第2期6卷 113-119页

作者： Xiang Ji Feng Xu Guoling Dong Chongzhe Jia Pu Jia Hao Chen Hai Tang Department of Orthopedics Beijing Friendship HospitalCapital Medical UniversityNo.95Yong’an RoadXicheng DistrictBeijing 100050China

Bone necrosis after injecting of polymethylmethacrylate(PMMA)bone cement will lead to re-fracture of bone *** a new type of necrosis,there is little research related to the necroptosis of surrounding bone tissue near the bone *** purpose of our study was to(i)investigate the presence of necroptosis in vivo and,(ii)established as a new type of bone cement containing PMMA,calcium phosphate cement(CPC)and necrostatin-1(Nec-1)to inhibit necroptosis of bone tissue.A total of 12 Japanese rabbits were used to establish the animal model and randomly divided into 4 groups signed as a control group,PMMA group,PMMA–CPC group and PMMA–CPC–Nec-1 group,*** used scanning electron microscope to observe the structure of the samples,used HE staining to detect the necrosis,and used western blotting as well as ELISA test to examine the iconic molecule receptor interacting protein kinase-3(RIP 3)protein and tumor necrosis factor a(TNF-a).After analyzing the results of our study,we found that the structure in both PMMA bone cement group and composite bone cement group was damaged and there was an evidence of necrosis,but it was absent in control *** molecule detection,the RIP 3 protein expression was decreased in PMMA–CPC–Nec-1(P1 *** have concluded that the necroptosis could be confirmed in bone tissue necrosis induced by TNF-a after bone cement injection and also could be inhibited by composite bone cement with Nec-1.

关键词： necrostatin-1 necroptosis composite bone cement

Optimal concentration of necrostatin-1 for protecting against hippocampal neuronal damage in mice with status epilepticus

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Neural Regeneration Research 2020年第5期15卷 936-943页

作者： Dong-Qi Lin Xin-Ying Cai Chun-Hua Wang Bin Yang Ri-Sheng Liang Department of Cardiothoracic Surgery the Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical CollegeShantouGuangdong ProvinceChina Department of Neurosurgery Union HospitalFujian Medical UniversityFuzhouFujian ProvinceChina Clinical Research Center Shantou Central HospitalAffiliated Shantou Hospital of Sun Yat-sen UniversityShantouGuangdong ProvinceChina

Hippocampal neurons undergo various forms of cell death after status ***-1 specifically inhibits necroptosis mediated by receptor interacting protein kinase 1 (RIP1) and RIP3 ***,there are no reports of necroptosis in mouse models of status ***,in this study,we investigated the effects of necrostatin-1 on hippocampal neurons in mice with status epilepticus,and,furthermore,we tested different amounts of the compound to identify the optimal concentration for inhibiting necroptosis and apoptosis.A mouse model of status epilepticus was produced by intraperitoneal injection of kainic acid,12 mg/*** concentrations of necrostatin- 1 (10,20,40,and 80 μM) were administered into the lateral ventricle 15 minutes before kainic acid *** damage was assessed by hematoxylin-eosin staining 24 hours after the model was successfully *** deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling staining,western blot assay and immunohistochemistry were used to evaluate the expression of apoptosis-related and necroptosis-related ***-1 alleviated damage to hippocampal tissue in the mouse model of *** 40 μM concentration of necrostatin-1 significantly decreased the number of apoptotic cells in the hippocampal CA1 ***,necrostatin-1 significantly downregulated necroptosis-related proteins (MLKL,RIP1,and RIP3) and apoptosis-related proteins (cleaved-Caspase-3,Bax),and it upregulated the expression of anti-apoptotic protein *** together,our findings show that necrostatin-1 effectively inhibits necroptosis and apoptosis in mice with status epilepticus,with the 40 μM concentration of the compound having an optimal *** experiments were approved by the Animal Ethics Committee of Fujian Medical University,China (approval No.2016-032) on November 9,2016.

关键词： apoptosis Bax Bcl-2 cleaved-Caspase-3 epilepsy hippocampal neuron MLKL necroptosis necrostatin-1 nerve regeneration neural regeneration RIP1 RIP3

necrostatin-1对TNF-α诱导的胰岛细胞损伤的保护作用

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中南大学学报（医学版） 2020年第7期45卷 752-758页

作者：叶斌容鹏飞刘亮王维张声旺中南大学湘雅三医院放射科长沙410013 益阳市中心医院放射科湖南益阳413000

目的:研究necrostatin-1(Nec-1)是否对TNF-α介导的胰岛细胞损伤具有保护作用。方法:新生猪胰岛细胞分离纯化后分为3组:Nec-1组(在培养基中加入Nec-1+TNF-α)、TNF-α组(在培养基中加入TNF-α),以及纯培养基的对照组,每组均含胰岛10000 ... 详细信息

目的:研究necrostatin-1(Nec-1)是否对TNF-α介导的胰岛细胞损伤具有保护作用。方法:新生猪胰岛细胞分离纯化后分为3组:Nec-1组(在培养基中加入Nec-1+TNF-α)、TNF-α组(在培养基中加入TNF-α),以及纯培养基的对照组,每组均含胰岛10000 IEQ,培养48 h后观察细胞数量的变化;通过吖啶橙/溴乙锭(AO/EB)染色观察细胞的死亡状况;采用化学发光法检测胰岛素分泌量和核酸定量分析法检测胰岛细胞DNA含量;采用RT-PCR法检测胰岛素、胰高血糖素及生长抑素的mRNA表达水平;采用流式细胞术检测B细胞的活性。结果:Nec-1组、TNF-α组与对照组培养48 h后胰岛数量分别为(8425±2187),(4325±778)与(7122±1558)IEQ;AO/EB染色显示TNF-α组死亡的胰岛细胞较另外两组明显增多;Nec-1组、TNF-α组与对照组胰岛素/胰岛细胞DNA值分别为(13.21±3.15),(2.47±0.45)与(7.44±0.97)mIU/mg;与TNF-α组、对照组比较,Nec-1组胰岛素(6.73±1.07)、胰高血糖素(10.13±1.98)与生长抑素(8.57±1.11)基因的mRNA相对表达水平最高均(均P1组活细胞比例(97.32±1.87)%、B细胞比例(90.86±3.68)%均较TNF-α组、对照组明显升高(均P1对TNF-α诱导的胰岛细胞损伤具有保护作用,Nec-1可能会提高新生猪胰岛细胞团中内分泌细胞的含量。

关键词：糖尿病胰岛 necrostatin-1 TNF-α

necrostatin-1对急性高眼压大鼠模型中视网膜神经节细胞程序性坏死的抑制作用

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中华实验眼科杂志 2022年第4期40卷 310-315页

作者：景原媛马伊王凯刘竹青天津市人民医院眼科天津300121

目的探讨程序性坏死特异性抑制剂necrostatin-1(Nec-1)对急性高眼压大鼠模型中视网膜神经节细胞(RGCs)程序性坏死的抑制作用。方法采用随机数表法将24只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、Nec-1处理组和阴性对照组,每组6只。其... 详细信息

目的探讨程序性坏死特异性抑制剂necrostatin-1(Nec-1)对急性高眼压大鼠模型中视网膜神经节细胞(RGCs)程序性坏死的抑制作用。方法采用随机数表法将24只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、Nec-1处理组和阴性对照组,每组6只。其中,正常对照组大鼠不做任何处理;其余3个组大鼠左眼采用前房灌注质量分数0.9%氯化钠溶液的方法将眼压升至110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),持续60 min,制备急性高眼压缺血-再灌注模型;Nec-1处理组和阴性对照组大鼠分别于造模后给予玻璃体腔内注射4 mmol/L Nec-1和二甲基亚砜各2μl。造模后7 d,摘取各组大鼠实验眼制备视网膜石蜡切片,采用苏木精-伊红染色法观察视网膜结构;采用免疫组织化学染色法检测胸腺细胞抗原1(Thy-1)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达。结果造模后7 d,与正常对照组大鼠比较,模型对照组和阴性对照组大鼠视网膜神经纤维层均变薄,RGCs层细胞排列疏松,内核层细胞减少、排列紊乱,外核层细胞正常或变大;与模型对照组和阴性对照组比较,Nec-1处理组大鼠神经纤维层厚度及RGCs数量均明显增多。免疫组织化学染色显示,模型对照组、阴性对照组和Nec-1处理组大鼠Thy-1染色阳性RGCs数量均较正常对照组减少,Nec-1处理组大鼠Thy-1染色阳性RGCs数量均较模型对照组和阴性对照组增多。正常对照组、模型对照组、阴性对照组和Nec-1处理组GFAP平均积分吸光度(A)值分别为47.209±15.311、116.220±18.194、116.382±19.020和92.818±10.236,总体比较差异有统计学意义(F=24.675,P1),其中与正常对照组比较,模型对照组、阴性对照组和Nec-1处理组GFAP平均积分A值均明显升高;Nec-1处理组GFAP平均积分A值较模型对照组和阴性对照组明显降低,差异均有统计学意义(均P1对急性高眼压大鼠RGCs的程序性坏死有抑制作用,可促进RGCs存活。

关键词：高眼压急性视网膜神经节细胞 necrostatin-1 程序性坏死胶质纤维酸性蛋白

necrostatin-1预先给药对膝关节炎慢性痛老龄大鼠术后认知功能的影响

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中华麻醉学杂志 2023年第11期43卷 1329-1334页

作者：于丽丽尹春平赵娟宋盼盼李春雷孙秀伟李晨晨常玉林沧州市中心医院麻醉科沧州061000 河北医科大学第一医院麻醉科石家庄050030 河北医科大学教学实验中心石家庄050011

目的评价necrostatin-1预先给药对膝关节炎慢性痛老龄大鼠术后认知功能的影响。方法健康雄性SD大鼠120只, 22月龄, 体质量550 ~ 600 g, 采用随机数字表法分为4组(n=30):膝关节炎慢性痛组(P组)、膝关节炎慢性痛+手术组(PS组)、二甲基亚砜... 详细信息

目的评价necrostatin-1预先给药对膝关节炎慢性痛老龄大鼠术后认知功能的影响。方法健康雄性SD大鼠120只, 22月龄, 体质量550 ~ 600 g, 采用随机数字表法分为4组(n=30):膝关节炎慢性痛组(P组)、膝关节炎慢性痛+手术组(PS组)、二甲基亚砜(DMSO)+膝关节炎慢性痛+手术组(DMSO+PS组)和necrostatin-1 +膝关节炎慢性痛+手术组(Nec-1+PS组)。4组均于左膝关节腔内注射碘乙酸盐(MIA)1 mg制备膝关节炎模型。PS组、DMSO+PS组和Nec-1+PS组于注射MIA后12周时行七氟烷麻醉下剖腹探查术。Nec-1+PS组和DMSO+PS组分别于术前1 h腹腔注射necrostatin-1 6.25 mg/kg或等剂量DMSO。于术后7 d时采用Morris水迷宫实验评估认知功能, 采用免疫荧光染色法确定海马区小胶质细胞活化率;取海马组织, 采用流式细胞术测定神经元坏死率, 采用Western blot法测定受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白(p-MLKL)的表达, 采用ELISA法测定TNF-α、IL-1β和IL-6的含量。结果与P组比较, PS组、DMSO+PS组和Nec-1+PS组逃避潜伏期延长, 原平台象限停留时间缩短, 穿越原平台位置次数减少, 小胶质细胞活化率和海马神经元坏死率增加, 海马组织RIPK1和p-MLKL表达上调, TNF-α、IL-1β和IL-6含量升高(P1+PS组逃避潜伏期缩短, 原平台象限停留时间延长, 穿越原平台位置次数增加, 小胶质细胞活化率和海马神经元坏死率降低, 海马组织RIPK1和p-MLKL表达下调, TNF-α、IL-1β和IL-6含量降低(Pnecrostatin-1预先给药可改善膝关节炎慢性痛老龄大鼠术后认知功能, 其机制可能与抑制海马神经元程序性坏死, 减轻神经炎症有关。

关键词：骨关节炎膝老年人术后认知并发症 necrostatin-1

necrostatin-1对BCG感染后小鼠巨噬细胞RAW264.7凋亡的调控

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农业生物技术学报 2016年第10期24卷 1552-1559页

作者：张嘉美马臣杰赵宁吴晓玲邓光存西部特色生物资源保护与利用教育部重点实验室宁夏大学生命科学学院

5-(1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-2-硫酮-4-咪唑烷酮(necrostatin-1,Nec-1)是一种能够特异的、有效抑制细胞程序性凋亡的小分子物质。为了探讨Nec-1对卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin,BCG)诱导的小鼠(Mus musculus)巨噬细胞RAW264.7凋亡的调控作用,本研究采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide,MTT)比色法检测细胞存活率,Annexin V和碘化丙啶(propidine iodide,PI)双染法检测细胞凋亡率,JC-1染色法检测细胞线粒体膜电位水平,采用分光光度法检测细胞内Caspase-3的酶活性,q RT-PCR和Western blot法检测凋亡相关基因的m RNA和蛋白表达水平。结果表明,Nec-1可提高被BCG感染巨噬细胞的存活率,降低其凋亡率,通过降低线粒体膜电位水平、上调抑凋亡基因Bcl-2的表达同时下调RIP1、RIP3和BAX基因的表达水平,从而有效降低了Caspase-3的蛋白表达量及酶活性。本研究表明Nec-1可通过提高线粒体膜电位水平、并下调促凋亡蛋白的表达量,从而抑制被BCG感染后巨噬细胞的凋亡,这将有助于进一步研究结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)与巨噬细胞间的相互作用,对于揭示结核病的致病机理具有重要意义。

关键词： necrostatin-1 RAW264.7细胞 BCG 细胞凋亡

necrostatin-1对蛛网膜下腔出血后皮层细胞坏死状凋亡、坏死与自噬的影响

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西安交通大学学报（医学版） 2013年第6期34卷 740-743,753页

作者：张斌飞安吉洋宋锦宁张明罗显华黄廷钦翟海程白立曦西安交通大学医学院第一附属医院神经外科陕西西安710061

目的研究necrostatin-1对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后皮层细胞坏死状凋亡、自噬与坏死调节的作用。方法 72只SD大鼠随机分成假手术组、模型组、赋形剂组、necrostatin-1组。赋形剂组经侧脑室给予二甲基亚砜2μL,necr... 详细信息

目的研究necrostatin-1对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后皮层细胞坏死状凋亡、自噬与坏死调节的作用。方法 72只SD大鼠随机分成假手术组、模型组、赋形剂组、necrostatin-1组。赋形剂组经侧脑室给予二甲基亚砜2μL,necrostatin-1组给予necrostatin-1 5.2μg溶于2μL二甲基亚砜。血管内穿刺法制作SAH模型。每组9只观察皮质受体相互作用蛋白3和微管相关蛋白1轻链3的变化,检测坏死状凋亡与自噬;9只腹腔注射碘化丙啶观察细胞坏死。对所有大鼠进行6、12、24hLoeffler神经行为学评分。结果 necrostatin-1下调皮质受体相互作用蛋白3和微管相关蛋白1轻链3的表达(P12、24h的Loeffler神经功能评分(Pnecrostatin-1可能在抑制SAH后脑细胞坏死状凋亡时也下调了自噬与坏死水平。

关键词： necrostatin-1 蛛网膜下腔出血坏死状凋亡坏死自噬脑皮质细胞大鼠

necrostatin-1对大鼠脑缺血再灌注损伤后小胶质细胞和炎症因子的影响

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中华神经医学杂志 2015年第8期14卷 757-763页

作者：支中文杨龙杜波周延龙耿德勤程言博徐州医学院附属医院神经内科徐州221002

目的探讨干预程序性坏死途径对大鼠脑缺血再灌注损伤后小胶质细胞活化及相关炎症因子的影响及意义。方法采用改良线栓法构建大鼠右侧大脑中动脉缺血再灌注模型。（1）SD大鼠按随机数字表法分为脑缺血再灌注6h组、脑缺血再灌注12h组、脑... 详细信息

目的探讨干预程序性坏死途径对大鼠脑缺血再灌注损伤后小胶质细胞活化及相关炎症因子的影响及意义。方法采用改良线栓法构建大鼠右侧大脑中动脉缺血再灌注模型。（1）SD大鼠按随机数字表法分为脑缺血再灌注6h组、脑缺血再灌注12h组、脑缺血再灌注24h组、脑缺血再灌注72h组，每组6只。免疫组化染色检测不同时间点小胶质细胞激活标志离子型钙接头蛋白-1（iba-1）的表达，根据实验结果选取iba-1表达相对明显的时间点。（2）SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、脑缺血再灌注组、necrostatin-1（Nec-1）（80nm01）干预组、Nec-1（160nmol）干预组．每组6只，并于脑缺血后2h给予Nec-1干预。采用Longa法进行神经功能损伤评分、TTC法检测梗死体积，根据实验结果选取Nec-1干预的适宜给药剂量。（3）SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、脑缺血再灌注组、溶剂组、Nec-1干预组，每组6只，并于脑缺血后2h给予Nec．1或DMS0溶剂干预。HE染色观察梗死周围组织神经元存活情况，免疫组化染色检测梗死周围组织iba-l的表达．免疫组化染色及Westernblotting分别检测炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、胶质源性神经营养因子（GDNF）免疫阳性细胞及蛋白的表达。结果（1）iba-1表达在脑缺血再灌注24h后升高明显，与其他各时间点比较差异有统计学意义（（P〈0．05）。（2）与脑缺血再灌注组相比，两Nec．1干预组神经功能损伤评分明显降低、梗死体积明显减小，差异均有统计学意义（P〈0．05）；与Nec-1（80nmoll干预组相比，Nec-1（160nmol）干预组神经功能损伤及梗死体积的改善效果更为明显，差异均有统计学意义（氏0．05）。（3）HE染色显示脑缺血再灌注组梗死周围组织炎症细胞浸润、神经元减少、胞体皱缩、细胞核固缩；与脑缺血再灌注组相比，Nec-1干预组神经元增多、核固缩减轻、胞质染色较深。与脑缺血再灌注组相比，Nec-1干预组iba-1、TNF-α、IL-1β、GDNF免疫阳性细胞及蛋白表达均明显减少，差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论程序性坏死途径参与大鼠脑缺血再灌注损伤后小胶质细胞的活化；Nec-1干预可抑制小胶质细胞的活化，并通过对炎症因子的调控从而减轻神经元损伤。

关键词：程序性坏死 necrostatin-1 脑缺血再灌注损伤小胶质细胞肿瘤坏死因子-α 白介素-1β 胶质源性神经营养因子

necrostatin-1通过抑制中性粒细胞胞外诱捕网形成改善胶原诱导型关节炎小鼠的病情

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Necrostatin-1通过抑制中性粒细胞胞外诱捕网形成改善胶原诱导型...

作者：余春晓南方医科大学

学位级别：硕士

背景类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一种以关节滑膜为主要靶组织的自身免疫性疾病,其病理特点为关节滑膜细胞增生、炎性细胞浸润以及软骨和骨的破坏。目前研究多认为RA起病和复发的主要原因是免疫系统的异常活化,产生针对... 详细信息

背景类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一种以关节滑膜为主要靶组织的自身免疫性疾病,其病理特点为关节滑膜细胞增生、炎性细胞浸润以及软骨和骨的破坏。目前研究多认为RA起病和复发的主要原因是免疫系统的异常活化,产生针对自身抗原的免疫细胞及免疫分子。因此,RA的治疗以抗炎、免疫抑制为主,但大部分的免疫抑制剂都存在明显的毒副作用而影响临床治疗效果。因此深入探索RA的发病机制,对RA的预防和治疗有重要指导意义。过去对RA的研究大多集中于T、B淋巴细胞,近年来固有免疫应答在RA致病作用也受到广泛关注,其中,中性粒细胞在RA的发生发展起着重要的作用。中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophils Extracellular Traps,NETs）是中性粒细胞发生特殊坏死方式NETosis后所释放的网状结构,其含大量解聚的DNA和胞内蛋白质。NETs被认为是RA中瓜氨酸化抗原的主要来源。在RA患者的外周血、滑膜、类风湿结节和皮肤中观察到NETs的增多,并且NETs水平与ACPAs水平呈正相关。60%RA患者血清中检测到靶向NETs瓜氨酸化H4抗体,40%RA患者滑膜B细胞能分泌针对NETs瓜氨酸化H2A/H2B的抗体。其中NETs中PAD4是蛋白瓜氨酸化的重要介质。由此可见,NETs在RA的发生发展是极其重要的,调控NETs形成有可能为RA治疗靶点提供新思路及方法。Nec-1是RIPK1变构抑制剂,能特异性抑制程序性坏死。本课题组前期研究发现Nec-1可抑制炎症的发生发展,具备治疗急性或者持续炎症相关疾病的潜力,但尚未见用于治疗自身免疫性疾病的研究。近期文献报道Nec-1能够抑制中性粒细胞NETs的产生。因此本课题拟进一步探讨Nec-1对CIA的治疗效果以及Nec-1抑制中性粒细胞NETs形成的机制,为RA新药开发提供新靶点,也为自身免疫性疾病的治疗提供新思路。目的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进类风湿性关节炎（RA）的发生和发展。本课题旨在探讨Nec-1对CIA模型的治疗作用以及对中性粒细胞NETs的影响。方法体内实验中,我们在CIA模型给予Nec-1干预,通过对比关节炎肿胀程度、关节炎评分和关节炎发病率,以及小鼠血浆和受累关节炎症情况判断Nec-1疗效,评估Nec-1对CIA小鼠中性粒细胞NETs的影响。体外实验中,我们集中于探索Nec-1对中性粒细胞NETs的影响以具体机制。结果Nec-1治疗的CIA模型小鼠中,Nec-1能有效降低小鼠关节炎发病率、关节评分,缓解关节肿胀程度,并显著减少血清、受累关节的炎症介质水平。我们还发现Nec-1在体外能抑制PMA诱导的NETs产生,在体内能减少CIA模型小鼠中性粒细胞NETs的产生。在随后对Nec-1抑制NETs的机制研究中,我们实验显示Nec-1对PMA诱导中性粒细胞ROS的产生无影响,Nec-1抑制NETs可能与其减少活化的N端GSDMD以及NE的表达相关。结论Nec-1能通过抑制中性粒细胞NETs形成降低CIA模型小鼠关节炎发病率,减轻关节严重程度,改善关节炎病情。Nec-1可抑制NETs从而下调炎症反应,且Nec-1抑制NETs的机制可能与其抑制打孔蛋白GSDMD的表达相关。本研究为RA新药开发提供新靶点,为自身免疫疾病的抗炎治疗提供新思路。

关键词：中性粒细胞胞外诱捕网 necrostatin-1 类风湿性关节炎 RIPK1 Nec-1