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铅暴露通过merlin-mTOR信号通路促脑膜瘤细胞增殖及迁移侵袭

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中国生物化学与分子生物学报 2023年第2期39卷 234-243页

作者：王筝沈晓华朱佳嘉兴学院医学院临床研究所浙江嘉兴314001 嘉兴市中医医院检验与病理科浙江嘉兴314001 嘉兴学院医学院分子病理学实验室浙江嘉兴314001

铅(Pb)毒性是影响全球数百万人的公共卫生问题,临床研究发现脑膜瘤的重要危险因素是铅暴露。同时在脑膜瘤患者体内常能发现由NF2基因编码的merlin蛋白缺失。但是铅暴露如何调节脑膜瘤细胞的发生发展目前研究仍无定论。本研究旨在分析铅... 详细信息

铅(Pb)毒性是影响全球数百万人的公共卫生问题,临床研究发现脑膜瘤的重要危险因素是铅暴露。同时在脑膜瘤患者体内常能发现由NF2基因编码的merlin蛋白缺失。但是铅暴露如何调节脑膜瘤细胞的发生发展目前研究仍无定论。本研究旨在分析铅暴露对脑膜瘤细胞的增殖、细胞体积、迁移侵袭能力的影响以及其潜在分子机制。结果显示,醋酸铅可抑制脑膜瘤细胞IOMM-Lee的merlin蛋白表达、促进细胞的增殖和迁移侵袭能力、mTOR分子磷酸化增加,而merlin蛋白外源过表达则可逆转醋酸铅介导的细胞增殖迁移侵袭能力增加、 mTOR磷酸化分子增加。该结果提示,铅暴露可通过merlin-mTOR信号通路促进脑膜瘤细胞IOMM-Lee的增殖和迁移侵袭。

关键词：铅暴露脑膜瘤 IOMM-Lee细胞 merlin mTOR S6

Hippo信号通路中merlin与TEAD的体外互作及复合物结构研究

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Hippo信号通路中Merlin与TEAD的体外互作及复合物结构研究

作者：杨玲玲华中科技大学

学位级别：硕士

Hippo信号通路在维持组织稳态、控制器官大小以及抑制肿瘤发生发展中发挥关键作用。上游Moesin Ezrin Radixin like protein(merlin)蛋白能够激活Hippo信号通路,发挥肿瘤抑制因子的功能,该功能活性受到自身构象的调节。下游Transcriptio... 详细信息

Hippo信号通路在维持组织稳态、控制器官大小以及抑制肿瘤发生发展中发挥关键作用。上游Moesin Ezrin Radixin like protein(merlin)蛋白能够激活Hippo信号通路,发挥肿瘤抑制因子的功能,该功能活性受到自身构象的调节。下游Transcriptional Enhanced Associate Domain(TEAD)蛋白是Hippo信号通路的调控终端,在多种肿瘤中高表达,控制TEAD的活性是肿瘤干预治疗的有效方法。目前merlin构象转换的调节机制尚不完全清楚,TEAD的调节机制也需要进一步的研究。本研究利用分子克隆技术、原核表达系统、蛋白质纯化、蛋白质体外互作及蛋白质结晶等生物化学和结构生物学实验手段,开展merlin与TEAD的体外互作及复合物结构研究。在体外表达人源merlin、TEAD蛋白,通过pull-down实验确定merlin通过Band4·1 Ezrin Radixin Moesin domain(FERM)及C-terminal domain(CTD)中550-595片段与TEAD进行互作。此外,半开放构象及闭合构象的merlin均能够与TEAD结合,且闭合构象与TEAD的结合能力更强。进一步的生化实验发现merlin与TEAD互作使merlin转变为更封闭的构象。在此基础上,纯化不同长度的merlin、TEAD片段,重组多种复合物用于晶体生长及结构解析,获得了FERM与TEAD上一小段短肽的复合物晶体结构信息。本研究通过对merlin与TEAD的互作细节及作用进行探究,阐明了merlin与TEAD互作的关键片段、结合模式等分子基础,提出了TEAD是参与调节merlin构象转换及功能活性开关的假说,为merlin参与调节TEAD活性的分子机制研究提供理论基础,也为merlin构象转换及功能活性的调节机制提供了新的思路。

关键词：原核表达蛋白质互作晶体结构 merlin TEAD

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merlin在大鼠脑的分布

中国神经科学杂志 2003年第2期19卷 117-121页

作者：陈永锋齐建国章为马玉琼周东四川大学华西基础医学与法医学院组织胚胎学与神经生物学教研室四川大学华西医院神经内科四川成都610041

目的 :对正常成年大鼠脑中NF2基因表达产物merlin的分布进行了观察。方法 :运用免疫组化ABC法。结果 :①merlin阳性免疫反应较强的脑区和核团有大脑皮质、杏仁核、丘脑前核群、丘脑内侧核群、丘脑板内核群、丘脑中线核群、脑干前庭内... 详细信息

目的 :对正常成年大鼠脑中NF2基因表达产物merlin的分布进行了观察。方法 :运用免疫组化ABC法。结果 :①merlin阳性免疫反应较强的脑区和核团有大脑皮质、杏仁核、丘脑前核群、丘脑内侧核群、丘脑板内核群、丘脑中线核群、脑干前庭内侧核以及小脑皮质颗粒层等。②中等阳性免疫反应的结构有海马结构、隔外侧核、隔内侧核、下丘脑室周核、下丘脑室旁核、蜗神经背侧核、蜗神经腹侧核、前庭内侧核等。③阳性免疫反应较弱的脑区和核团有尾壳核、屏状核、苍白球、下丘脑外侧前核、下丘脑背侧核、三叉神经脊束核、巨细胞网状核等。结论 :merlin在大鼠脑中有广泛的表达 ,但在不同的脑区和核团其表达强度不同。

关键词： merlin 大鼠脑分布 Ⅱ型多发性神经纤维瘤病

merlin蛋白在马桑内酯致痫大鼠颞叶皮层及海马CA1区的表达

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四川大学学报（医学版） 2006年第1期37卷 115-117页

作者：王琴周东鄢波林旭张尚福四川大学华西医院神经内科成都610041 四川大学华西医院病理科

目的探讨merlin与颞叶癫痫海马硬化间的相互关系。方法采用马桑内酯慢性致痫大鼠模型,通过免疫组化方法观察merlin在点燃组、未点燃组及对照组中颞叶皮层及海马CA1区的表达。结果在点燃组颞叶皮层及海马CA1区神经元merlin的表达较未点... 详细信息

目的探讨merlin与颞叶癫痫海马硬化间的相互关系。方法采用马桑内酯慢性致痫大鼠模型,通过免疫组化方法观察merlin在点燃组、未点燃组及对照组中颞叶皮层及海马CA1区的表达。结果在点燃组颞叶皮层及海马CA1区神经元merlin的表达较未点燃组及对照组的表达有增多(P0.05)。各组在上述部位胶质细胞的表达均较少。结论merlin在马桑内酯点燃大鼠模型颞叶皮层及海马CA1区神经元中的过度表达可能参与了神经元凋亡、海马硬化的过程。

关键词：马桑内酯 merlin 凋亡海马硬化

merlin、YAP1、TEAD4在中枢神经系统不同区域室管膜肿瘤中的表达及意义

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Merlin、YAP1、TEAD4在中枢神经系统不同区域室管膜肿瘤中的表达...

作者：洪楼南昌大学

学位级别：硕士

目的:检测中枢神经系统三个不同区域(幕上、后颅窝、脊髓)的室管膜瘤肿瘤组织中merlin、YAP1、TEAD4和Ki-67的表达情况。分析merlin、YAP1和TEAD4在不同区域室管膜肿瘤中表达的差异性和相关性,为进一步研究YAP1、TEAD4所介导的Hippo通路... 详细信息

目的:检测中枢神经系统三个不同区域(幕上、后颅窝、脊髓)的室管膜瘤肿瘤组织中merlin、YAP1、TEAD4和Ki-67的表达情况。分析merlin、YAP1和TEAD4在不同区域室管膜肿瘤中表达的差异性和相关性,为进一步研究YAP1、TEAD4所介导的Hippo通路与merlin的关系、分析不同区域室管膜肿瘤的预后差异性及室管膜肿瘤治疗的靶点选择提供实验依据。方法:选择2012年1月至2018年12月期间南昌大学第一附属医院院病理科确诊的幕上室管膜肿瘤患者术后石蜡标本35例,后颅窝室管膜肿瘤石蜡标本23例,及脊髓室管膜肿瘤患者术后石蜡标本40例。运用免疫组化法(MaxVision)分别检测三组样本中merlin、YAP1、TEAD4和Ki-67的表达情况,然后使用SPSS24.0软件对数据进行统计学分析。结果:1.幕上、后颅窝和脊髓室管膜肿瘤三者中merlin的表达有统计学差异(Χ=21.388 Pmerlin在幕上和脊髓室管膜肿瘤两者中的表达有统计学差异(Χ=15.341 P=0.0000.05)。***1在幕上、后颅窝、脊髓室管膜肿瘤三者中的表达无统计学差异(Χ=3.796 P=0.150>0.05)。***4在幕上、后颅窝、脊髓室管膜肿瘤三者中的表达无统计学差异(Χ=1.421 P=0.491>0.05)。***在不同级别室管膜肿瘤中,随着室管膜肿瘤分级的升高,其阳性率出现下降,而YAP1和TEAD4在不同分级室管膜肿瘤中的差异无明显规律。5.幕上室管膜肿瘤中,merlin与YAP1表达呈显著正相关(r=0.431 P=0.01merlin与TEAD4表达的相关性无统计学意义;后颅窝室管膜肿瘤内,merlin、YAP1、TEAD4两两之间表达的相关性均无统计学意义;脊髓室管膜肿瘤中merlin与YAP1表达呈显著正相关(r=0.352 P=0.026merlin与TEAD4表达的相关性亦是无统计学意义。***-67在脊髓室管膜肿瘤中的表达明显低于幕上、后颅窝室管膜肿瘤。7.幕上、后颅窝、脊髓室管膜肿瘤中Ki-67与merlin、YAP1与TEAD4表达均无相关性。结论:***在脊髓室管膜肿瘤中的阳性表达率明显低于幕上和后颅窝室管膜肿瘤,说明merlin可能是脊髓室管膜肿瘤区别于幕上、后颅窝室管膜肿瘤的差异蛋白。***1和TEAD4在幕上、后颅窝、脊髓室管膜肿瘤中的表达均无统计学差异,merlin缺失主要发生在脊髓内,这些可能与发生在不同部位的室管膜肿瘤的预后不同有一定关系。3.增殖指标Ki-67在脊髓室管膜肿瘤中表达率较幕上、后颅窝室管膜肿瘤明显降低,而肿瘤抑制蛋白merlin在脊髓中表达低下,其缺失将会造成Hippo通路激活发挥作用,这提示merlin可能与室管膜肿瘤的增殖无关。

关键词：室管膜肿瘤 merlin YAP1 TEAD4 Hippo信号通路 Ki-67

4.1蛋白家族成员merlin与ezrin在青海藏族胃癌中表达及对胃癌细胞功能的影响

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基础医学与临床 2013年第1期33卷 70-76页

作者：苏占海杨生玺王荣华顾烨马红英孔繁花青海大学医学院生物教研室基础医学研究中心青海西宁810001 青海大学附属医院肿瘤放疗科青海西宁810001 青海大学医学院临床医学系青海西宁810001

目的研究4.1蛋白家族成员merlin和ezrin在青海藏族胃癌组织中突变与表达特点,同时研究二者对胃癌细胞增殖、黏附侵移能力的影响。方法用PCR及DNA测序检测merlin突变,免疫组化检测ezrin蛋白表达,用MTT方法检测胃癌细胞增殖与黏附侵移。... 详细信息

目的研究4.1蛋白家族成员merlin和ezrin在青海藏族胃癌组织中突变与表达特点,同时研究二者对胃癌细胞增殖、黏附侵移能力的影响。方法用PCR及DNA测序检测merlin突变,免疫组化检测ezrin蛋白表达,用MTT方法检测胃癌细胞增殖与黏附侵移。结果青海藏族胃癌组织中检测到merlin蛋白基因NF2外显子17两个位点突变率较高,超过50%。而ezrin蛋白表达在青海藏族胃癌组织中比正常胃黏膜组织中为高(Pmerlin-2对胃癌细胞增殖与细胞黏附侵染无明显影响,并且ezrin对胃癌细胞黏附侵移能力亦无明显影响,但对细胞增殖具有一定抑制能力。抑癌基因蛋白merlin-1不但抑制细胞增殖,而且也对细胞黏附侵移具有抑制作用,其中抑癌基因蛋白merlin-1对细胞增殖抑制能力比ezrin蛋白更加明显。结论 merlin和ezrin蛋白表达与青海藏族胃癌易感性具有一定关系,且两种因子参与调节胃癌细胞增殖和细胞黏附能力。

关键词： merlin ezrin 青海藏族胃癌易感性

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merlin在舌鳞状细胞癌中的表达及意义

广东医学 2017年第8期38卷 1185-1187页

作者：李张维周银凤潘宣陈凯王玉栋广东药科大学附属第一医院口腔科广东广州510080

目的探讨merlin在舌鳞状细胞癌(TSCC)中的表达及临床意义。方法免疫组化检测45例TSCC患者癌组织与16例正常舌黏膜组织中merlin的表达,并对癌组织中的表达与患者性别、年龄、TNM分期、淋巴结转移及分化程度等情况进行分析。结果 merlin在... 详细信息

目的探讨merlin在舌鳞状细胞癌(TSCC)中的表达及临床意义。方法免疫组化检测45例TSCC患者癌组织与16例正常舌黏膜组织中merlin的表达,并对癌组织中的表达与患者性别、年龄、TNM分期、淋巴结转移及分化程度等情况进行分析。结果 merlin在TSCC与正常舌组织的阳性表达率分别为53.3%和87.5%,差异有统计学意义(Pmerlin蛋白的表达与患者的性别、年龄、TNM分期、淋巴结转移等均无关(P>0.05),但与病理分化程度相关,高分化舌癌的merlin阳性率显著高于低分化舌癌(Pmerlin在TSCC的发生、发展过程中可能发挥着重要的作用。

关键词：舌鳞状细胞癌 NF2基因 merlin 免疫组织化学

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重组果蝇merlin蛋白的表达与纯化

南开大学学报（自然科学版） 2021年第1期54卷 35-40,47页

作者：张发友周浩南开大学生命科学学院天津300071

NF2基因的的缺失会导致Ⅱ型多发性神经纤维瘤的发生.NF2又称merlin,和ERM蛋白家族成员类似,merlin蛋白N端的FERM结构域与C端的CTD结构域存在分子内的相互作用,从而形成一种自抑制的闭合构象;当merlin蛋白N、C端分子内的相互作用被破坏时... 详细信息

NF2基因的的缺失会导致Ⅱ型多发性神经纤维瘤的发生.NF2又称merlin,和ERM蛋白家族成员类似,merlin蛋白N端的FERM结构域与C端的CTD结构域存在分子内的相互作用,从而形成一种自抑制的闭合构象;当merlin蛋白N、C端分子内的相互作用被破坏时,能释放出N端的FERM结构域,从而能与许多效应因子相互作用,形成一种伸展的打开的构象.果蝇merlin蛋白的N、C端分子内的相互作用比人源merlin更强,其构象的调节机制还不是很清楚.构建了原核表达质粒pET-28a-His_(6)-sumo-merlin,通过大肠杆菌表达系统表达出了可溶性的重组果蝇merlin蛋白,通过镍柱亲和层析,凝胶过滤层析获得了纯度较高、构象均一的重组蛋白merlin.而且,还利用分析型超速离心分析了重组蛋白merlin的构象,为进一步研究merlin蛋白的三维结构及其构象的调节机制提供了一定的基础.

关键词： merlin 原核表达层析蛋白纯化

merlin在马桑内酯点燃癫痫大鼠颞叶皮层及海马CA1区的表达

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Merlin在马桑内酯点燃癫痫大鼠颞叶皮层及海马CA1区的表达

作者：王琴四川大学

学位级别：硕士

目的神经纤维瘤病2型的致病基因NF2编码一个具有595个氨基酸的蛋白叫merlin,它具有负性生长调节功能,其表达的减少、缺失与神经鞘瘤和脑膜瘤的发生密切相关。本实验通过观察merlin在马桑内酯点燃癫痫大鼠模型颞叶皮层、海马CA1区中的表... 详细信息

目的神经纤维瘤病2型的致病基因NF2编码一个具有595个氨基酸的蛋白叫merlin,它具有负性生长调节功能,其表达的减少、缺失与神经鞘瘤和脑膜瘤的发生密切相关。本实验通过观察merlin在马桑内酯点燃癫痫大鼠模型颞叶皮层、海马CA1区中的表达,探讨merlin与颞叶癫痫海马硬化间的相互关系。方法将25只健康雄性SD大鼠随机分为实验组(n=20)和对照组(n=5)。实验组每隔三天半以阈下剂量的马桑内酯(CL)(1ml/kg)肌注一次,对照组给予同等容量的生理盐水。两个半月后,采用Racine分级(0-Ⅴ)评定法,在连续2次注射CL期间,大鼠出现10次以上3级或以上的发作,即被认为达到复杂部分发作点燃标准,作为点燃组,余为未点燃组。同时记录各组的皮层脑电图。所有大鼠经过心脏灌注固定,开颅取脑,通过HE染色法和TUNEL技术对不同组大鼠的脑组织病理形态学和神经细胞凋亡情况进行了研究,并运用免疫组化及图像分析法观察merlin在点燃组、未点燃组及对照组中颞叶皮层及海马CA1区的表达。结果点燃组颞叶皮层及海马神经细胞凋亡明显,在点燃组颞叶皮层及海马CA1区神经元merlin的表达较未点燃组及对照组的表达有增多

关键词：马桑内酯 merlin 凋亡海马硬化