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Science China(Life Sciences) 2021年第12期64卷 2206-2209页

作者： Xiaerbati Habulieti Liwei Sun Jiawei Liu Kexin Guo Xueting Yang Rongrong Wang Donglai Ma Xue Zhang McKusick-Zhang Center for Genetic Medicine State Key Laboratory of Medical Molecular BiologyInstitute of Basic Medical Sciences Chinese Academy of Medical SciencesSchool of Basic Medicine Peking Union Medical CollegeBeijing 100005China The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University Urumchi 830001China Department of Dermatology Peking Union Medical College HospitalChinese Academy of Medical ScienceBeijing 100072China

Dear Editor,Neurofibromatosis type 1(nf1;von Recklinghausen neurofibromatosis;OMIM 162200)is a neurocutaneous genetic disorder that affects approximately one in 2,500 people worldwide(Huson et al.,1989).nf1 is characterized by wide clinical variability,including multiple café-au-lait macules(CALMs),fibromatous tumors,axillary or inguinal freckling,Lisch nodules(iris hamartomas),skeletal anomalies,and cognitive impairments(Monroe et al.,2017).

关键词： nf1 impairment

Genotype-phenotype correlations and treatment innovation of neurofibromatosis type 1(nf1):Current understanding and perspective

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Chinese Medical Journal 2024年第14期137卷 1639-1641页

作者： Beiyao Zhu Wei Wang Yihui Gu Chengjiang Wei Zhichao Wang Qingfeng Li Department of Plastic and Reconstructive Surgery Shanghai Ninth People’s HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200011China Neurofibromatosis Type 1 Center and Laboratory for Neurofibromatosis Type 1 Research Shanghai Ninth People’s HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200011China

Neurofibromatosis type 1(nf1)is an autosomal dominant inherited disease caused by mutations in the nf1 *** is characterized by cafe-au-lait macules(CALMs),cutaneous neurofibromas(Cnf),plexiform neurofibromas(Pnf),Lisch nodules,optic pathway gliomas(OPG),potential skeletal abnormalities,and other complications involving multiple organs and systems.[1]Additionally,approximately 10%of individuals with nf1 may progress to develop malignant peripheral nerve sheath tumors(MPNST).[1]The nf1 gene encodes neurofibromin,which regulates Ras and its downstream signaling pathways,such as the mitogen-activated protein kinase(MEK)/extracellular signal-regulated kinase(ERK)and phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin(mTOR)pathways.

关键词： nf1 organs Pnf

Clear Discrepancy in Neurofibromin Expression between nf1 Pheochromocytoma Cells and Non-Tumorous Adrenal Medullary Cells

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Open Journal of Urology 2016年第5期6卷 86-90页

作者： Koji Mikami Yumiko Okuno Masayoshi Zaitsu Hiroki Tanaka Koichi Sakazume Akiko Tonooka Toshimasa Uekusa Takumi Takeuchi Department of Urology Kanto Rosai Hospital Kawasaki Japan Department of Pathology Kanto Rosai Hospital Kawasaki Japan

Neurofibromatosis type 1 (nf1) is a common inherited disorder with an autosomal dominant trait. We encountered an nf1 patient who showed adrenal pheochromocytoma, and analyzed expression of neurofibromin in an excised specimen. A 54-year-old man showing multiple neurofibromas and café-au-lait spots in the skin was pointed out to have a right adrenal tumor by ultrasonography. Abdominal CT also revealed a right adrenal tumor. He was diagnosed with neurofibromatosis type 1 with no family history. Urine catecholamines, metanephrine, and normetanephrine levels were elevated. MIBG scintigraphy showed positive right adrenal uptake, and so pheochromocytoma was also diagnosed. The patient underwent laparoscopic right adrenalectomy. The excised adrenal specimen of this patient was stained with anti-neurofibromin polyclonal antibody. The nf1 pheochromocytoma was completely negative for neurofibromin protein expression, while the nf1 non-pheochromocytomatous adrenal medulla was neurofibromin-positive in the cytoplasm and nucleus. The clear discrepancy in neurofibromin expression between pheochromocytoma cells and “normal” adrenal medullary cells of the patient may well be explained by Knudson’s two-hit hypothesis.

关键词： Pheochromocytoma nf1 Neurofibromin

血浆外泌体miRNA103a-3p靶向nf1对先天性巨结肠疾病的发生发展机制的探讨

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血浆外泌体miRNA103a-3p靶向NF1对先天性巨结肠疾病的发生发展机...

作者：路羿南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景先天性巨结肠病(HSCR、Hirschsprung’s disease)是肠神经系统(ENS、enteric nervous system)的一种发育障碍,由神经嵴细胞迁移、增殖、分化和存活缺陷引起,导致肠壁神经节完全缺失。对于此病的病因,目前主要的两个观点:分别是... 详细信息

研究背景先天性巨结肠病(HSCR、Hirschsprung’s disease)是肠神经系统(ENS、enteric nervous system)的一种发育障碍,由神经嵴细胞迁移、增殖、分化和存活缺陷引起,导致肠壁神经节完全缺失。对于此病的病因,目前主要的两个观点:分别是肠道菌群微环境调节学说与自身遗传代谢学说。本疾病并不完全遵循孟德尔遗传学说,目前已证实有多个基因参与了疾病的发生发展过程。我们通过流行病学调查及后续的生物学实验,探索可能的致病因子及其在疾病发生发展过程中的作用。研究目的本研究中使用了测序技术对比先天性巨结肠患者和非先天性巨结肠人群的血浆外泌体差异性,体外细胞功能试验验证差异miRNA,通过数据库预测其下游靶基因并进行初步验证。为先天性巨结肠疾病的诊断和治疗提供思路。研究方法(1)通过设置纳入标准及排除标准,选择合适的样本入组。(2)通过超速离心法得到外泌体样本并通过电镜及粒径分析加以验证。(3)通过测序技术检测分离出的外泌体样本并进行差异化分析,得出差异基因。(4)构建细胞模型,通过脂质体转染造模成功后测定细胞功能从而推断对疾病发生发展的影响。(5)通过miRwork及StarBase数据库进行下游靶基因预测,找到可能的新的致病基因。研究结果(1)成功的从疾病组和治疗组的血浆中分离出外泌体并加以验证。(2)通过smallRNA测序技术,确定疾病组和对照组之间的外泌体存在组分差异并进行差异化分析。得出外泌体hsa-miR103a-3p在疾病组与对照组之间存在明显差异。(3)将差异基因通过细胞学进行细胞功能学实验,证明差异基因确实会在分子层面上对细胞生物学行为产生影响。(4)通过数据库进行简单的生信分析,找到nf1可能是下游靶基因并简单验证。研究结论患有先天性巨结肠疾病的患儿同肠道正常儿相比,血浆中的外泌体内容物会表现出比较明显的差异性。通过对外泌体的分离与测定,我们找到了外泌体内存在差异的hsa-miR103a-3p并通过在细胞功能学实验进行了验证。证明hsa-miR103a-3p也许会对先天性巨结肠疾病的发生发展造成负面影响。同时通过miRwalk和starbase数据库进行了下游靶基因预测并进行实验验证,认为nf1基因是其下游靶基因。

关键词：先天性巨结肠外泌体 hsa-miR103a-3p nf1

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nf1在肾脏发育过程中的作用及其机理

Nf1在肾脏发育过程中的作用及其机理

作者：周普辉重庆医科大学

学位级别：硕士

在肾脏发育过程中，毗邻输尿管芽的Six2阳性胚胎肾祖细胞群最终发育成肾单位结构，包括近端和远端肾小管、肾小球足细胞、肾小囊和肾小球。这个过程涉及到许多的分子蛋白（如six2、sall1和wnt4等），维持肾祖细胞群自我更新和分化之间... 详细信息

在肾脏发育过程中，毗邻输尿管芽的Six2阳性胚胎肾祖细胞群最终发育成肾单位结构，包括近端和远端肾小管、肾小球足细胞、肾小囊和肾小球。这个过程涉及到许多的分子蛋白（如six2、sall1和wnt4等），维持肾祖细胞群自我更新和分化之间平衡。nf1编码2818氨基酸，是一种多功能蛋白，广泛表达于多种组织其中包括肾脏，涉及多种细胞通路形态发生过程和肿瘤形成。最近的研究表明，nf1全敲除的小鼠胚胎表现在头侧重新定位和肾小球的数量减少的18-24小时发育迟缓。然而，nf1全敲除的小鼠导致肾小球数量减少内在信号传导机制仍有待完全阐明。本文我们最初检测nf1在胚胎肾脏和肾间质细胞的表达。发现nf1表达在胚肾的冒状间充质、输尿管芽和肾的间质细胞内，并在肾的后肾间质细胞株mk3和mk4都表达。利用siRNA在后肾间质细胞（MK3）沉默nf1导致肾亲系祖细胞的关键标志物Six2的表达下调，同时凋亡细胞的比例显著增加。此外，在mk3细胞过表达Six2部分补救凋亡细胞。总之，这些结果暗示在体外mk3细胞株nf1的敲除导致的细胞凋亡可能是通过下调Six2表达所导致的。这些结果表明，抑制nf1的表达导致后肾发育延迟可能通过下调Six2。

关键词： nf1 Six2 细胞凋亡后肾间充质

RNAi技术构建nf1肿瘤细胞模型的实验研究

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RNAi技术构建NF1肿瘤细胞模型的实验研究

作者：李伟峰中山大学

学位级别：硕士

1.研究背景I型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, nf1)是源于神经嵴细胞分化异常而导致的多系统损害的常染色体显性遗传病。多发性皮肤和皮下神经纤维瘤是nf1的主要临床特征之一,它主要是由雪旺细胞和成纤维细胞组成的良性异质性... 详细信息

1.研究背景I型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, nf1)是源于神经嵴细胞分化异常而导致的多系统损害的常染色体显性遗传病。多发性皮肤和皮下神经纤维瘤是nf1的主要临床特征之一,它主要是由雪旺细胞和成纤维细胞组成的良性异质性肿瘤,近来的研究倾向于认为雪旺细胞为其起源细胞,我们课题组前期的实验也证实了这一点。nf1基因是一个大的基因,编码的蛋白质称为神经纤维素,该蛋白含有与酵母IRA蛋白和哺乳动物的Ras-GTP酶激活蛋白相同的功能区,Ras-GTP酶激活蛋白主要作用是通过促使Ras从活性的GTP形式转化为非活性的GDP形式来抑制Ras的活性。根据国内外对nf1的研究,目前认为nf1患者神经纤维瘤的发病机制主要与nf1基因突变导致雪旺细胞rasGTP水平增高有关,但其确切的机制仍不是很清楚。RNAi技术是通过双链RNA介导的特异性降解靶mRNA导致转录后基因表达水平下降的一种方法,是近年发展起来的特异性抑制基因表达的重要手段,被广泛用于基因功能的研究。最近,发卡样siRNA表达载体的应用为RNA干扰技术的推广应用开辟了广阔的前景,其方法是通过合成靶基因的特异性发卡样短链寡核苷酸序列,定向亚克隆入真核表达载体,再转染细胞后,通过胞内自身的RNA聚合酶Ⅲ的作用,自动释放出双链siRNA干预特异性靶基因mRNA的翻译。该方法简便易行,构建的载体也易保存和大量扩增,因此倍受关注。现已证明: siRNA干扰技术是目前研究基因功能最有效的方法,在体内外实验中得到广泛证实。2.研究目的本研究旨在采用RNAi技术,通过构建nf1基因特异性siRNA质粒表达载体,特异性的抑制小鼠离体雪旺细胞中nf1基因的表达,并观察其介导的雪旺细胞生

关键词：型神经纤维瘤病神经纤维瘤雪旺细胞 RNAi nf1 mTERT

抑癌基因PTEN和nf1基因多态性与软组织肉瘤易感性关联分析

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抑癌基因PTEN和NF1基因多态性与软组织肉瘤易感性关联分析

作者：刘金燕郑州大学

学位级别：硕士

目的软组织肉瘤(Soft tissue sarcoma,STS)是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤,发病率较低而组织学病理亚型众多,因其高度侵袭性、复发性和转移性已对全球范围内的人类健康造成了很大的威胁。抑癌基因PTEN与nf1已被证实参与多种肿瘤的发生... 详细信息

目的软组织肉瘤(Soft tissue sarcoma,STS)是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤,发病率较低而组织学病理亚型众多,因其高度侵袭性、复发性和转移性已对全球范围内的人类健康造成了很大的威胁。抑癌基因PTEN与nf1已被证实参与多种肿瘤的发生过程,且其基因单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)与肿瘤易感性的相关性研究已得到广泛关注,但与STS易感性的关联却鲜有报道。本次研究主要探讨抑癌基因PTEN与nf1 SNPs与STS易感性的关系,并为STS的筛查与预防提供可能的理论依据。资料与方法1、研究对象、样本及基本资料收集选取2018年9月1日至2020年3月30日期间至河南省肿瘤医院(简称我院)骨软组织肿瘤科就诊的STS患者为病例组,抽取同时期来我院体检的年龄、性别与之相匹配的健康人群为对照组,最终病例组纳入136例,对照组纳入124例,经所有研究对象同意后,抽取其晨起空腹肘静脉血后提取白细胞DNA以备后续实验。病例组基本信息于我院病案室中患者的病历中获取,对照组基本信息由研究人员通过问卷调查的形式获取。2、抑癌基因PTEN及nf1 SNPs的筛选、检测及统计分析根据Hap Map项目(***)中国汉族人群中的数据,通过Haploview4.2软件筛选出抑癌基因PTEN及nf1 Tag SNPs,最终分析共计11个SNPs与STS易感性的关联(抑癌基因PTEN:rs12569998、rs2299939、rs2735343、rs3830675、rs701848;抑癌基因nf1:rs1048317、rs2854319、rs2905789、rs2905881、rs2953014、rs7406983)。利用SNa Pshot SNP分型技术进行SNPs基因分型。采用SPSS25.0进行统计学分析。采用t检验或χ检验分析对照组和病例组基本信息的组间差异,拟合优度χ检验分析对照组Hardy-Weinberg遗传平衡,二元logistics回归模型分析对照组和病例组中抑癌基因PTEN、nf1 SNPs及nf1基因突变数量与STS易感性的关联,并采用趋势χ检验分析抑癌基因nf1等位基因突变数量变化趋势。结果1、抑癌基因PTEN SNPs(rs12569998、rs2299939、rs2735343、rs3830675、rs701848)与STS易感性无明显相关性(P>0.05);2、抑癌基因nf1 rs2905789(TC/CC)与STS易感性具有明显的相关性(Pnf1 rs2905789(TC/CC)的个体相较于拥有野生纯合型CC的个体其患STS的风险增加了1.702倍(P=0.049;OR=1.702;95%CI=1.002-2.890)。3、抑癌基因nf1等位基因突变数目分析结果显示,随着基因突变数量的增加,STS的发病风险并未发生改变。结论抑癌基因nf1 rs2905789 SNP与STS易感性有明显的相关性,拥有nf1rs2905789(TC/CC)的人群其患STS的发病风险增加,这将为明确STS发病原因的探讨提供新思路,并将有助于STS患者的筛查和预防。

关键词：软组织肉瘤单核苷酸多态性 PTEN nf1

YAP作为nf1相关神经纤维瘤靶向治疗靶点可行性的初步研究

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YAP作为NF1相关神经纤维瘤靶向治疗靶点可行性的初步研究

作者：刘嘉靓上海交通大学

学位级别：硕士

目的:探究YAP在I型神经纤维瘤病肿瘤组织中的病理学表达及定位,探索通过靶向抑制YAP治疗神经纤维瘤的可行性,为nf1肿瘤性疾病的靶向治疗提供新思路。方法:1.基于上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科的相关数据库,筛选2009年1... 详细信息

目的:探究YAP在I型神经纤维瘤病肿瘤组织中的病理学表达及定位,探索通过靶向抑制YAP治疗神经纤维瘤的可行性,为nf1肿瘤性疾病的靶向治疗提供新思路。方法:1.基于上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科的相关数据库,筛选2009年1月至2019年12月内经手术切除的I型神经纤维瘤肿瘤组织的病理样本,通过免疫组化染色,对比研究YAP蛋白在正常神经组织和肿瘤组织中的表达水平和定位;2.为进一步研究nf1基因与YAP表达的相关性,通过慢病毒干扰载体构建nf1基因敲低的施万细胞模型nf1RSC96,通过Real-time PCR、Western blot和免疫荧光对该细胞株进行鉴定,同时利用Western blot和激光共聚焦技术,对比nf1基因敲低组和对照组中YAP蛋白的表达和核内聚集变化;3.使用CCK-8法研究YAP抑制剂CA3对nf1RSC96增殖的影响;4.构建nf1RSC96的荷瘤小鼠模型,研究体内条件下YAP抑制剂对肿瘤生长的影响。结果:***1神经纤维瘤肿瘤组织中YAP呈高表达状态,核内聚集现象加强;2.成功通过慢病毒干扰载体构建nf1基因表达降低的nf1RSC96细胞株,该细胞株nf1基因的m RNA表达下调70%,nf1蛋白表达下调65%,RAS总蛋白水平上升,RAS/MAPK通路下游蛋白p-ERK活性增高;相较于对照组,nf1RSC96稳转株中YAP蛋白表达明显上调,激光共聚焦显示YAP蛋白入核能力增强,Western blot结果进一步确认细胞核内的YAP蛋白增多;***抑制剂CA3和MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumeitnib)均可抑制nf1RSC96细胞株增殖活性,CA3在实验组和对照组中的半抑制浓度分别为0.7063±0.0233μM和0.9583±0.0354μM,具有统计学意义(Pnf1相关施万细胞中的YAP,能够抑制肿瘤细胞的生长和细胞增殖;3.此实验结果为nf1的发病机制及靶向治疗研究提供新思路。

关键词： Ⅰ型神经纤维瘤 nf1 施万细胞慢病毒 YAP 抑制剂

应用外显子组测序鉴定一个合并CPT的nf1家系的致病基因

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应用外显子组测序鉴定一个合并CPT的NF1家系的致病基因

作者：黎飞中南大学

学位级别：硕士

背景先天性胫骨假关节(congenital pseudarthrosis of tibia,CPT)的病因现在还不完全清楚,许多学者也提出过很多病因病理学及遗传学方面的假说并进行相关验证,但都没有得到明确的令人信服的结果。在CPT的患者中有将近一半左右同时伴有... 详细信息

背景先天性胫骨假关节(congenital pseudarthrosis of tibia,CPT)的病因现在还不完全清楚,许多学者也提出过很多病因病理学及遗传学方面的假说并进行相关验证,但都没有得到明确的令人信服的结果。在CPT的患者中有将近一半左右同时伴有Ⅰ型神经纤维瘤病(nf1)的表现,因此一些国内外学者针对这一点对CPT的致病原因进行了相关的研究,认为CPT的致病可能与Ⅰ型神经纤维瘤病的致病基因有关,但具体存在何种形式的相关还没得到确认。本研究选取一连续三代患有Ⅰ型神经纤维瘤病的家系,其中有2名合并有先天性胫骨假关节,对2名合并有先天性胫骨假关节的家系成员进行全基因组外显子测序,以求能通过此方法寻找到CPT致病机制方面的线索。目的探讨先天性胫骨假关节的致病基因。方法本研究选取一连续三代患有Ⅰ型神经纤维瘤病的家系,其中有2名合并有先天性胫骨假关节。纳入研究的2名伴有CPT的患者,对2名CPT的患者进行全基因组外显子测序,得出目的突变位点后,直接进行Sanger测序,做基因克隆分析。结果在对先证者及与其有相同先天性胫骨假关节症状的患者进行全基因组外显子测序后,在所有突变位点中选取基因nf1及其相关突变位点E775G (c.2324A>G),后对此位点再进行家系内Sanger验证、家系外验证、功能预测、多态位点筛查、保守性预测。对于选定的突变位点E775G(c.2324A>G),2名有先天性胫骨假关节的患者及2名患有Ⅰ型神经纤维瘤病皮肤牛奶咖啡斑表现的家系成员中均有此突变存在,而2名无任何相关临床症状的正常家系成员则未发现此突变的存在。结论1、首次在中国人群中发现了nfl基因新的突变位点E775G(c.2324A>G)。2、nf1基因E775G变异可能导致了家系患者CPT的发生。

关键词：先天性胫骨假关节 nf1 全基因外显子组测序

多动症大鼠前额叶皮质中nf1对BDnf的调节作用

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医学研究杂志 2017年第11期46卷 54-57页

作者：何保梅吴丽慧浙江省人民医院、杭州医学院附属人民医院杭州325000

目的探讨神经纤维素(neurofibromin 1,nf1)对脑源性神经营养因子(BDnf)表达的调节在多动症(ADHD)发病机制中的作用。方法选用SHR大鼠作为多动症动物模型,WKY大鼠作为对照。应用RT-PCR、蛋白印记法检测nf1和BDnf的mRNA、蛋白质水平;将nf... 详细信息

目的探讨神经纤维素(neurofibromin 1,nf1)对脑源性神经营养因子(BDnf)表达的调节在多动症(ADHD)发病机制中的作用。方法选用SHR大鼠作为多动症动物模型,WKY大鼠作为对照。应用RT-PCR、蛋白印记法检测nf1和BDnf的mRNA、蛋白质水平;将nf1过表达质粒共转染至PC12H及7919细胞,检测nf1过表达后BDnf水平以探索nf1与BDnf作用关系;用Image-pro Plus软件进行定量分析。结果与WKY大鼠相较,SHR动物模型脑前额叶皮质中nf1、BDnf水平均偏低(P=0.000);过表达nf1可使BDnf水平上调(PC12H细胞P=0.000,7919细胞Pnf1、BDnf水平偏低,nf1对BDnf有正性调控作用。前额叶皮质中nf1对BDnf的调控作用可能参与多动症的发病机制。

关键词：多动症 nf1 脑源性神经营养因子 SHR WKY大鼠