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伴狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮患者的临床病理特征及miRNA-589-5p/IRAK1的意义初探

伴狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮患者的临床病理特征及miRNA-589-5p...

引用

作者：吴奇俊中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

研究背景及目的系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)作为自身免疫性疾病,可累及多个系统和器官。其中面部蝶形和盘状红斑为特异性皮疹,而不伴皮疹的患者早期容易被漏诊或误诊。此外,SLE患者中肾脏受累十分常见,超过半数... 详细信息

研究背景及目的系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)作为自身免疫性疾病,可累及多个系统和器官。其中面部蝶形和盘状红斑为特异性皮疹,而不伴皮疹的患者早期容易被漏诊或误诊。此外,SLE患者中肾脏受累十分常见,超过半数的患者会并发狼疮性肾炎(Lupus nephritis,LN),不同肾脏病理分型患者的临床表现、治疗方案、预后不尽相同。肾脏病变中最严重的临床表现是终末期肾病(End stage renal disease,ESRD),也是SLE患者主要死因之一。即使规律使用激素并联合运用免疫抑制剂,仍有超过10%的LN患者会进展为ESRD。探讨LN患者的临床表现和病理学特征之间的联系,对提高临床预后判断和寻找有潜力的治疗靶点具有十分重要意义。作为SLE的易感基因,白细胞介素1受体相关激酶1(Inerleukin-1 receptor associated kinase 1,IRAK1)在SLE中外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,pBMC)高表达,可以促进SLE炎症反应。IRAK1是Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)信号通路的关键成分,通过一系列的信号传导诱导核因子κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)移入细胞核。TLR通路中还存在由IRAK1激活的丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MApK)通路。这两种通路均能诱导炎症性细胞因子的分泌。微小RNA(Micro RNA,miRNA)是一类非编码单链RNA分子,通过与靶基因m RNA的3'-UTR结合,导致靶基因翻译抑制或降低,参与转录后基因表达调控。寻找负调控IRAK1的miRNA对阐明SLE发病机制和发展有效的靶向治疗具有重要意义。为探讨SLE患者的临床特征、IRAK1及其上游目标miRNA在SLE中的价值,首先,本研究首先纳入305例SLE患者,分析伴和不伴面部面部蝶形和盘状红斑患者的临床特征异同,寻找不同疾病活动性和不同肾脏病理分型患者的临床特征差异,探索终末期肾病的危险因素,以期为早期识别、判断预后、指导干预措施提供理论基础。其次,通过生物信息学方法筛选出负调控IRAK1表达的目标miRNA,并分析SLE患者pBMC中目标miRNA和IRAK1的表达水平以及与临床指标之间的相关性。最后,用功能学实验验证目标miRNA是否可以通过IRAK1调控NF-κB/MApK通路,为未来探索治疗靶标提供新启示。研究方法1、收集符合纳排标准的2013年1月至2018年12月于陆军军医大学第一附属医院住院,初次诊断为SLE并行肾脏穿刺活检的患者305例,并分别根据皮疹、活动性和肾脏病理类型进行分组。根据有无皮疹分为皮疹组和无皮疹组;根据疾病活动性分为活跃性SLE(SLEDAI评分≥10分)和非活跃性SLE(SLEDAI评分pBMC中目标miRNA、IRAK1、NF-κB/MApK通路主要成分,以及细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达水平,并分析SLE患者目标miRNA和IRAK1与临床指标的相关性。最后,通过功能学实验进行验证目标miRNA靶向IRAK1在NF-κB/MApK通路中的作用机制。研究结果1、305例患者中有148例(48.5%)的患者伴有面部蝶形/盘状红斑。男性和女性出现皮疹的概率,差异无统计学意义(p=0.148)。有69.0%的未成年发病患者(5.6%)和迟发性患者(≥50岁)(23.8%)。皮疹组出现关节炎、发热、脱发和抗Sm抗体阳性的概率均高于无皮疹组,而出现水肿、血肌酐增高的发生率均低于无皮疹组(p5)。2、305例患者中活动性SLE患者191例(62.6%),非活动性SLE患者114例(37.4%)。与非活动性SLE患者相比,活动性患者更容易出现肾外表现(如浆膜炎、脱发、贫血、血小板减少)、肾脏损害(如血肌酐增高、血尿、进展为ESRD)以及自身抗体阳性(如抗ds-DNA、Anu A抗体),p5。3、305例LN患者中LN-Ⅲ/Ⅳ(伴或不伴LN-Ⅴ)型患者252例(82.6%),LN-Ⅱ/Ⅴ型患者53例(17.4%)。LN-Ⅲ/Ⅳ(伴或不伴LN-Ⅴ)型患者出现肾外表现(脱发、浆膜炎、贫血)、肾脏损

关键词：白细胞介素1受体相关激酶1 皮疹系统性红斑狼疮丝裂原活化蛋白激酶终末期肾病 microrna-589-5p 核转录因子B

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