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nachr基因多态性与肺癌及慢性阻塞性肺疾病的研究进展

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中国呼吸与危重监护杂志 2023年第5期22卷 363-369页

作者：李倩卢震钰高笑宇孙德俊内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科内蒙古呼和浩特010017 内蒙古自治区人民医院国家卫生健康委慢阻肺诊治重点实验室内蒙古呼和浩特010017

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种常见的以不可逆性气流受限为特征的疾病,目前在全球死亡原因中居第四位[1]。而肺癌作为目前全球第一位恶性肿瘤,全球新发病例高达182万,占全部肿瘤的12.9%[2]。随着近年来全基因组相关分析的开展,越... 详细信息

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种常见的以不可逆性气流受限为特征的疾病,目前在全球死亡原因中居第四位[1]。而肺癌作为目前全球第一位恶性肿瘤,全球新发病例高达182万,占全部肿瘤的12.9%[2]。随着近年来全基因组相关分析的开展,越来越多的证据表明慢阻肺和肺癌的发病与易感基因及其单核苷酸基因多态性相关,开展基因多态性与疾病易感性的研究至关重要。烟碱乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,nachr)广泛分布在神经元、感觉、代谢和免疫组织,其中包含米色脂肪细胞、上皮细胞、淋巴细胞和耳蜗毛细胞[3]。此外nachr受体还在调节各种哺乳动物非神经元细胞中的上皮细胞生长、迁移、分化和炎症过程中起关键作用[4]。已有研究表明nachr的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)突变与慢阻肺[5]和肺癌[6]密切相关,本文将以nachr基因多态性与慢阻肺和肺癌的易感性研究进行综述。

关键词：单核苷酸基因多态性疾病易感性慢性阻塞性肺疾病慢阻肺单核苷酸多态性 nachr 神经元细胞烟碱乙酰胆碱受体

噻虫啉对表达多房棘球绦虫 nachr 基因HEK293细胞内钙的影响

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中国人兽共患病学报 2023年第8期39卷 739-749页

作者：王宇琦达哇卓玛张雨薇刘川川樊海宁青海大学附属医院西宁810001 青海省包虫病研究重点实验室西宁810001 青海大学医学部公共卫生系西宁810001

目的构建多房棘球绦虫nachr真核表达质粒并在HEK293细胞中表达,探讨噻虫啉(thiacloprid,Thia)对异源表达nachr-HEK293细胞内游离钙离子的影响,为进一步研究nachr基因的结构和功能奠定基础。方法对多房棘球绦虫nachr蛋白进行生物信息学... 详细信息

目的构建多房棘球绦虫nachr真核表达质粒并在HEK293细胞中表达,探讨噻虫啉(thiacloprid,Thia)对异源表达nachr-HEK293细胞内游离钙离子的影响,为进一步研究nachr基因的结构和功能奠定基础。方法对多房棘球绦虫nachr蛋白进行生物信息学分析。扩增nachr序列全长,构建真核表达质粒pCMV-EGFP-nachr并转染HEK293细胞。噻虫啉刺激后检测转染细胞内游离钙离子水平及全细胞膜电流。结果nachr为四次跨膜蛋白,α螺旋和无规则卷曲是该蛋白的主要组成成分。噻虫啉与nachr活性位点附近PHE 207、PHE 24、ARG 244形成Pi-Pi相互作用,与LEU 60形成盐桥。PCR扩增在接近2000 bp处观察到明显条带,经过测序证实获得nachr序列与Wormbase Parasite数据库序列一致。重组质粒pCMV-EGFP-nachr转染HEK293细胞成功表达nachr蛋白于细胞膜上。噻虫啉促进nachr-HEK293细胞内游离钙离子水平增加,并诱发nachr-HEK293细胞内向型膜电流。结论噻虫啉促进异源表达nachr-HEK293细胞胞内游离钙离子水平增加并诱发内向型膜电流。

关键词： nachr 异源表达生物信息学分析钙离子

Mechanism of interactions betweenα-conotoxin RegIIA and carbohydrates at the humanα3β4 nicotinic acetylcholine receptor

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Marine Life Science & Technology 2022年第1期4卷 98-105页

作者： Meiling Zheng Han-Shen Tae Liang Xue Tao Jiang Rilei Yu Molecular Synthesis Center&Key Laboratory of Marine Drugs Ministry of EducationSchool of Medicine and PharmacyOcean University of ChinaQingdao266003China Innovation Platform of Marine Drug Screening&Evaluation Pilot National Laboratory for Marine Science and Technology(Qingdao)Qingdao266100China Illawarra Health and Medical Research Institute(IHMRI) University of WollongongWollongongNSW2522Australia Laboratory for Marine Drugs and Bioproducts Pilot National Laboratory for Marine Science and Technology(Qingdao)Qingdao266003China

Conotoxins are marine peptide toxins from marine cone snails.Theα-conotoxin RegIIA can selectively act on human(h)α3β4 nicotinic acetylcholine receptor(nachr),and is an important lead for drug development.The high-resolution cryo-electron microscopy structure of theα3β4 nachr demonstrates several carbohydrates are located near the orthosteric binding sites,which may affectα-conotoxin binding.Oligosaccharide chains can modify the physical and chemical properties of proteins by changing the conformation,hydrophobicity,quality and size of the protein.The purpose of this study is to explore the effect of oligosaccharide chains on the binding modes and activities of RegIIA and its derivatives at hα3β4 nachrs.Through computational simulations,we designed and synthesized RegIIA mutants at position 14 to explore the importance of residue H14 to the activity of the peptide.Molecular dynamics simulations suggest that the oligosaccharide chains affect the binding of RegIIA at the hα3β4 nachr through direct interactions with H14 and by affecting the C-loop conformation of the binding sites.Electrophysiology studies on H14 analogues suggest that in addition to forming direct interactions with the carbohydrates,the residue might play an important role in maintaining the conformation of the peptide.Overall,this study further clarifies the structure–activity relationship ofα-conotoxin RegIIA at the hα3β4 nachr and,also provides important experimental and theoretical basis for the development of new peptide drugs.

关键词： Oligosaccharide chains nachr Conotoxin Action mechanism

nachr介导茶多酚EGCG的神经保护作用

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中国药理学通报 2007年第11期23卷 1494-1496页

作者：田建英杨浩宁夏医学院基础学院宁夏银川750004 第四军医大神经研究所陕西西安710032

目的探讨茶多酚EGCG(Epigallocatechin-3-gallate,表没食子儿茶素没食子酸酯)的神经保护作用机制。方法采用MTT比色分析,蛋白定量以及Dot Blot测定,观察Aβ1-40诱导缺损后,EGCG对α4、α7nachr亚单位蛋白水平的改变。结果EGCG可抑制Aβ1... 详细信息

目的探讨茶多酚EGCG(Epigallocatechin-3-gallate,表没食子儿茶素没食子酸酯)的神经保护作用机制。方法采用MTT比色分析,蛋白定量以及Dot Blot测定,观察Aβ1-40诱导缺损后,EGCG对α4、α7nachr亚单位蛋白水平的改变。结果EGCG可抑制Aβ1-40诱导α4、α7nachr亚单位蛋白水平下降和各类神经细胞活性的降低。结论茶多酚EGCG可通过上调α4、α7nachr亚单位水平,抑制Aβ的神经毒性发挥神经保护作用,有可能成为防治记忆减退的有效途径。

关键词： nachr 茶多酚 Aβ

Activation of α7 nachr by PNU improves synaptic and cognitive function through restoring the expression of synaptic-associated proteins

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第6期33卷 474-475页

作者： WANG Xiao-lin DENG Yu-xin GAO Yu-mei DONG Yang-ting WANG Fan GUAN Zhi-zhong HONG Wei QI Xiao-lan Key Laboratory of Endemic and Ethnic Diseases(Guizhou Medical University) Ministry of EducationGuiyang550004China Key Laboratory of Medical Molecular Biology(Guizhou Medical University) Guiyang550004China Department of Basic medicine Guizhou Medical UniversityGuiyang550004China Department of Pathology 5.Department of NeurosurgeryAffiliated Hospital of Guizhou Medical UniversityGuiyang550004China

OBJECTIVE Alzheimer disease(AD) is the most common type of dementia and is featured by the accumulation of β-amyloid peptide(Aβ) in the brain. The Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor family(α7 nachr) was widely considered to interact with that Aβ, mediate neuroprotection and improve cognitive performance. However, the mechanisms underlying these interactions remain elusive. The present study aimed to determine how this interaction contribute to AD pathology. METHODS In vitro model of AD(primary culture of mice hippocampus treated with Aβ) and in vivo, a mouse model of AD(APPswe/PSEN1 d E9 double transgenic mice, APP/PS1_DT mice) were used to study to the possible inter-action of α7 nachr and Aβ in the pathogenesis of AD. In vitro experiments, the primary hippocampal neurons cell was exposed to Aβ1-42 peptides in combination with PNU. In vivo experiments, different drugs/operations was applied to APP/PS1_DT mice for setting up of the following groups: WP group, wild-type C57 mice treated with PNU(α7 nachr specific agonist);AP group, APP/PS1_DT mice treated with PNU;APP/PS1 group, the APP/PS1_DT mice injected intraperitoneally with the same amount of normal saline for 5 d;Control group, wild-type C57 mice injected intraperitoneally with the same amount of normal saline for 5 d. A transmission electron microscope was used to observed the synaptic morphological changes of hippocampal neurons. Reverse transcription quantitative PCR(RT-q PCR) and Western blot analysis were used to detect the expression levels of synaptic-associated proteins(SYN, SNAP25 etc). The learning and memory abilities of mice were detected by Morris water maze. RESULTS In vitro, it was found that α7 nachr acts as an anti-Aβ-induced synaptic injury to nerve cell by increased the expression of synaptic-associated proteins and attenuated apoptosis induced by Aβ oligomers. In vivo, α7 nachr attenuated synaptic loss induced by Aβ1-42, reduced the deposition of Aβ1-42 in the hippocampus and maintained the integrity of synaptic structures in the h

关键词： α7 nachr β-amyloid peptide synaptic CaM-CaMKⅡ-CREB signalling pathway Alzheimer disease

有氧训练对雌性去卵巢小鼠海马区ChAT、AChE、nachr mRNA基因表达的影响

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天津体育学院学报 2010年第6期25卷 515-517页

作者：孙朋李世昌马涛华东师范大学体育与健康学院上海200241

目的:研究有氧训练对雌性去卵巢小鼠海马区ChAT、AChE、nachrmRNA表达的影响。方法:24只8周龄雌性C57BL/6/Bkl小鼠分为3组,假手术安静组(Sham,n=8)、去卵巢安静组(OVX,n=8)、去卵巢运动组(OVX+EX,n=8)。对OVX+EX组进行8周有氧训练(40 m... 详细信息

目的:研究有氧训练对雌性去卵巢小鼠海马区ChAT、AChE、nachrmRNA表达的影响。方法:24只8周龄雌性C57BL/6/Bkl小鼠分为3组,假手术安静组(Sham,n=8)、去卵巢安静组(OVX,n=8)、去卵巢运动组(OVX+EX,n=8)。对OVX+EX组进行8周有氧训练(40 min/次,5天/周),采用实时荧光定量PCR方法分析ChAT、AChE、nachrmRNA的表达量。结果:与Sham组比较,OVX组和OVX+EX组ChAT、AChE、nachrmRNA表达均下降(Pnachr mRNA表达上升(Pnachr mRNA表达均有所下降,有氧训练通过上调去卵巢小鼠海马组织中的ChAT、nachr和下调AChE,增强其海马胆碱能系统功能。

关键词：有氧训练去卵巢小鼠 ChAT AChE nachr mRNA

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以α7 nachr为靶点的药物研究进展

中国药物化学杂志 2015年第4期25卷 313-323页

作者：谢冰雪张桂森张亮仁北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 江苏恩华药物研究院江苏徐州221008

α7 nachr属于烟碱型乙酰胆碱受体,是由5个α7单体组成的配体门控离子通道。α7 nachr的配体结合位点主要有两种,即激动剂(拮抗剂)结合位点以及变构调节位点。α7 nachr是精神分裂症认知障碍以及阿尔茨海默病药物研究的一个重要靶点,现... 详细信息

α7 nachr属于烟碱型乙酰胆碱受体,是由5个α7单体组成的配体门控离子通道。α7 nachr的配体结合位点主要有两种,即激动剂(拮抗剂)结合位点以及变构调节位点。α7 nachr是精神分裂症认知障碍以及阿尔茨海默病药物研究的一个重要靶点,现已有多个治疗药物处在临床试验阶段。本文主要综述了α7 nachr激动剂以及变构调节剂药物的研究进展。

关键词： α7 nachr 激动剂变构调节剂

脑灵汤对Alzheimer病模型鼠海马CA3区域α4nachr和α7nachr表达的影响

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脑灵汤对Alzheimer病模型鼠海马CA3区域α4NachR和α7NachR表达的...

作者：金万存中南大学

学位级别：硕士

目的：探讨脑灵汤对阿尔茨海默病（Alzheimer’s,AD）模型大鼠学习记忆、病理形态及其对海马CA3区α4nachr和α7nachr表达的影响,并揭示AD发病的部分机理和为寻找中医药治疗AD提供可能的理论基础。方法：选用清洁级SD大鼠经Y-迷... 详细信息

目的：探讨脑灵汤对阿尔茨海默病（Alzheimer’s,AD）模型大鼠学习记忆、病理形态及其对海马CA3区α4nachr和α7nachr表达的影响,并揭示AD发病的部分机理和为寻找中医药治疗AD提供可能的理论基础。方法：选用清洁级SD大鼠经Y-迷宫测试后,选取30只,随机分为正常组、假手术组、模型组、西药组（多耐派齐组）和中药组（脑灵汤组）,每组6只,喂养一周后,采用Apl-42注射大鼠海马法制成大鼠模型,再喂养30天,治疗后用Y-迷宫试验和Morris水迷宫检测大鼠学习记忆行为能力,用刚果红染色观察大鼠海马部位p-淀粉样蛋白沉积的情况,HE染色检测大鼠海马组织形态学变化。免疫组化法观察α4nachr、α7nachr在大鼠海马CA3区中的表达。结果：1.Y-迷宫实验中,模型组大鼠所需的电击次数最多,与假手术组和正常组比较p＜0.05,中药组、西药组两组大鼠所需的电击次数减少,与模型组相比p＜0.05,且两治疗组相比无显著性差异（p＞0.05）。2.Morris水迷宫隐匿平台搜索实验中,与假手术组和正常组比较,模型组大鼠表现为逃避潜伏期明显延长（p＜0.01）;探索实验中,正常组和假手术组动物的平均穿越次数最多,中药组和西药组动物穿越次数又多于模型组,比较有显著差异（p＜0.01）。3.刚果红染色：正常组、假手术组大鼠海马切片在光镜下未见橘红色淀粉样沉积。模型组大鼠的海马切片上可见橘红色斑块状淀粉样沉积,说明模型组海马组织区有Ap沉淀。4.光镜观察显示,假手术组和正常组大鼠海马CA3区锥体细胞排列紧密整齐;模型组大鼠海马CA3区锥体细胞排列紊乱,有细胞缺失的现象,且正常锥体细胞数目较正常组和假手术组比较明显减少（p＜0.05）;两治疗组大鼠海马CA3区锥体细胞形态较模型组正常,排列较整齐,缺失的细胞少,更接近假手术组。5.α4nachr免疫组化结果显示,模型组大鼠海马CA3区域阳性细胞数最少,染色最浅。6.α7nachr免疫组化结果显示,各组大鼠海马CA3区α7nachr阳性细胞数比较,模型组最少,染色浅,正常组阳性细胞数最多,染色最深,而中药组、西药组阳性细胞数介于正常组及模型组之间。结论：1.本实验研究中,采用Ap1-42注射大鼠海马制作的AD模型大鼠出现了AD的一些行为学和病理改变,说明成功建立了AD模型。2.AD模型大鼠的行为学能力明显下降,脑灵汤能改善模型大鼠的行为学能力。3.脑灵汤通过上调AD模型大鼠海马CA3区细胞膜上α7nachr、α4nachr的表达来达到预防和治疗AD的作用。

关键词：脑灵汤 Alzheimer’s病 nachr

探索学习对局灶性脑梗死大鼠学习记忆及PSA-NCAM、nachr表达的影响

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探索学习对局灶性脑梗死大鼠学习记忆及PSA-NCAM、nACHR表达的影响

作者：张东河北医科大学

学位级别：硕士

目的:脑卒中是我国常见病、多发病,幸存者中约70-80%残留有不同程度的后遗症,包括不同程度的认知功能障碍,突出表现在学习记忆功能方面。反复缺血性脑卒中发作也是血管性痴呆(VD)的重要危险因素,VD患者中约40%生活不能自理,患者本身非... 详细信息

目的:脑卒中是我国常见病、多发病,幸存者中约70-80%残留有不同程度的后遗症,包括不同程度的认知功能障碍,突出表现在学习记忆功能方面。反复缺血性脑卒中发作也是血管性痴呆(VD)的重要危险因素,VD患者中约40%生活不能自理,患者本身非常痛苦,也给家庭和社会带来了沉重的负担。目前,脑卒中康复正在日益发展,运动再学习是康复的重要理念,其疗效也受到人们的认可。但是患者的学习记忆功能是其效果的重要制约因素,因此如何提高脑血管病患者学习记忆功能,提高康复治疗的效果,预防血管性痴呆成为人们日益关注的问题。已有大量动物试验表明在成熟动物的大脑存在神经细胞的可再生区域,如海马齿状回区(SGZ)和侧脑室下区(SVZ),这些区域存在大量神经干细胞,这些干细胞可以增殖、分化产生大量新生细胞,海马齿状回产生的新生神经细胞可以迁移到颗粒层,分化为有功能的神经细胞,这些新生神经细胞可以整合到神经回路内,发挥相应作用。学习可以促进神经细胞发生,反过来,海马齿状回区神经发生也可以提高学习记忆功能,神经发生和学习记忆受共同分子机制调控。PSA-NCAM的表达受发育的调节,并对胚胎发育过程中及成熟动物神经系统可塑性具有调节作用,包括轴突发生、生长及成束、细胞发生、迁移等。PSA-NCAM对学习记忆能力的提高还有重要作用。乙酰胆碱是中枢神经系统的重要递质,与学习记忆、运动功能密切相关,还可以促进海马齿状回区新生细胞的存活。乙酰胆碱的表达水平依据生理条件的变化而变化,学习、运动和雌激素治疗等均可以促进其表达。乙酰胆碱受体可以作为评价乙酰胆碱表达活性的标准。本实验的研究目的是通过建立局灶性脑梗死大鼠模型,给予探索学习环境干预,观察探索学习环境对脑梗死大鼠学习记忆功能的影响及对海马齿状回区PSA-NCAM、nachr表达的影响,进一步探讨康复环境对神经系统损伤功能恢复的作用机制。方法:本研究分为两部分。选取健康雄性SD大鼠120只,5只一笼居于标准笼内,一周后随机选取80只采用电凝右侧大脑中动脉(MCAO)法制造局灶性脑梗死模型,余40只仅开颅不电凝大脑中动脉。造模后24小时进行Bederson功能评分,评价造模效果。评分后手术组大鼠随机分为:社会交往组(n=40),5只一笼群居于标准笼;探索学习组(n=40),10只一笼居于探索学习笼;假手术组(n=40),5只一笼居于标准笼内。第一部分各组随机选取10只大鼠在MCAO术后第23天利用Morris水迷宫方法对大鼠学习记忆功能进行评测,历时5天。第二部分以4%甲醛固定的脑组织为研究对象,观察术后第1天手术组、假手术组大鼠海马区组织结构的变化及术后第28天探索学习组、社会交往组海马组织结构的变化;利用免疫组化技术观察各组梗死灶同侧海马齿状回区颗粒细胞层术后1天、3天、7天、14天、28天PSA-NCAM、nachr表达情况。结果:1造模成功与否的判断:术后24小时,手术组大鼠均出现明显的偏瘫体征,Bederson评分多为2分(其中1分1只,2分78只,3分1只);假手术组大鼠无明显异常。2 Morris水迷宫评测结果:各组大鼠在评测第1天逃避潜伏期时间无明显统计学差异(P>0.05);探索学习组与社会交往组相比第2-4天逃避潜伏期时间及第5天寻找平台时间均明显要短(P0.05);假手术组与社会交往组相比第2-4天逃避潜伏期时间及第5天寻找平台时间均明显要短(P0.05),但在术后14、28天前者阳性细胞数明显多于后者(Pnachr表达情况:术后第1天手术组颗粒细胞层乙酰胆碱受体阳性细胞较假手术组少(P0.05),但在第14、28天前者阳性细胞数明显多于后者(P<0.05);探索学习组与假手术组相比在第1、3、7、14天明显要少(P<0.05),但第28天两组相比无明显统计学差异(P

关键词：探索学习学习记忆 MCAO PSA-NCAM nachr