检索结果-南通市图书馆

作者：范文豪南京医科大学

学位级别：硕士

焦虑是身体对已知或未知的危险刺激的自然反应,焦虑症是过度或病态焦虑症状,是有害的、危险的。在全球范围内,焦虑相关疾病已经成为影响人们生活质量的主要诱因,近四分之一的成年人会遭遇焦虑相关疾病,全球每年用于治疗焦虑相关疾病的... 详细信息

焦虑是身体对已知或未知的危险刺激的自然反应,焦虑症是过度或病态焦虑症状,是有害的、危险的。在全球范围内,焦虑相关疾病已经成为影响人们生活质量的主要诱因,近四分之一的成年人会遭遇焦虑相关疾病,全球每年用于治疗焦虑相关疾病的花费超过40亿美元,焦虑症给个人和社会带来极大的负担。焦虑症的发病原因目前尚不完全明确,可能是多重因素综合作用的结果。现有的抗焦虑药物,苯二氮卓类药物长期使用具有依赖性,5-HT受体激动剂作用较弱且具有肝肾毒性,5-HT再摄取抑制剂则起效较慢,易产生耐药性。因此,现今的科研工作者对抗焦虑药物的研究主要致力于发现作用机制新、副作用少的新型靶点及药物。一氧化氮（NO）是一个致焦虑分子,由一氧化氮合酶催化产生。研究表明,nnos与capon可以形成复合物。capon是一个与精神分裂症、狂郁症等精神疾病有关的蛋白。capon的N-末端是磷酸酪氨酸（PTB）结合域,可以和Dexras1、Syntropin、Scribble等多种蛋白结合发挥生理作用。解开nnos-capon偶联,可以阻断nnos-capon-Dexrasl信号通路,抑制Dexras1的活性,降低Erk磷酸化,达到抗焦虑的目的。研究表明,capon通过其羧基末端四肽与nnos的PDZ结构域发生蛋白蛋白之间的相互作用。本文通过模拟capon末端四肽EIAV,并对0位和-1位之间的酰胺键进行改造以增加化合物的酶解稳定性,最终合成拟肽化合物,竞争性结合nnos的PDZ结构域,从而阻断nnos-capon的偶联,达到抗焦虑的作用。实验总计合成10个目标化合物,结构经过MS、1H NMR确认,全部化合物均进行了荧光偏振实验,测其与nnos蛋白的结合能力。实验结果表明,N-Ac-@Phe-Val-OH、N-Ac-@Leu-Val-OH、N-Ac-Asp-@Phe-Val-OH 三个化合物具有较好的竞争性抑制活性,为nnos-capon解偶联剂的进一步设计改造奠定基础。

关键词：焦虑 PDZ结构域 nnos-capon偶联

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nnos-capon偶联抑制剂的筛选、合成和活性评价

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西北药学杂志 2020年第6期35卷 894-898页

作者：张玉霞朱志颖蒋南秦亚娟厉廷有南京医科大学药物化学系南京211166 江苏省心血管转化医学协同创新中心南京211166

目的研究表明神经元型一氧化氮合酶(nnos)的PDZ羧基末端配体(capon)解偶联可作为抗焦虑药物研发的新靶点,本研究的目的是发现新型nnos-capon偶联抑制剂。方法 ZLc-002是有效的nnos-capon偶联抑制剂,以ZLc-002与nnos PDZ结构域结合口袋... 详细信息

目的研究表明神经元型一氧化氮合酶(nnos)的PDZ羧基末端配体(capon)解偶联可作为抗焦虑药物研发的新靶点,本研究的目的是发现新型nnos-capon偶联抑制剂。方法 ZLc-002是有效的nnos-capon偶联抑制剂,以ZLc-002与nnos PDZ结构域结合口袋为模板筛选已知化合物,对所得的化合物进行基于荧光偏振的生物活性评价。结果通过虚拟筛选得到4个化合物wy-1~wy-4,对发现的化合物及其类似物wy-4-N进行活性分析,发现化合物wy-2和wy-4-N在200μmol·L^(-1)时对nnos PDZ结构域具有9%的竞争性结合活性。结论研究对nnos-capon偶联抑制剂的发现具有一定的指导意义。

关键词：焦虑症 PDZ结构域计算机筛选 nnos-capon偶联

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基于吲哚的nnos-capon解偶联剂的设计、合成及活性研究

基于吲哚的nNOS-Capon解偶联剂的设计、合成及活性研究

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作者：白龙翔南京医科大学

学位级别：硕士

焦虑症全称焦虑性神经症,是以反复并持续的伴有焦虑、恐惧等症状和自律神经紊乱的精神障碍疾病。目前治疗焦虑的药物多存在毒副作用、成瘾性和耐受性等局限性,迫切需要寻找作用机制新、副作用小的抗焦虑药物。研究表明,解开nnos-capon... 详细信息

焦虑症全称焦虑性神经症,是以反复并持续的伴有焦虑、恐惧等症状和自律神经紊乱的精神障碍疾病。目前治疗焦虑的药物多存在毒副作用、成瘾性和耐受性等局限性,迫切需要寻找作用机制新、副作用小的抗焦虑药物。研究表明,解开nnos-capon的偶联,可以阻断nnos-capon-Dexras1三元复合物信号通路,抑制Dexras1活性,从而提高Erk活性,表现出抗焦虑作用。同时,capon可以与MKK3相互作用,激活激酶p38MAPK,导致神经元死亡;通过抑制capon与nnos之间的偶联,阻断nnos-capon-MKK3通路,从而表现出神经保护作用。本文通过模拟capon末端四肽EIAV设计合成基于吲哚的非肽化合物,竞争性地与nnos PDZ相结合,通过阻断nnos-capon的偶联实现抗焦虑与神经保护作用。实验通过改变吲哚环侧链取代基,设计合成20个目标化合物,所有化合物均经过MS、H NMR进行结构确认,部分化合物进行了初步神经保护活性研究。药理学结果表明,化合物BLX-27与BLX-30具有明显的神经保护作用,相关药理学活性还在进一步测试中。

关键词：焦虑 nnos-capon偶联神经保护

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