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膜转运体megalin、Cubilin在C57小鼠肾发生发育中的时空表达研究

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陆军军医大学学报 2024年第5期46卷 434-441页

作者：罗美翟效月马云胜锦州医科大学生科院电镜室辽宁锦州121001 中国医科大学组织学与胚胎学教研室沈阳110001 锦州医科大学医疗学院形态学教研室辽宁锦州121001

目的观察膜转运体megalin、Cubilin在发生发育小鼠肾内的分布,从而揭示它们在肾发生发育中相应功能分化的时空规律。方法C57BL/6小鼠按雌雄1∶1合笼饲养,并于胚(胎)龄(Ed)E10、12、14、16、18 d,及生后日龄(Pd)P1、3、7、14、28、42 d,... 详细信息

目的观察膜转运体megalin、Cubilin在发生发育小鼠肾内的分布,从而揭示它们在肾发生发育中相应功能分化的时空规律。方法C57BL/6小鼠按雌雄1∶1合笼饲养,并于胚(胎)龄(Ed)E10、12、14、16、18 d,及生后日龄(Pd)P1、3、7、14、28、42 d,分离胎鼠、仔鼠或成鼠的肾脏。应用改良的块染技术对不同发育阶段的肾脏组织进行整体固定及染色,分别进行常规石蜡包埋,制成连续的石蜡切片(5μm)。选取连续切片中目标切片,采用免疫组织化学技术和免疫荧光技术对不同发育阶段的小鼠肾脏膜转运体megalin和Cubilin进行定位,观察其在不同发育阶段的表达情况。结果megalin和Cubilin在E10 d的中肾管上皮细胞开始有表达,E12 d时表达于肾脏输尿管芽上皮细胞的近腔面游离缘,二者主要以共表达模式存在。E14 d以后在发生发育小鼠肾脏的“逗号”小体、“S”型小体上皮细胞的游离缘呈弱表达,于肾脏近端小管的上皮细胞游离缘表达明显,偶尔可见在未发育成熟的血管球有弱表达。megalin和Cubilin在细段、远端小管、集合管系统以及间质部分都未见表达。结论膜转运体megalin和Cubilin在中肾管、输尿管芽、“逗号”小体、“S”型小体,以及近端小管的依次表达规律提示小鼠肾脏在中肾形成时期就开始有蛋白或多肽的转运功能。此外,二者稳定地出现在较为成熟的近端小管,较弱地出现在未成熟近端小管,表明其重吸收蛋白质的功能与近端小管结构的成熟度有关。

关键词：肾脏发生发育 megalin Cubilin 膜转运体

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megalin与糖尿病肾病

中华肾脏病杂志 2016年第8期32卷 636-640页

作者：田东丽王婧陈丽萌 100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科

糖尿病是危害人类健康的重大疾病,全世界每年约510万人死于糖尿病及其相关并发症[1].糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管病变之一,超过40％的糖尿病肾病患者最终会进入终末期肾病阶段[2-3].而糖尿病肾病发病机制复杂,遗传[4]、种族[5]、... 详细信息

糖尿病是危害人类健康的重大疾病,全世界每年约510万人死于糖尿病及其相关并发症[1].糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管病变之一,超过40％的糖尿病肾病患者最终会进入终末期肾病阶段[2-3].而糖尿病肾病发病机制复杂,遗传[4]、种族[5]、氧化应激[6-7]、高糖及糖基化终末产物[8]、炎症[9]和血流动力学管球反馈失衡[10]等多种因素均参与其中,但具体机制尚不明确,目前临床多种干预策略并不能改变糖尿病肾脏进入终末期肾病的结局[11].

关键词： megalin 糖尿病肾病

细胞内吞受体megalin和cubilin在胚胎期小鼠肾的表达

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解剖学报 2009年第4期40卷 671-674页

作者：苗秀明翟效月郭敏张萍张莉辽宁医学院组织胚胎学教研室辽宁锦州121001 中国医科大学组织胚胎学教研室沈阳110001

目的研究细胞内吞受体megalin和cubilin在胚胎发生发育小鼠肾的表达,及其与肾小管发生发育的相关性。方法采用免疫组织化学方法检测不同胚龄小鼠肾（每组5只）megalin和cubilin的表达。同时,结合透射电镜观察肾近端小管与细胞内吞功能... 详细信息

目的研究细胞内吞受体megalin和cubilin在胚胎发生发育小鼠肾的表达,及其与肾小管发生发育的相关性。方法采用免疫组织化学方法检测不同胚龄小鼠肾（每组5只）megalin和cubilin的表达。同时,结合透射电镜观察肾近端小管与细胞内吞功能相关的细胞器的发育变化。结果胚龄9.5d时,megalin和cubilin表达于中肾管及中肾小管上皮细胞游离面。胚龄11d至18d,两受体表达于输尿管芽上皮细胞游离面,在S小体期肾小管近腔面呈弱阳性表达,肾小管细胞内吞体及溶酶体少见,微绒毛稀疏。随着近髓肾单位细胞内吞体及微绒毛发育成熟,两受体表达局限于近端小管近腔面及刷状缘。结论megalin和cubilin在胚胎肾发生发育中,从表达在分化早期所有小管近腔面胞质,到局限于成熟期近端小管游离面刷状缘,提示两受体协同重吸收功能是随着近端小管上皮细胞的发育而逐渐形成的。

关键词： megalin cubilin 细胞内吞受体肾发育免疫组织化学小鼠

高糖与切应力对肾小管上皮细胞megalin及cubilin表达的影响及其意义

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中华肾脏病杂志 2008年第2期24卷 125-129页

作者：柳飞黄颂敏蒲丽君四川大学华西医院肾内科成都610041 川北医学院附属医院心内科

目的观察高糖与切应力对肾小管上皮细胞白蛋白受体megalin、cubilin表达的影响并探讨其意义。方法链尿菌素（STZ）腹腔注射SD雄性大鼠制作糖尿病肾病（DN）模型，以健康SD雄性大鼠为对照。于第2、4、6周分别检测尿白蛋白量（24h）；免... 详细信息

目的观察高糖与切应力对肾小管上皮细胞白蛋白受体megalin、cubilin表达的影响并探讨其意义。方法链尿菌素（STZ）腹腔注射SD雄性大鼠制作糖尿病肾病（DN）模型，以健康SD雄性大鼠为对照。于第2、4、6周分别检测尿白蛋白量（24h）；免疫组化法检测各组肾脏megalin、cubilin蛋白的表达。将体外培养的肾近端小管上皮细胞（NRK-52E）分为空白对照组、甘露醇组、高糖组，并以平行板流室系统提供0．5、1．0Pa的切应力处理各组NRK-52E细胞，分别作用1、3、6h。以RT—PCR法检测各组细胞megalin、cubilinmRNA表达。结果对照组肾脏megalin、cubilin蛋白表达水平高于相应时间点DN组（P〈0．05）。肾脏megalin、cubilin表达水平与尿白蛋白量（24h）呈负相关（r=-0．832及-0．815，均P〈0．05）。高糖抑制NRK-52E细胞megalin、cubilinmRNA的表达（P〈0．05）。切应力加载抑制细胞megalin、cubilinmRNA的表达，其抑制作用比单纯高糖更明显，且与切应力大小及作用时间有关（P〈0．05）。结论DN早期高滤过导致滤出液对肾近端小管上皮细胞的切应力增加，其与高糖协同作用可下调细胞megalin、cubilinmRNA的表达，减少肾小管对白蛋白的重吸收，是DN早期微量白蛋白尿发生的机制之一。

关键词：肾小管上皮细胞切应力 megalin cubilin

甘油诱导急性肾损伤大鼠肾组织中megalin和FUT8的表达及山莨菪碱干预作用的研究

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甘油诱导急性肾损伤大鼠肾组织中Megalin和FUT8的表达及山莨菪碱...

作者：何正佳河北医科大学

学位级别：硕士

目的：过度训练引起横纹肌溶解(rhabdomyolysis, RM)，可导致急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)。而急性肾损伤作为肾脏内科最重要的急危重症，对其有效治疗是世界性难题。如何防治并早期干预过度训练所致急性肾损伤已成为运动医学... 详细信息

目的：过度训练引起横纹肌溶解(rhabdomyolysis, RM)，可导致急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)。而急性肾损伤作为肾脏内科最重要的急危重症，对其有效治疗是世界性难题。如何防治并早期干预过度训练所致急性肾损伤已成为运动医学、军事医学和临床医学等领域研究的重要课题。在过度训练引起横纹肌溶解导致急性肾损伤的发病过程中，肌红蛋白的肾毒性是引起急性肾损伤的重要原因。而肌红蛋白的吸收依靠的是肾小管近端的megalin糖蛋白，但其具体的致病分子机制及早期干预处理的分子靶位点研究报道很少。本实验通过采用甘油诱导大鼠横纹肌溶解致急性肾损伤模型，观察其生化指标的变化，检测肾组织megalin及对megalin有调节翻译后修饰功能的a-1,6-岩藻糖基转移酶(FUT8)的表达变化以及山莨菪碱对上述指标变化的影响，为进一步研究AKI的发病机制，并寻找早期药物干预靶位点和有效的防治措施提供实验及理论依据。方法：⑴健康雄性SD大鼠42只，体重200-220g，采用完全随机分组方式分为3组：对照组(Control, CN, n=6)、急性肾损伤模型组(acutekidney injury, AKI, n=18)、山莨菪碱干预组(anisodamine，AD，n=18)。AKI组和AD组根据甘油作用时间又分为三个亚组即1h、6h组和24h组，每组6只大鼠。⑵采用给大鼠双后肢肌肉注射甘油生理盐水建立横纹肌溶解致急性肾损伤模型。⑶使用全自动生化仪检测生化指标血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)及肌酸激酶(CK)，应用ELISA法检测血清肌红蛋白Mb;应用光学显微镜观察肾组织形态学改变;应用免疫组化和图像分析检测肾组织中megalin和FUT8的表达;应用Western Blot方法检测FUT8的表达。⑷统计分析：所有实验数据均采用SPSS13.0软件包进行统计学处理，实验数据均以均数±标准差(X±s)表示。组间比较采用单因素方差分析(one-wayANOVA)，组间同一时间比较采用配对t检验，相关分析采用Pearson相关检验，以pmegalin的表达：阳性表达为细胞胞浆着色为深棕色粗颗粒状，着色部位主要见于肾小管上皮细胞胞浆近基底膜部位，肾小球及间质偶见表达。CN组大鼠肾组织中megalin有弱表达，AKI组随甘油作用时间的延长，表达逐渐增强，肌注甘油1h后megalin有少量表达(pmegalin、FUT8蛋白表达水平呈显著正相关(r=0.843, p＜0.05;r=0.802, p＜0.05);megalin与FUT8蛋白表达水平呈显著正相关(r=0.965, p＜0.05)。结论：1甘油肌注致横纹肌溶解大鼠肾组织FUT8表达增强，进而通过上调对megalin的核心岩藻糖基化修饰，导致具有肾

关键词：甘油过度训练横纹肌溶解急性肾损伤 megalin FUT8 肾小管上皮细胞山莨菪碱

补体C5b-9调控内吞受体megalin/cubilin参与三氯乙烯致敏小鼠肾小管功能障碍

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补体C5b-9调控内吞受体megalin/cubilin参与三氯乙烯致敏小鼠肾小...

作者：黄丽萍安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景三氯乙烯(Trichloroethylene,TCE)是一种常见的工业材料,由于其出色的去污性能,而被广泛用于电子零件的脱脂和清洁。由于TCE分子量小且具有亲脂性,一旦暴露,便会迅速吸收并分布于全身。职业接触TCE的工人会发展为全身性过敏性疾... 详细信息

研究背景三氯乙烯(Trichloroethylene,TCE)是一种常见的工业材料,由于其出色的去污性能,而被广泛用于电子零件的脱脂和清洁。由于TCE分子量小且具有亲脂性,一旦暴露,便会迅速吸收并分布于全身。职业接触TCE的工人会发展为全身性过敏性疾病,主要临床表现类似于严重的药物过敏。这种由TCE暴露引起的职业性皮肤病被定义为三氯乙烯药疹样皮炎(Occupational medicamentosa-like dermatitis due to trichloroethylene,OMLDT)。OMLDT是一种以特发性全身性皮肤疾病且伴有多器官损伤为特征的常见综合征,在全球范围内引起越来越多的公共卫生关注。免疫性肾损伤是OMLDT的常见并发症。以往研究发现补体攻膜复合物C5b-9主要沉积于TCE致敏所致的受损肾小管,但其具体作用机制尚不明确。内吞受体megalin和cubilin主要表达于近端肾小管刷状缘,是肾小管发挥尿蛋白重吸收作用的关键分子,与多种肾脏疾病的发生发展密切相关。目前,内吞受体是否参与TCE所致免疫性肾损伤还不清楚。研究目的本研究主要为探讨以下科学问题:在TCE所致免疫性肾小管受损过程中,攻膜复合物C5b-9是否通过调控肾小管上皮细胞表面内吞受体megalin和cubilin的表达,介导肾小管尿蛋白重吸收功能障碍。研究方法采用整体动物实验探讨C5b-9调控megalin/cubilin介导的尿蛋白重吸收障碍:建立TCE致敏BALB/c小鼠模型,收集不同组别小鼠生物材料,包括外周血、尿液以及肾脏的分离与保存。通过对实验小鼠使用C5b-9抑制剂CD59预处理与否,采用苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin,HE)染色、过碘酸-希夫(Periodic acid-schiff,PAS)染色和尿蛋白生化检测确定肾小管损伤;利用免疫组化评估小鼠肾脏中C5b-9和CD59的表达水平,并结合免疫荧光双标进一步确定C5b-9的表达部位;通过定量即时聚合酶链锁反应(Quantitative real time polymerase chain reaction,q RT-PCR)评估megalin和cubilin m RNA的表达水平。采用体外实验鉴定C5b-9亚裂解水平:通过分离近端小管上皮细胞,采用LDH实验计算近端小管上皮细胞中死亡细胞所占比例进一步评判C5b-9的亚裂解效应。研究结果1.小鼠致敏率建立TCE经皮致敏BALB/c小鼠实验模型,本次实验中,TCE处理组和TCE+CD59联合处理组小鼠的致敏率(TCE致敏阳性小鼠数/TCE处理组小鼠总数)分别为35.00%和34.87%。***致敏引起肾小管结构和功能异常采用HE染色、PAS染色观察各组小鼠的肾脏组织病理学改变,结果发现与对照组相比,TCE致敏阳性组小鼠出现肾小管水肿和结构重排;收集各组小鼠尿液,测定包括白蛋白、α1微球蛋白、β2微球蛋白和视黄醇相关结合蛋白在内的肾小管损伤指标水平变化,发现肾小管重吸收蛋白的能力下降。3.亚裂解的C5b-9沉积于受损肾脏的近端肾小管上皮细胞中利用免疫荧光双标对C5b-9和近端肾小管上皮细胞标志物megalin进行共定位检测,结果发现C5b-9主要沉积在近端肾小管上皮细胞;进一步分离提取TCE致敏各组小鼠的近端肾小管上皮细胞,并对其进行鉴定,采用乳酸脱氢酶细胞毒性检测试剂盒检测死亡细胞比例,结果显示TCE致敏阳性组小鼠肾小管上皮细胞死亡细胞小于5%,提示C5b-9发挥的是亚裂解效应。4.外源CD59能够有效抑制近端肾小管中C5b-9的沉积采用免疫组化法检测肾小管中C5b-9和CD59的沉积情况,通过比较各组间C5b-9和CD59的相对表达情况,可以发现TCE+CD59致敏阳性组中CD59在肾小管大量聚集,而其余各组CD59的表达并无统计学差异,而使用外源性CD59预处理后发现TCE+CD59致敏阳性组中C5b-9沉积明显减少,CD59有效地抑制了C5b-9在肾小管的组装。5.抑制C5b-9的沉积可纠正受损的肾脏中megalin和cubilin的表达采用免疫荧光和q RT-PCR检测各组中内吞受体megalin和cubilin的蛋白和m RNA表达情况,观察抑制C5b-9对肾脏内吞受体及其转运蛋白能力的影响。研究发现相比于溶剂对照组,TCE致敏阳性组小鼠肾脏中内吞受体的蛋白和m RNA水平明显降低,抑制C5b-9后,与TCE致敏阳性组相比,TCE+CD59致敏阳性组小鼠体内内吞受体的蛋白和m RNA表达恢复。6.抑制C5b-9可增强肾小管对尿蛋白的重吸收采用HE染色、PAS染色观察施用外源性s CD59-Cys重组蛋白后肾小管结构受损的恢复情况,结果显示TCE+CD59致敏阳性组小鼠肾小管细胞水肿减轻、基底膜增厚情况明显

关键词：三氯乙烯肾小管 C5b-9 内吞受体 megalin cubilin

megalin和cubilin生理表达与相关疾病

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解剖科学进展 2007年第2期13卷 176-179页

作者：苗秀明翟效月辽宁医学院组织胚胎学教研室辽宁锦州121001 中国医科大学组织胚胎学教研室辽宁沈阳110001

megalin和cubilin是两个大分子、多配体的受体糖蛋白,广泛分布于极化的上皮细胞内。在体内,尤其在肾脏,它们通过胞吞作用在介导蛋白质和许多维生素的吸收方面发挥着重要的生理功能。两受体任何一方功能异常或缺失会出现明显的蛋白尿和... 详细信息

megalin和cubilin是两个大分子、多配体的受体糖蛋白,广泛分布于极化的上皮细胞内。在体内,尤其在肾脏,它们通过胞吞作用在介导蛋白质和许多维生素的吸收方面发挥着重要的生理功能。两受体任何一方功能异常或缺失会出现明显的蛋白尿和某些肾病,因此两种受体的病理生理作用越来越受到人们的关注。本文就megalin和cubilin的生理功能及其相关疾病简要综述。

关键词： cubilin megalin 相关疾病生理表达病理生理作用生理功能多维生素胞吞作用

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megalin在胚胎期小鼠肾脏中的表达

辽宁医学院学报 2007年第5期28卷 15-17,I0002页

作者：苗秀明翟效月郭敏辽宁医学院辽宁锦州121001 中国医科大学辽宁沈阳110001

目的观察胞吞受体megalin在胚胎发育不同时期小鼠肾脏中的表达。方法采用免疫组织化学技术及体视学方法检测胚龄9.5、11、14、16、18d小鼠肾脏megalin的表达。结果megalin在胚龄9.5d小鼠表达于中肾管上皮细胞游离面,胚龄11d表达于输尿... 详细信息

目的观察胞吞受体megalin在胚胎发育不同时期小鼠肾脏中的表达。方法采用免疫组织化学技术及体视学方法检测胚龄9.5、11、14、16、18d小鼠肾脏megalin的表达。结果megalin在胚龄9.5d小鼠表达于中肾管上皮细胞游离面,胚龄11d表达于输尿管芽的上皮细胞游离面,胚龄14d megalin表达量逐渐增多,主要分布于输尿管芽的壶腹部和发育中的肾近端小管上皮细胞游离面及较成熟的近端小管刷状缘。胚龄16d至胚龄18d megalin主要表达于近端小管的刷状缘,肾小球内也有微量表达。结论megalin在胚胎肾发生中的表达存在着时空顺序,可能与肾小管,乃至肾单位的分化及成熟有关。

关键词： megalin 细胞内吞肾发育体视学

megalin和Cubilin在肾脏病中的作用

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中国中西医结合肾病杂志 2005年第5期6卷 305-307页

作者：张翥冯梅杨亦彬黄颂敏四川大学在读博士成都610041 四川大学华西医院成都610041

megalin和Cubilin系多配体属低密度脂蛋白(LDL)受体家族成员,这两种多配体强烈表达在近端肾小管上皮细胞的顶端,在亚细胞水平它们共同定位于网格蛋白小窝和刷状缘小囊泡.起胞吞作用的这两种受体不仅在胞吞肾小球滤过的蛋白质、阻滞蛋白... 详细信息

megalin和Cubilin系多配体属低密度脂蛋白(LDL)受体家族成员,这两种多配体强烈表达在近端肾小管上皮细胞的顶端,在亚细胞水平它们共同定位于网格蛋白小窝和刷状缘小囊泡.起胞吞作用的这两种受体不仅在胞吞肾小球滤过的蛋白质、阻滞蛋白尿的发生中起着十分重要的作用,而且它们在维生素B12、铁等营养物质和微量元素的吸收也发挥十分重要的作用;它们的单独表达异常或共同表达异常出现在多种肾脏病中.本文就其在肾病中的作用作鼢一综述.

关键词： megalin Cubilin 肾脏病氨基酸 TGF-β 肾小管