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A novel and low-toxic peptide DR3penA alleviates pulmonary fibrosis by regulating the MApK/miR-23b-5p/AQp5 signaling axis

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Acta pharmaceutica Sinica b 2023年第2期13卷 722-738页

作者： Dan Wang bochuan Deng Lu Cheng Jieru Li Jiao Zhang Xiang Zhang Xiaomin Guo Tiantian Yan Xin Yue Yingying An bangzhi Zhang Wenle Yang Junqiu Xie Rui Wang Institute of Materia Medica and Research Unit of peptide Science Chinese Academy of Medical SciencesPeking Union Medical CollegeBeijing 100050China Key Laboratory of preclinical Study for New Drugs of Gansu province School of Basic Medical SciencesLanzhou UniversityLanzhou 730000China

pulmonary fibrosis(pF)is a pathological change caused by repeated injuries and repair dysfunction of the alveolar epithelium.Our previous study revealed that the residues Asn3 and Asn4 of peptide DR8(DHNNpQIR-NH_(2))could be modified to improve stability and antifibrotic activity,and the unnatural hydrophobic amino acids a-(4-pentenyl)-Ala and D-Ala were considered in this study.DR3penA(DHa-(4-pentenyl)-ANpQIR-NH_(2))was verified to have a longer half-life in serum and to significantly inhibit oxidative damage,epithelial-mesenchymal transition(EMT)and fibrogenesis in vitro and in vivo.Moreover,DR3penA has a dosage advantage over pirfenidone through the conversion of drug bioavailability under different routes of administration.A mechanistic study revealed that DR3penA increased the expression of aquaporin 5(AQp5)by inhibiting the upregulation of miR-23b-5p and the mitogen-activated protein kinase(MApK)pathway,indicating that DR3penA may alleviate pF by regulating MApK/miR-23b-5p/AQp5.Safety evaluation showed that DR3penA is a peptide drug without obvious toxicity or acute side effects and has significantly improved safety compared to DR8.Thus,our findings suggest that DR3penA,as a novel and low-toxic peptide,has the potential to be a leading compound for pF therapy,which provides a foundation for the development of peptide drugs for fibrosis-related diseases.

关键词： peptide Structure modification pulmonary fibrosis miR-23b-5p AQp5

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miR-23b-5p通过靶向下调FN1缓解支气管哮喘气道重塑

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中国医科大学学报 2023年第6期52卷 481-486页

作者：白诗瑶包慧静马琳麻雪晴李丹玲苏新明中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科沈阳110001

目的探讨miR-23b-5p靶向下调纤维连接蛋白1(FN1)对支气管哮喘(简称哮喘)气道重塑的影响。方法将bALb/c小鼠随机分为正常对照组和哮喘组,每组6只。Masson染色观察气道壁周围胶原沉积水平。ELISA测定白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(... 详细信息

目的探讨miR-23b-5p靶向下调纤维连接蛋白1(FN1)对支气管哮喘(简称哮喘)气道重塑的影响。方法将bALb/c小鼠随机分为正常对照组和哮喘组,每组6只。Masson染色观察气道壁周围胶原沉积水平。ELISA测定白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。实时荧光定量pCR(qRT-pCR)检测肺组织中miR-23b-5p表达水平。免疫组织化学染色、Western blotting检测FN1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在肺组织中的表达。TargetScan网站预测miR-23b-5p靶基因,双荧光素酶报告实验验证。转染miR-23b-5p模拟物和抑制剂于人支气管平滑肌细胞(HbSMC)后,Western blotting检测FN1表达水平。结果与正常对照组相比,哮喘组小鼠气道上皮下胶原沉积,IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF表达显著增高(pmiR-23b-5p表达显著降低(p5)。免疫组织化学染色、Western blotting结果显示,FN1、α-SMA在哮喘组小鼠肺组织中的表达显著升高(p5)。FN1受miR-23b-5p靶向调控,并且与mir-NC组相比,转染miR-23b-5p模拟物后FN1表达水平显著下调(p5),而转染miR-23b-5p抑制剂后FN1表达水平显著升高(pmiR-23b-5p可通过靶向下调FN1,缓解哮喘气道重塑。

关键词：支气管哮喘气道重塑 miR-23b-5p 纤维连接蛋白1

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mirNA-23b-5p调控TRAIL在子痫前期血浆及胎盘组织中的表达研究

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中国优生与遗传杂志 2022年第2期30卷 246-249页

作者：劳健欣叶英娴盛克雄马少群何淑英广州医科大学附属顺德医院妇产科广东佛山528315

目的探讨miR-23b-5p调控肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand,TRAIL)在子痫前期血浆及胎盘组织中的表达及相关性。方法收集于广州医科大学附属顺德医院妇产科住院并分娩的妊娠高血... 详细信息

目的探讨miR-23b-5p调控肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand,TRAIL)在子痫前期血浆及胎盘组织中的表达及相关性。方法收集于广州医科大学附属顺德医院妇产科住院并分娩的妊娠高血压疾病患者胎盘组织及血浆样本共54例作为研究组,包括妊娠高血压疾病16例、子痫前期21例及重度子痫前期17例;同期收集正常孕产妇的胎盘组织及血浆样本20例作为对照组;利用real-time pCR分别分析其血浆及胎盘组织中miR-23b-5p及TRAILmRNA的表达,应用Westernblot分别检测其胎盘组织中TRAIL蛋白的表达。结果随着病情的进展,无论在血浆或胎盘组织中miR-23b-5p的表达均呈明显上升趋势,同时胎盘组织中TRAIL mRNA及其蛋白的表达呈明显下降趋势。通过相关性分析发现,血浆与胎盘组织中的miR-23b-5p表达呈明显正相关(r=0.824,pmiR-23b-5p与胎盘组织中TRAILmRNA的表达呈明显负相关(r=0.854,pmiR-23b-5p与TRAIL mRNA的表达也呈明显负相关(r=0.761,pmiR-23b-5p的低表达可通过mirNA的负性调控作用上调TRAIL表达来参与子痫前期的发生与发展。

关键词：子痫前期 miR-23b-5p 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体

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mirNA-23b-5p调控棕色脂肪细胞生热作用与机制研究

miRNA-23b-5p调控棕色脂肪细胞生热作用与机制研究

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作者：高尧南京医科大学

学位级别：硕士

肥胖是由机体能量代谢紊乱引起的白色脂肪组织在体内积聚过多而导致的营养障碍性疾病。肥胖的危害巨大,是2型糖尿病、心血管疾病、高血压、脂肪肝及部分恶性肿瘤等疾病发生的重要因素,不仅严重威胁个人健康,也给家庭和社会造成巨大经济... 详细信息

肥胖是由机体能量代谢紊乱引起的白色脂肪组织在体内积聚过多而导致的营养障碍性疾病。肥胖的危害巨大,是2型糖尿病、心血管疾病、高血压、脂肪肝及部分恶性肿瘤等疾病发生的重要因素,不仅严重威胁个人健康,也给家庭和社会造成巨大经济损失。棕色脂肪组织（brown adipose tissue,bAT）具备将脂肪以热能消耗掉这一独特而强大的代谢能力。此外棕色脂肪组织的活性与体重、bMI呈负相关,因此通过激活体内棕色脂肪活性成为肥胖治疗研究领域最具前景的突破口。micro RNA（mirNA）是一类重要的小非编码RNAs（21-24核苷酸）,广泛参与不同的生物学过程,在转录后水平负反馈调节基因表达。近年,mirNA在脂肪细胞分化及产热中扮演重要的角色,而且其表达受到环境因素（寒冷）、药物（如肾上腺素受体激动剂、ppARγ激动剂等）、激素（如bMp7、T3等）等多种因素的调控,如此复杂的调控网络有效地维持着机体脂肪组织的内分泌稳态。目前,尽管多个mirNA（mir-133a、mir-196a、mir-155等）被报道能作为关键因子对棕色脂肪功能进行调控,但是仍不足以完整阐释mirNA调控棕色脂肪功能的机制,进一步寻找新的mirNA填补现有制的空缺、构建更为完善的调控网络,将对肥胖的治疗提供有力的支持。为进一步挖掘寒冷因素调控的mirNAs,我们采用mirNA测序技术（mirNA Sequencing）筛选寒冷刺激前后小鼠bAT中差异表达的mirNAs,结果显示:82条mirNA差异表达于寒冷刺激下的小鼠bAT（|fold change|≥1,p＜0.05）,其中38条高表达于寒冷刺激后的bAT,44条低表达于寒冷刺激后的bAT。依据信号值大、组内差异小的原则,我们选择20条mirNA进行q pCR验证,结果与测序结果基本一致。为了进一步缩小mirNA的筛选范围,我们应用体外分离的小鼠和人原代棕色脂肪前体细胞并诱导分化成熟,采用β3-肾上腺素受体激动剂CL-316,243（CL）和毛喉素（FSK）模拟体外的激活状态,进一步检测差异mirNA的表达变化。研究结果显示:相对于CL,FSK刺激下miR-23b-5p,mir-133a-3p,mir-135-5p,mir-491-5p和mir-150-3p表达明显下降,mir-455-5p表达显著增加。其中,miR-23b-5p因其体内外表达差异显著、丰度较高（CT＜30）且尚未在脂肪组织或脂肪细胞中有任何功能报道,进而成为候选mirNA。为进一步提示miR-23b-5p在棕色脂肪细胞中发挥重要的调控作用,我们在在体CL药物刺激和不同周龄小鼠bAT中检测miR-23b-5p的表达,并分析miR-23b-5p表达水平与bAT功能标志基因Ucp-1的表达是否存在相关性,结果显示:miR-23b-5p在CL刺激的bAT中表达显著下调,且随着小鼠年龄增加在bAT中逐渐升高;miR-23b-5p与bAT功能标志基因Ucp-1的表达成显著负相关。以上证据进一步支持我们提出的设想:miR-23b-5p可能负向调控棕色脂肪细胞分化与产热的过程。为了探究miR-23b-5p在棕色脂肪细胞中的功能,我们通过构建miR-23b-5p过表达的慢病毒载体在小鼠棕色脂肪前体细胞中过表达miR-23b-5p,对细胞的成脂分化和产热的能力进行评估。结果显示:过表达miR-23b-5p对小鼠棕色脂肪细胞成脂水平无影响,但可以显著减少线粒体的数量和损害线粒体功能,降低棕色脂肪细胞功能标志基因Ucp-1的m RNA和蛋白水平。通过Targetscan、RNA22、mirwalk等mirNA数据库对miR-23b-5p潜在靶基因进行预测,其中Fatp4、Adam12、Ern1基因成为候选靶标,其3’UTR存在与miR-23b-5p结合的位点。q pCR检测结果显示miR-23b-5p过表达后,仅有Ern1的表达水平显著降低,而其他基因无显著变化。荧光素酶报告基因检测提示miR-23b-5p与靶标ERN1的3’UTRs不存在结合关系。结合已有的文献报道,棕色脂肪细胞产热功能的调节与脂肪细胞脂解过程、线粒体呼吸链各组分、脂肪酸β氧化过程密切相关。为了寻找miR-23b-5p下游调控的线索,我们筛选了以上三个过程中重要的基因,结果显示:miR-23b-5p主要是通过调控脂解和脂肪酸β氧化途径来影响产热,而对线粒体呼吸链各组分的表达无显著影响。综上所述:寒冷相关的mirNA参与bAT功能的调节,其中miR-23b-5p在棕色脂肪细胞产热相关的基因程序调控中可能发挥重要的作用,阐明其调控因素及对棕色脂肪细胞生热功能的作用与机制,将有助于完善棕色脂肪细胞功能调控网络,为开发棕色脂肪功能激活的新药物提供支持,为肥胖治疗带来光明的前景。第一部分寒冷刺激下棕色脂肪组织中mirNA的筛选与验证目的:筛选并验证寒冷刺激下小鼠bAT中差异表达的mirNA,进一步

关键词： microRNA miR-23b-5p 棕色脂肪组织肥胖脂肪酸β氧化

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