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多粘菌素E联合其它抗生素的有效性和安全性的Meta分析及细胞色素C对多粘菌素B在肾脏中蓄积和肾小管毒性的影响

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多粘菌素E联合其它抗生素的有效性和安全性的Meta分析及细胞色素C...

作者：罗晶安徽医科大学

学位级别：硕士

多粘菌素是从多粘杆菌培养液中分离出的一种含多种组份的多肽类抗生素。根据化学结构的不同,每种组分命名为A、B、C、D、E五种,其中只有多粘菌素B和多粘菌素E用于治疗革兰阴性菌特别是铜绿假单胞菌所致所致的全身多位点感染。多粘菌素... 详细信息

多粘菌素是从多粘杆菌培养液中分离出的一种含多种组份的多肽类抗生素。根据化学结构的不同,每种组分命名为A、B、C、D、E五种,其中只有多粘菌素B和多粘菌素E用于治疗革兰阴性菌特别是铜绿假单胞菌所致所致的全身多位点感染。多粘菌素具有强烈的肾脏毒性,这极大的限制了其广泛运用,评价其在临床上的有效性和安全性,以及如何减少多粘菌素所致的肾脏毒性,是目前关注的主要问题。本研究分以下两个部分。第一部分多粘菌素E联合其它抗生素的有效性与安全性的系统评价目的：系统评价多粘菌素E与其他抗菌药物联合的联合治疗方案(简称联合方案)与单药治疗方案(单药方案)的有效性和安全性。方法：计算机检索PubMed、Embase和Cochrane Library,查找其联合方案与单药方案的临床对照研究文献。检索时限截至2013年5月,按纳入与排除标准筛选文献,采用RevMan 5.0统计软件进行Meta分析。结果：共纳入14篇相关文献,其中死亡率结果共纳入6篇文献,单药方案的死亡率显著大于联合方案的死亡率(OR：2.30,95%CI：1.28,4.13,P=0.005);临床疗效共纳入11篇文献,总体结果显示,单药方案优于联合方案(OR:1.59,95%CI:1.03,2.45,P=0.04),但亚组分析结果显示,前瞻性研究中,单药方案与联合方案没有显著性差异(OR:1.02,95%CI:0.53,1.94, P=0.96);微生物结果共纳入4篇文献,结果显示,单药方案与联合方案的微生物根除结果无显著性差异(OR:1.25,95%CI: 0.66,2.36, P=0.50);肾毒性结果共纳入4篇文献,联合方案的肾毒性与单药方案的无显著性差异(OR:0.90,95%CI:0.31,2.61, P=0.85)。结论：联合方案在临床结果和微生物根除结果与单药方案相当,但在提高患者生存率上,联合治疗方案要优于单药方案。多药联合治疗不增加多粘菌素E的肾毒性。的无显著性差异(OR:0.90,95%CI:0.31,2.61, P=0.85)。结论：联合方案在临床结果和微生物根除结果与单药方案相当,但在提高患者生存率上,联合治疗方案要优于单药方案。多药联合治疗不增加多粘菌素E的肾毒性。第二部分细胞色素C对多粘菌素B在大鼠肾脏中蓄积和肾小管毒性的影响目的：研究细胞色素C对多粘菌素B在大鼠肾脏中蓄积和肾小管毒性的影响。方法：首先在体外建立HPLC以及LC-MS/MS的方法学,以测定肾组织中多粘菌素B含量。HPLC方法色谱条件：色谱柱为Platisil ODS C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-无水硫酸钠(7 g·L-1)-磷酸(6.8%, v/v)-水(22.25:50:5:22.75),流速为1.0 mL·min-1,检测波长为205nm。LC-MS/MS方法色谱及质谱条件：色谱柱：MSLAB-C18(50 mm×4.6 mm,5 μm);流动相：A相为含0.1%甲酸的水;B相为含0.1%甲酸的乙腈。以0.8 mL·min-1的流速进行梯度洗脱,0-0.5 min,95%A相,5%B相;1 min,75%A相,25%B相;1.5-4 min,5%A相,95%B相;4.1-7 min,95%A相,5%B相;7.1 min,停止。柱温：50℃;进样量：10μL。质谱条件：离子源：+ESI电喷雾离子源,喷雾电压IS：+5000 V,扫描方式：MRM多反应监测,用于多粘菌素B1定量分析的离子为m/z 602.5→241.2。两种方法的蛋白沉淀剂都是磺基水杨酸。其次,建立大鼠模型,将大鼠随机分为5组,分别为溶媒对照组(生理盐水组),PMB组(4mg·kg-1),和PMB (4mg·kg-1)+细胞色素C (50、100、200mg·kg-1)组。连续尾静脉给药5天,以LC-MS/MS和HPLC两种方法测定大鼠肾脏中多粘菌素B的浓度,用生化指标以及肾脏组织病理学来表示大鼠肾小管的损伤程度。结果：高效液相方法下,体外肾脏组织中多粘菌素B检测浓度线性范围为2-20μg·mL-1(R2=0.9978)。LC-MS/MS方法下,检测浓度线性范围为100～10000 ng·mL-1 (R2=0.9996)。体外高、中、低3个浓度的绝对回收率在97%-102%之间;日内、日间精密度的RSD均小于5.0%;样品处理前后及反复冻融后稳定性的RSD均小于10%。动物实验中,PMB组(36.38±3.81μg·g-1)中多粘菌素B蓄积量要明显高于PMB+细胞色素C100、200mg·kg-1组(22.94±3.48、22.10±2.24 μg·g-1)。24h尿NAG排泄量显示,PMB组的NAG值(1784.48±270.64 mU·d-1)要明显高于溶媒对照组(873.85±237.7

关键词：多粘菌素E 单药治疗联合治疗 Meta分析多粘菌素B 细胞色素C megalin 肾组织大鼠多粘菌素多药耐药菌药效学药代动力学肾毒性

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β-羟丁酸对肾小管的损伤作用及其机制探讨

β-羟丁酸对肾小管的损伤作用及其机制探讨

作者：左敏霞天津医科大学

学位级别：硕士

目的:糖尿病酮症、酮症酸中毒是糖尿病的常见急性并发症,不仅会造成糖尿病患者代谢紊乱还可能导致急性肾损伤。临床中经常遇见这样的患者:初诊糖尿病(DM)患者急性高血糖状态下,会出现尿蛋白阳性而被误认为“糖尿病肾病”,特别是伴有酮... 详细信息

目的:糖尿病酮症、酮症酸中毒是糖尿病的常见急性并发症,不仅会造成糖尿病患者代谢紊乱还可能导致急性肾损伤。临床中经常遇见这样的患者:初诊糖尿病(DM)患者急性高血糖状态下,会出现尿蛋白阳性而被误认为“糖尿病肾病”,特别是伴有酮症的患者。我们课题组前期研究发现急性高血糖会出现“肾毒性损伤”,主要表现为肾小球与肾小管结构和功能不同程度的损伤,且以肾小管损伤为主,那么对于糖尿病酮症患者,过高的酮体是否会导致肾脏损伤?如果造成损伤具体机制如何?这些问题值得关注。本研究旨在研究糖尿病酮症状态下过高的酮体是否会造成肾脏损伤,并初步探讨其可能的作用机制。方法:1、以糖尿病非酮症患者以及糖尿病酮症患者为研究对象,收集一般资料,检测空腹血糖,糖化血红蛋白、肝功能、肾功能、电解质、血脂等基本生化信息,检测尿酮体,通过尿酮体将患者分为糖尿病非酮症组(NDK)、糖尿病酮症组(DK),并设立正常对照组(NC),分别检测尿液中反映肾小球损伤的标志物:尿微量白蛋白(Urine microalbumin,UMA),ACR(UMA/u Cr)、转铁蛋白(Transferrin,TF)、免疫球蛋白G(Immunoglobμlin G,Ig G)、β2微球蛋白(Beta 2 microglobμlin,β2-MG)、尿视黄醇结合蛋白(Retinol binding protein,RBP)、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosidase,NAG)、尿半乳糖苷酶(β-Galactosidase,GAL),各标志物均用尿肌酐(Urine creatinine,u Cr)校正,比较各组之间差异。2、以糖尿病酮症组为研究对象,收集糖尿病酮症纠正前后的患者数据,检测尿液中反映肾脏损伤生物标志物:微量白蛋白(Urine microalbumin,UMA),ACR(UMA/u Cr)、转铁蛋白(Transferrin,TF)、免疫球蛋白G(Immunoglobμlin G,Ig G)、β2微球蛋白(Beta 2 microglobμlin,β2-MG)、尿视黄醇结合蛋白(Retinol binding protein,RBP)、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosidase,NAG)、尿半乳糖苷酶(β-Galactosidase,GAL),分析酮症纠正前后尿中各种标志物的差异。3、以人近端肾小管细胞(HK-2)为研究对象,使用不同浓度的β-羟丁酸(0～4mmol/L)及乙酰乙酸(0～16mmol/L)干预HK-2细胞,观察酮体对肾小管内吞受体蛋白megalin表达的影响,以及近端肾小管内吞荧光白蛋白(Fluorescein Isothiocyanate Bovine Serum Albumin,FITC-BSA)的影响。4、以人肾小管上皮细胞(HK-2)为研究对象,使用不同浓度的β-羟丁酸(0～4mmol/L)干预HK-2细胞,观察近端小管内吞受体蛋白megalin及其上游AKT以及DAB2信号通路的变化。5、以人近端肾小管细胞(HK-2)为研究对象,过表达或者抑制AKT磷酸化水平,检测其下游信号通路DAB2及megalin的变化,以及检测HK-2细胞内吞荧光白蛋白的量。6、以人肾小管上皮细胞(HK-2)为研究对象,使用质粒载体转入外源基因过表达DAB2,检测内吞受体蛋白megalin的表达情况以及HK-2细胞内吞荧光白蛋白的变化。结果:1、与NC、NDK组相比,DK组估算的肾小球滤过率(e GFR)明显上升(112.49±13.61 VS 117.31±25.21 VS 164.72±36.25 ml/min?1.73m,P值0.05);尿液中反映肾脏损伤标志物:UMA明显降低[3.2(1.40,15.85)VS 1.80(1.10,3.25)mg/L,P值0.05)。3、随着β-羟丁酸(BOHB)干预浓度的上升,近端肾小管上皮细胞内吞白蛋白的量也逐渐减少;与各浓度β-羟丁酸干预的培养液PH值相对应的PH对照组内吞白蛋白的量逐渐升高;在PH恒定为7.4

关键词：糖尿病酮体 β-羟丁酸 megalin

益肾化湿颗粒改善糖尿病小鼠早期肾小管损伤的实验研究

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天津中医药大学学报 2022年第2期41卷 212-217页

作者：陈莉安海燕郭晓媛张承承北京中医药大学北京100029 北京中医药大学东方医院肾病科北京100078

[目的]探讨益肾化湿颗粒对自发型2型糖尿病db/db小鼠早期肾小管损伤的作用。[方法]6~7周龄SPF级雄性自发型2型糖尿病db/db小鼠18只,随机分为模型组、缬沙坦组[13.33 mg/(kg·d)]、益肾化湿组[5 g/(kg·d)],每组6只,另设雄性非糖尿病db/... 详细信息

[目的]探讨益肾化湿颗粒对自发型2型糖尿病db/db小鼠早期肾小管损伤的作用。[方法]6~7周龄SPF级雄性自发型2型糖尿病db/db小鼠18只,随机分为模型组、缬沙坦组[13.33 mg/(kg·d)]、益肾化湿组[5 g/(kg·d)],每组6只,另设雄性非糖尿病db/m小鼠6只为正常组。正常组及模型组予去离子水[10 mL/(kg·d)]灌胃,连续干预12周。代谢笼收集24 h尿液行24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)检测。12周后小鼠麻醉取血,全自动生化分析仪检测血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平。取肾组织行PAS染色后光镜观察病理改变;免疫组化(IHC)检测肾小管上皮细胞megalin、cubilin蛋白表达强度。[结果]与模型组比较,益肾化湿颗粒干预后db/db小鼠血液UA、LDL水平下降(Pmegalin、cubilin蛋白表达增加,Image Pro Plus 6.0软件统计,益肾化湿组肾小球系膜基质指数下降(Pmegalin、cubilin平均光密度值升高(Pmegalin、cubilin蛋白的表达从而减少尿蛋白的形成,起到保护肾小管的作用。

关键词：益肾化湿颗粒 db/db小鼠 megalin cubilin NGAL 早期肾小管损伤

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Cubilin在各种组织的表达和生理作用

华西医学 2007年第2期22卷 449-450页

作者：冯梅张翥付平黄颂敏四川大学华西医院肾脏内科四川成都610041 河南中医学院附一医院肾脏内科河南郑州450000

蛋白尿一直被认为是肾脏和心血管疾病的进展标志.近年的研究表明,超滤液中的蛋白是导致肾脏功能恶化的一个独立因素.动物和临床实验都表明,蛋白和白蛋白对近端小管上皮细胞有直接毒性,可导致间质炎症和纤维化.

关键词： Cubilin 生理作用 cubilin megalin megalin 组织肾脏功能小管上皮细胞

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金秋首品麦格林

音响技术 1995年第1期 46-47页

作者：佚名

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巨蛋白的研究进展

国外医学（泌尿系统分册） 2002年第4期22卷 251-254页

作者：黄爱霞华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科湖北武汉430033

巨蛋白megalin是一种多配体受体结合蛋白 ,属低密度脂蛋白受体家族 (Lowdensitylipoproteinreceptor,LDLR)成员 ,主要表达于肾小球足细胞及肾小管上皮细胞 ,能与多种配体结合 ,具有防止出现蛋白尿 ,维持机体维生素代谢平衡等生理功能。... 详细信息

巨蛋白megalin是一种多配体受体结合蛋白 ,属低密度脂蛋白受体家族 (Lowdensitylipoproteinreceptor,LDLR)成员 ,主要表达于肾小球足细胞及肾小管上皮细胞 ,能与多种配体结合 ,具有防止出现蛋白尿 ,维持机体维生素代谢平衡等生理功能。其分子上存在病理性抗原决定簇。

关键词： megalin 生理功能 Heymann肾炎