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mtorc2 promotes pancreatic cancer progression and parp inhibitor resistance

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Oncology Research 2023年第4期31卷 495-503页

作者： CHIWEN BU LIGANG ZHAO LISHAN WANG ZEQIAN YU JIAHUA ZHOU Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery Zhongda HospitalSchool of MedicineSoutheast UniversityNanjing210009China School of Medicine Southeast UniversityNanjing210009China

Pancreatic cancer is one of the most aggressive cancers with a median survival time of less than 5 months,and conventional chemotherapeutics are the main treatment ***(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitors have been recently approved for BRCA1/2-mutant pancreatic cancer,opening a new era for targeted therapy for this ***,most pancreatic cancer patients carry wild-type BRCA1/2 with resistance to PARP ***,we reported that mammalian target of rapamycin complex 2(mtorc2)kinase is overexpressed in pancreatic cancer tissues and promotes pancreatic cancer cell growth and ***,we found that knockdown of the mtorc2 obligate subunit Rictor sensitized pancreatic cancer cells to the PARP inhibitor ***,we showed that mtorc2 positively regulates homologous recombination(HR)repair by modulating BRCA1 recruitment to DNA double-strand breaks(DSBs).In addition,we confirmed that combination treatment with the mtorc2 inhibitor PP242 and the PARP inhibitor olaparib synergistically inhibited pancreatic cancer growth in ***,this study provides a novel target and strategy for optimizing PARP inhibitor efficiency in pancreatic cancers.

关键词： mtorc2 Pancreatic cancer PARP inhibitors HR repair DNA damage

CCL17 exerts neuroprotection through activation of CCR4/mtorc2 axis in microglia after subarachnoid haemorrhage in rats

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Stroke & Vascular Neurology 2023年第1期8卷 4-16页

作者： Anke Zhang Yibo Liu Houshi Xu Zeyu Zhang Xiaoyu Wang Ling Yuan Cameron Lenahan Chuan Zhang Junkun Jiang Chaoyou Fang Yuanjian Fang Jianmin Zhang Sheng Chen Department of Neurosurgery Zhejiang University School of Medicine Second Affiliated HospitalHangzhouZhejiangChina Clinical Research Center for Neurological Diseases of Zhejiang Province HangzhouZhejiangChina Department of Neurosurgery Shanghai General HospitalSchool of MedicineShanghai Jiao Tong UniversityShanghaiChina Department of Biomedical Sciences Burrell College of Osteopathic MedicineLas CrucesNew MexicoUSA Department of Biology Tongji UniversityShanghaiChina

Background and purpose C-C motif chemokine ligand 17(CCL17)presents an important role in immune regulation,which is critical in the pathophysiology of brain injury after subarachnoid haemorrhage(SAH).There is rare evidence to illustrate the function of CCL17 towards *** this study,we try to reveal the therapeutic effects of CCL17 and its underlying mechanism in rat SAH *** SAH rat models were assigned to receive recombinant CCL17(rCCL17)or phosphate buffer saline(PBS).AZD2098 and JR-AB2-011 were applied to investigate the C-C motif chemokine receptor 4(CCR4)/mammalian target of rapamycin complex 2(mtorc2)axis in CCL17-mediated *** elucidate the underlying mechanism,the in vitro kinase assay was performed in primary ***-specific Rictor knockdown was administered via intracerebroventricular injection of adenovirus-associated *** water content,short-term neurobehavioural evaluation,western blot analysis,quantitative RT-PCR and histological staining were *** The expression of CCL17 was increased and secreted from neurons after oxyhaemoglobin *** rCCL17 significantly alleviated neuronal apoptosis,and alleviated short-term neurofunction after SAH in *** addition,rCCL17 increased M2-like polarisation of microglia in rats post-SAH and in primary microglia *** neuroprotection of rCCL17 was abolished via inhibition of either CCR4 or *** CCL17 activated the CCR4/mtorc2 axis in microglia,which can alleviate SAH-induced neurological deficits by promoting M2-like polarisation of microglia.

关键词： CCL17 CCR4 mtorc2

地高辛抑制mtorc2-IRF4信号阻抑巨噬细胞M2极化改善肺纤维化

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中国药理学通报 2023年第4期39卷 707-715页

作者：杨苗梅晓峰贾利丹田鑫荣燕苗苗梅雪赵鹏刘学芳河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心河南郑州450000 河南中医药大学河南省中医药防治呼吸病重点实验室河南郑州450000 河南中医药大学中医药科学院河南郑州450000

目的探讨地高辛对博来霉素(bleomycin, BLM)诱导的肺纤维化小鼠的保护作用及机制。方法采用气管内滴注BLM(5 mg·kg^(-1))制备肺纤维化小鼠模型。造模后d 3~28,灌胃给予地高辛(1、0.2 mg·kg^(-1)·d^(-1))、吡非尼酮(300 mg·kg^(-1)... 详细信息

目的探讨地高辛对博来霉素(bleomycin, BLM)诱导的肺纤维化小鼠的保护作用及机制。方法采用气管内滴注BLM(5 mg·kg^(-1))制备肺纤维化小鼠模型。造模后d 3~28,灌胃给予地高辛(1、0.2 mg·kg^(-1)·d^(-1))、吡非尼酮(300 mg·kg^(-1)·d^(-1))。从肺组织病理等方面探讨地高辛干预作用。采用IL-4(20μg·L^(-1))诱导小鼠肺泡巨噬细胞(mouse alveolar macrophages, MHS)M2极化模型,给予地高辛(10、1μmol·L^(-1))处理,采用免疫荧光、qPCR、Western blot检测地高辛对巨噬细胞M2极化相关蛋白及基因表达的作用。结果地高辛(1、0.2 mg·kg^(-1)·d^(-1))有效减轻肺组织炎性细胞浸润、肺泡结构破坏、纤维组织增生、肺泡间隔增厚,下调肺组织I、Ⅲ型胶原表达,降低M2型巨噬细胞标志物CD206及p-mTORser2481、p-AKTser473的表达。地高辛(10、1μmol·L^(-1))明显抑制IL-4诱导MHS的Arg^(-1)、Fizz-1、CTGF mRNA水平和Arg^(-1)、CD206蛋白水平;地高辛(10、1μmol·L^(-1))明显降低mTOR、AKT的磷酸化蛋白水平、降低转录因子IRF4蛋白水平,对mTOR、AKT总蛋白水平无影响。结论地高辛可以有效改善BLM诱导的肺纤维化小鼠,其机制可能与抑制mTOR信号阻抑巨噬细胞M2极化有关。

关键词：地高辛肺纤维化巨噬细胞 M2极化 mtorc2 IRF4

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Perspectives on the role of mtorc2 in B lymphocyte development,immunity and tumorigenesis

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Protein & Cell 2011年第7期2卷 523-530页

作者： Adam S.Lazorchak Bing Su Department of Immunobiology and the Vascular Biology and Therapeutic Program Yale School of MedicineNew HavenCT 06519USA

Mammalian target of rapamycin complex 2(mtorc2)is a key downstream mediator of phosphoinositol-3-kinase(PI3K)dependent growth factor *** lymphocytes,mtorc2 has emerged as an important regulator of cell development,homeostasis and immune ***,our current understanding of mtorc2 functions and the molecular mechanisms regulating mtorc2 signaling in B and T cells are still largely *** studies have begun to shed light on this important *** have previously reported that mtorc2 mediates growth factor dependent phosphorylation of Akt and facilitates Akt dependent phosphorylation and inactivation of transcription factors FoxO1 and *** have recently explored the functions of mtorc2 in B cells and show that mtorc2 plays a key role in regulating survival and immunoglobulin(Ig)gene recombination of bone marrow B cells through an Akt2-FoxO1 dependent *** recombination is suppressed in proliferating B cells to ensure that DNA double strand breaks are not generated in actively dividing *** results raise the possibility that genetic or pharmacologic inhibition of mtorc2 may promote B cell tumor development as a result of inefficient suppression of Ig recombination in dividing B *** also propose a novel strategy to treat cancers based on our recent discovery that mtorc2 regulates Akt protein stability.

关键词： mTOR lymphocyte B cell cancer mtorc2 FoxO Akt Sin1

激酶mtorc2在EAE模型中对致病性CD4^(+)T细胞的调控作用

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免疫学杂志 2023年第3期39卷 185-191页

作者：陈诚路金金田钦王怡飞叶丽林陆军军医大学全军免疫学研究所重庆400038 南方医科大学检验医学与生物技术学院广州510515 重庆医科大学免疫创新与转化研究院 400016 南方医科大学皮肤病医院科教科广州510091

目的研究mtorc2信号缺陷减轻EAE临床症状和其对致病性CD4^(+)T细胞的调控机制。方法通过MOG35-55肽免疫分别诱导Rictor^(fl/fl)CD4cre(Rictor^(-/-))和Rictor^(fl/fl)(WT)小鼠,记录其临床症状分数和体质量变化情况,应用流式细胞术检测... 详细信息

目的研究mtorc2信号缺陷减轻EAE临床症状和其对致病性CD4^(+)T细胞的调控机制。方法通过MOG35-55肽免疫分别诱导Rictor^(fl/fl)CD4cre(Rictor^(-/-))和Rictor^(fl/fl)(WT)小鼠,记录其临床症状分数和体质量变化情况,应用流式细胞术检测致病性CD4^(+)T细胞亚群的数目、过氧化脂质水平和线粒体来源的ROS水平。结果Rictor^(-/-)小鼠中EAE临床症状比WT小鼠更轻,致病性CD4^(+)T细胞更少,且这群细胞更易发生铁死亡。结论mtorc2信号缺陷通过促使致病性CD4^(+)T细胞发生铁死亡来减轻EAE的临床症状。

关键词： mtorc2 Rictor CD4^(+)T细胞 EAE

Emerging function of mtorc2 as a core regulator in glioblastoma: metabolic reprogramming and drug resistance

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Cancer Biology & Medicine 2014年第4期11卷 255-263页

作者： Si-Han Wu Jun-Feng Bi Timothy Cloughesy Webster K.Cavenee Paul S.Mischel Ludwig Institute for Cancer Research University of California Neuro-Oncology Program University of California

Glioblastoma （GBM） is one of the most lethal human cancers. Genomic analyses define the molecular architecture of GBM and highlight a central function for mechanistic target of rapamycin （roTOR） signaling, roTOR kinase exists in two multi- protein complexes, namely, mtorc 1 and mtorc2. These complexes differ in terms of function, regulation and rapamycin sensitivity, mtorc 1 is well established as a cancer drug target, whereas the functions of mtorc2 in cancer, including GBM, remains poorly understood. This study reviews the recent findings that demonstrate a central function ofmtorc2 in regulating tumor growth, metabolic reprogramming, and targeted therapy resistance in GBM, which makes mtorcZ as a critical GBM drug target.

关键词： Glioblastoma mTOR metabolic reprogramming mtorc2 Warburg effect PI3K

BAG5通过mtorc2信号通路影响顺铂耐药卵巢癌细胞的代谢重编程

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BAG5通过mTORC2信号通路影响顺铂耐药卵巢癌细胞的代谢重编程

作者：高齐中国医科大学

学位级别：硕士

目的:卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的最常见原因之一,原发性或获得性顺铂耐药在卵巢癌治疗过程中经常发生。肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSCs）倾向于在化疗后形成一定的疾病残留和复发风险。最近越来越多的研究发现,肿瘤细胞重新编程... 详细信息

目的:卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的最常见原因之一,原发性或获得性顺铂耐药在卵巢癌治疗过程中经常发生。肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSCs）倾向于在化疗后形成一定的疾病残留和复发风险。最近越来越多的研究发现,肿瘤细胞重新编程其代谢的能力和CSC的维持都与化疗耐药性有关。因此,深入研究卵巢癌的代谢重编程与CSC的维持分子机制,将有助于为临床治疗耐药提供新的解决方案,进一步提高卵巢癌患者的生存率。BAG5是一种多功能蛋白,参与多种细胞过程,如应激反应、自噬和凋亡等。近年来,有多项研究表明BAG5在不同肿瘤的进展中发挥着重要作用。在本研究中,我们发现BAG5在顺铂耐药卵巢癌细胞和临床组织中表达降低,并且,数据表明BAG5敲低通过调控Rictor和随后的mtorc2信号通路,可能参与了卵巢癌细胞的代谢重编程和CSC样特征维持。本研究旨在探究BAG5在卵巢癌中的作用,论证BAG5/Rictor-mtorc2信号通路在顺铂耐药卵巢癌细胞中代谢重编程和维持CSC样特征的意义。这可能有助于建立顺铂耐药卵巢癌治疗的新策略。研究方法:1、通过Western blot实验检测顺铂敏感和耐药卵巢癌组织或细胞中BAG5的蛋白表达水平。2、利用定制的慢病毒感染细胞,分别构建稳定敲低BAG5的顺铂敏感卵巢癌细胞和过表达BAG5的顺铂耐药卵巢癌细胞。3、CCK-8实验检测在顺铂处理后各组细胞的存活能力。4、通过克隆形成实验检测敲低BAG5的顺铂敏感卵巢癌细胞系和过表达BAG5的顺铂耐药巢癌细胞系的克隆形成能力。5、使用Matrigel侵袭实验检测BAG5敲低或过表达的卵巢癌细胞的侵袭能力。6、应用球囊形成实验检测BAG5敲低或过表达的卵巢癌细胞的球囊形成的能力。7、利用裸鼠成瘤实验检测BAG5对卵巢癌细胞致瘤能力的影响。8、应用Seahorse XF细胞线粒体压力测试试剂盒和细胞糖酵解压力测试试剂盒检测各组卵巢癌细胞的氧消耗速率和细胞外酸化率。9、利用试剂盒检测BAG5敲低或过表达的卵巢癌细胞的乳酸释放和葡萄糖消耗量。10、利用Western blot分析各组卵巢癌细胞mTOR通路相关蛋白的表达水平。11、Real-time PCR检测基因转录水平。12、采用方差分析、Pearson系数检验和log-rank检验分析BAG5在卵巢癌组织中相关差异的统计学意义。结果:1、比较顺铂敏感卵巢癌组织样本和卵巢癌细胞系,BAG5的表达在顺铂耐药的组织和细胞中均下调。2、在顺铂耐药卵巢癌细胞中,过表达BAG5能减弱其细胞活力、克隆形成能力、侵袭能力、球囊形成能力以及裸鼠成瘤能力。3、过表达BAG5下调了卵巢癌细胞的氧消耗速率和细胞外酸化率以及乳酸的生成和葡萄糖摄取。4、在顺铂敏感的卵巢癌细胞系中,敲低BAG5能增加细胞活力、克隆形成能力、侵袭能力以及球囊形成能力。5、敲低BAG5上调卵巢癌细胞的氧消耗速率和细胞外酸化率以及乳酸的释放和葡萄糖消耗。6、与卵巢粘液腺癌相比,BAG5常在浆液腺癌中高表达,并且BAG5高表达与浆液腺癌患者良好的生存显著相关。7、顺铂耐药卵巢癌细胞中Raptor、Rictor和p-Ser2448-mTOR与p-Ser2481-mTOR以及p-Ser473-AKT均升高。过表达BAG5能降低Rictor的表达以及p-Ser2481-mTOR、p-Ser473-AKT的磷酸化,但没有表现出对Raptor和p-Ser2448-mTOR的影响。8、过表达BAG5不改变Rictor m RNA的表达,但在翻译水平抑制Rictor的表达。9、过表达Rictor可显著减弱过表达BAG5对p-Ser2481-mTOR和p-Ser473-AKT的抑制作用,同时,过表达Rictor也显著削弱了BAG5对CD44和CD133表达的抑制作用,逆转了BAG5对卵巢癌耐药细胞氧消耗速率、细胞外酸化率、葡萄糖消耗和乳酸释放的抑制作用。10、BAG5与Rictor在多数卵巢浆液腺癌组织中呈负相关。结论:顺铂耐药卵巢癌中BAG5表达下调,减弱了其在翻译水平上对Rictor表达的抑制。BAG5通过Rictor-mtorc2信号通路抑制卵巢癌细胞的糖代谢和干细胞样特征。

关键词： BAG5 卵巢癌 mtorc2 顺铂耐药代谢重编程

激酶mtorc2通过平衡氧化压力调控CD4+T细胞的免疫记忆

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激酶mTORC2通过平衡氧化压力调控CD4+T细胞的免疫记忆

作者：陈诚中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

适应性免疫在机体抵抗感染及肿瘤发生过程中发挥至关重要的作用,免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征。记忆性CD4和CD8T细胞共同协调构成T细胞免疫,近年来,研究者们深入研究了CD8T细胞免疫记忆形成与维持的调控机制,并取得了可观的进展... 详细信息

适应性免疫在机体抵抗感染及肿瘤发生过程中发挥至关重要的作用,免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征。记忆性CD4和CD8T细胞共同协调构成T细胞免疫,近年来,研究者们深入研究了CD8T细胞免疫记忆形成与维持的调控机制,并取得了可观的进展,但是有限的特征性表面标志物限制了对记忆性CD4T细胞的研究。因此,理解并探索CD4T细胞免疫记忆的建立与维持机制是一项有待深入研究的重要科学问题。免疫记忆形成伴随着生物过程的改变,包括转录水平、表观遗传的变化,以及代谢的重塑等。这个过程中,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作为细胞内代谢通路的枢纽,在T细胞免疫应答中发挥着重要的调控功能。mTOR是一个进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,能够构成两个功能不同的激酶复合体:mtorc1和mtorc2。先前的研究发现,mtorc2信号对于TFH的早期分化和功能成熟过程中发挥着重要的作用,但是其是否调控记忆性CD4T细胞的形成和长效维持还未可知。为此,我们使用小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV）感染骨髓嵌合体（BMC）,在CD4T细胞免疫记忆建立阶段（Day21）和维持阶段（Day 41）,通过敲除Rictor基因来阻断mtorc2信号,发现mtorc2信号受阻会导致病毒特异性记忆性CD4T细胞显著减少;同时,应用能特异性识别LCMV GP抗原表位的SMARTA CD4T细胞的过继转移模型联合mTOR抑制剂（Torin1&Rapamycin）的使用,进一步验证了mtorc2信号为记忆性CD4T细胞维持所必须。然而,mtorc2信号缺失并不影响记忆性SMARTA细胞的增殖,却造成大量的细胞死亡,且这种死亡方式与细胞凋亡、坏死以及焦亡无关,而是由铁死亡所造成的。同时,我们通过流式细胞术检测过氧化脂质（Bodipy C11）和透射电镜检测铁死亡形态学特征等多种手段,验证了铁死亡这一表型。而亲脂性过氧化羟自由基清除剂（α–Tocopherol）或铁死亡特异性抑制剂（Liproxstatin-1）的应用可拯救mtorc2信号受阻导致的病毒特异性记忆性CD4T细胞减少。除此之外,在对铁死亡通路关键酶GPX4敲除和过表达实验中,再次证明了mtorc2信号缺失促使记忆性CD4T细胞发生铁死亡。为进一步明确了mtorc2信号缺陷诱导记忆性CD4T细胞发生铁死亡的分子机制,我们采取了多种生物化学和免疫学实验手段与技术。首先,我们通过使用蛋白免疫印迹、流式细胞术等实验技术,证实了mtorc2信号缺乏抑制其下游信号AKT和GSK3β的磷酸化。同时,我们发现mtorc2–p-AKT–p-GSK3β信号通过两种方式抑制记忆性CD4T细胞铁死亡的发生:一方面,mtorc2–p-AKT–p-GSK3β调控HK2–VDAC相互作用以平衡线粒体ROS的产生,从而避免记忆性CD4T细胞发生铁死亡;另一方面,mtorc2-p-AKT-p-GSK3β通过调控氧化应激通路中的关键因子NRF2的入核转录功能,以确保NRF2下游靶基因（slc3a2,gclc,gclm）的蛋白表达。其中,Slc3a2编码的SLC3A2是细胞膜上反向转运体xc-系统的关键亚基,而xc-系统将谷氨酸和胱氨酸进行跨膜交换,将谷氨酸释放至细胞外,从细胞外摄取胱氨酸用于下游还原性谷胱甘肽（GSH）的合成,Gclc和Gclm编码的GCLC以及GCLM为GSH合成的限速酶,GSH则是铁死亡通路关键酶GPX4发挥其抗过氧化脂质酶活性的必要条件。同时,研究报道在多发性硬化症（multiple sclerosis,MS）病人中能够检测到一群致病性CD4T细胞具有记忆细胞的特征。因此,我们引入了实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE）模型,研究是否能够通过阻止mtorc2信号传导来促使自身反应性CD4T细胞发生铁死亡来减轻EAE小鼠模型的临床症状。与上述的结果一致,我们发现mtorc2信号缺陷不仅能促使EAE小鼠临床症状的减轻,同样能够内源性诱导EAE模型中延绵存在的致病性CD4T细胞发生铁死亡。综上,我们的研究揭示了mtorc2–p-AKT–p-GSK3β信号通路拮抗记忆性CD4T细胞铁死亡的发生这一重要的分子机制。并且,通过靶向致病性CD4T细胞的铁死亡能够有效缓解EAE小鼠的临床症状,为自身免疫性疾病的治疗提供了新的治疗策略。

关键词： mtorc2 记忆性CD4+T细胞铁死亡氧化应激 Rictor GPX4 实验性自身免疫性脑脊髓炎

mtorc2功能及其在血液肿瘤中作用的研究进展

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中国实验血液学杂志 2013年第4期21卷 1063-1068页

作者：郭惠东程涛袁卫平中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体(mammalian target of rapamycin complex,mtorc)是细胞生长、存活、代谢的重要调控中心,它对维持生命有机体的正常生理活动和内稳态的平衡有着重要作用。mtorc根据其蛋白组份可分为mtorc1和mtorc2。mtorc... 详细信息

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体(mammalian target of rapamycin complex,mtorc)是细胞生长、存活、代谢的重要调控中心,它对维持生命有机体的正常生理活动和内稳态的平衡有着重要作用。mtorc根据其蛋白组份可分为mtorc1和mtorc2。mtorc2的主要组成蛋白有mTOR、Rictor、mLST8、Deptor、mSin1、Protor和Hsp70。mtorc2通过作用于Akt,PKCα和SGK1等来调控多项生命活动,如胚胎发育,细胞骨架重建,细胞迁移,蛋白质翻译和修饰等。mTOR信号通路异常已被证实与肿瘤相关,同时发现多种肿瘤发生与mtorc2及其异常调节信号通路相关。因此,对mtorc2组成、功能以及参与的信号通路的研究,可能为进一步研制其相关的靶向抑制药物乃至肿瘤治疗提供新思路。本综述将介绍mtorc2的组成结构、功能、参与的信号通路,及其在血液肿瘤中作用的研究进展。

关键词： mtorc2 PI3K-Akt PKCα SGK1 血液肿瘤