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mtor抑制剂治疗结节性硬化症相关癫痫发作的研究进展

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西部医学 2024年第9期36卷 1400-1404页

作者：廖伟豪袁海莉慕洁(综述) 周东(审校) 四川大学华西医院神经内科四川成都610041 四川大学华西临床医学院四川成都610041

结节性硬化症相关癫痫发作因其特定的基因机制,通常对一般抗癫痫发作药物的反应不佳。结节性硬化症的主要致病通路为TSC1或TSC2基因异常逐步导致mtor通路的过度激活。鉴于mtor是一个较好的抗癫痫靶点,近十余年来,有关mtor抑制剂的有效... 详细信息

结节性硬化症相关癫痫发作因其特定的基因机制,通常对一般抗癫痫发作药物的反应不佳。结节性硬化症的主要致病通路为TSC1或TSC2基因异常逐步导致mtor通路的过度激活。鉴于mtor是一个较好的抗癫痫靶点,近十余年来,有关mtor抑制剂的有效性和安全性的临床前研究和临床研究陆续进行,为现有mtor抑制剂的使用提供了较为充分的证据。目前第一代mtor抑制剂中的雷帕霉素及其衍生物依维莫司已进入临床应用。本文通过综述总结证据表明,虽然没有充分证据证实雷帕霉素和依维莫司对于结节性硬化症中的皮质结节具有明显逆转作用,但是有充分证据证实雷帕霉素和依维莫司能够减少结节性硬化症相关癫痫发作的频率,且多见轻中度不良事件。此外,雷帕霉素和依维莫司仍存在局限性,即少见的严重不良事件,以及停药后癫痫发作易复发等问题。目前研究中的一些新型mtor抑制剂可能具有不劣于雷帕霉素和依维莫司的有效性和安全性。

关键词：癫痫发作结节性硬化症 mtor抑制剂雷帕霉素依维莫司

mtor抑制剂联合阿霉素在肝癌细胞株对化疗药物协同增敏中的作用研究

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癌症进展 2017年第8期15卷 883-885,893页

作者：康红刚张静王彦文王宝中杨孟祥聊城市人民医院肿瘤科山东聊城2520000

目的初步探讨mtor抑制剂Temsirolimus联合阿霉素对肝癌细胞的抗肿瘤作用机制及化疗增敏作用。方法体外培养肝癌细胞,取增殖期细胞进行实验,用MTT法检测单用Temsirolimus、阿霉素以及两者联合应用时对肿瘤细胞生长的影响,用流式细胞术检... 详细信息

目的初步探讨mtor抑制剂Temsirolimus联合阿霉素对肝癌细胞的抗肿瘤作用机制及化疗增敏作用。方法体外培养肝癌细胞,取增殖期细胞进行实验,用MTT法检测单用Temsirolimus、阿霉素以及两者联合应用时对肿瘤细胞生长的影响,用流式细胞术检测细胞凋亡情况。结果在体外肝癌细胞株PLC/PRF/5、BEL7402、HuH7中,与单独用药相比,Temsirolimus联合阿霉素提高了细胞增殖抑制率及凋亡率。Temsirolimus联合阿霉素的抗肿瘤作用高于将阿霉素浓度增加1倍时的抗肿瘤作用。结论联合应用mtor抑制剂及阿霉素可以提高抗肿瘤作用,前者对化疗药物有一定的增敏效应,两者联合可以通过减少阿霉素的剂量来减轻不良反应,同时不降低药物效能,有临床应用的前景。

关键词： mtor抑制剂肝细胞癌化疗敏感性凋亡

PI3K/AKT/mtor抑制剂联合内分泌治疗对晚期乳腺癌疗效与安全性的Meta分析

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PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合内分泌治疗对晚期乳腺癌疗效与安全性的M...

作者：余钱重庆医科大学

学位级别：硕士

目的PI3K/AKT/mtor信号通路活化参与乳腺癌内分泌治疗耐药形成,本文通过进行Meta分析评价PI3K/AKT/mtor抑制剂联合内分泌治疗在内分泌治疗失败的HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌中的疗效和安全性。方法在PubMed、Embase、Cochrane Library... 详细信息

目的PI3K/AKT/mtor信号通路活化参与乳腺癌内分泌治疗耐药形成,本文通过进行Meta分析评价PI3K/AKT/mtor抑制剂联合内分泌治疗在内分泌治疗失败的HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌中的疗效和安全性。方法在PubMed、Embase、Cochrane Library数据库中检索建库至2020年3月发表的所有与本Meta分析主题相关的RCT,并由2名研究者采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价工具独立评价纳入研究,使用Revmanv5.3软件进行Meta分析。结果共纳入了10篇文献8项RCT。结果证实,与内分泌单药相比,PI3K/AKT/mtor抑制剂与内分泌治疗联用改善了肿瘤的ORR（RR=2.31,95%CI:1.29-4.15,P=0.005）,并可降低疾病进展的风险（HR=0.60,95%CI:0.49-0.73,P＜0.00001）,但亚组分析显示,这种PFS获益仅发生在肿瘤组织-PIK3CA突变亚群（HR=0.67,95%CI:0.57-0.79,P＜0.00001）及血浆ctDNA-PIK3CA突变亚群（HR=0.52,95%CI:0.39-0.69,P＜0.00001）中,而在肿瘤组织-PIK3CA突变阴性亚群（HR=0.81,95%CI:0.64-1.01,P=0.07）及血浆ctDNA-PIK3CA突变阴性亚群（HR=0.89,95%CI:0.63-1.27,P=0.52）中未观察到PFS的获益。总人群中联合组与单药组OS的差异没有统计学意义（HR=0.83,95%CI:0.65-1.04,P=0.11）。在毒副反应,联合组增加了3/4级ALT↑（RR=11.02,95%CI:6.71-18.10,P＜0.00001）、AST↑（RR=5.09,95%CI:3.40-7.64,P＜0.00001）、高血糖（RR=39.11,95%CI:17.03-89.83,P＜0.00001）、口腔炎（RR=5.62,95%CI:2.33-13.60,P=0.0001）、疲乏（RR=1.96,95%CI:1.25-3.09,P=0.004）、皮疹（RR=21.55,95%CI:8.63-53.80,P＜0.00001）、腹泻（RR=4.59,95%CI:2.61-8.08,P＜0.00001）的发生率。结论在内分泌治疗失败的HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌患者中,PI3K/AKT/mtor抑制剂联合内分泌治疗这种策略降低了疾病进展的风险。但延长患者生存的效果尚未确定,其比较高发的严重毒副反应可能影响其临床应用。因此PI3K/AKT/mtor抑制剂与内分泌治疗联合应用的策略需要进一步研究,并尽可能发现疗效显著毒副作用低的优势人群。

关键词：晚期乳腺癌 PI3K AKT mtor抑制剂内分泌治疗

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新型mtor抑制剂的抗肿瘤药效学研究

新型mTOR抑制剂的抗肿瘤药效学研究

作者：杨迎悦西南交通大学

学位级别：硕士

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)已被证明是一种有效的癌症治疗靶点。目前被开发出来的两种mtor 抑制剂，即雷帕霉素及其类似物 Rapalogs 和 mtor 激酶抑制剂（TORKi），已经在几种恶性肿瘤中进行了临床验证。与Rapalogs相比，TORKi可以... 详细信息

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)已被证明是一种有效的癌症治疗靶点。目前被开发出来的两种mtor 抑制剂，即雷帕霉素及其类似物 Rapalogs 和 mtor 激酶抑制剂（TORKi），已经在几种恶性肿瘤中进行了临床验证。与Rapalogs相比，TORKi可以通过同时抑制mtorC1和mtorC2发挥更好的抗肿瘤活性，但目前TORKi候选药物的临床开发相对缓慢，需要开发更多具有新型结构的TORKi来扩展现有药物管线。本研究设计、合成了一系列9-甲基-9H嘌呤和噻吩[3,2-d]嘧啶衍生物，从中筛选出选择性mtor抑制剂15i和mtor/PI3Kα抑制剂0555两个优选分子，随后在分子水平及细胞水平对二者的抗肿瘤活性及作用机制进行了研究。　　1、选择性mtor抑制剂15i的发现、抗肿瘤活性评估及其作用机制研究　　选择性mtor 抑制剂 15i 能够显著抑制mtor 激酶活性，IC50为 1.7 nM，对 PI3Kα的 IC50为 242 nM，选择性达到 142 倍。在细胞水平，15i 对多种肿瘤细胞展现良好的增殖抑制作用，IC50在80 nM-9.43 μM 范围。作用机制研究表明，15i 能够剂量依赖性的降低 MCF-7、PC-3 和 A549 细胞中 p70S6K 及 AKT 的磷酸化水平，通过阻断PI3K/AKT/mtor信号通路，显著抑制癌细胞的迁移和侵袭。在MCF-7、PC-3和A549细胞中15i能呈浓度依赖性的诱导细胞周期阻滞在G0/G1期并改变周期相关蛋白的表达。15i不会引起明显的细胞凋亡，但在稳定表达mCherry-EGFP-LC3B的A549细胞系中，能显著升高LC3Ⅱ/Ⅰ比值及ATG5的蛋白水平并引起p62的下调，从而诱导自噬斑点的形成以及自噬溶酶体形成后绿色荧光的淬灭，提示 15i 主要通过自噬发挥其增殖抑制活性。　　2. mtor/PI3Kα 抑制剂 0555 的发现、抗肿瘤活性评估及其作用机制研究　　通过对上述选择性 mtor 抑制剂进行结构修饰及优化，本研究得到对 PI3Kα 和mtor均具有良好抑制活性的双靶点PI3Kα/mtor抑制剂0555，其对mtor及PI3Kα的 IC50分别为 1.8 nM 及 1.1 nM，0555 对多种肿瘤细胞株的增殖抑制活性显著优于选择性mtor抑制剂15i，其在纳摩尔浓度下即能显著抑制MCF-7及PC-3细胞的克隆形成。作用机制研究表明，0555 能够呈浓度依赖性的方式同时下调 PI3K/AKT/mtor信号通路中AKT、P70S6K和GSK3β的磷酸化，提示该化合物确实通过同时抑制mtor及PI3K以发挥其抗肿瘤活性，0555也能呈浓度依赖性的诱导MCF-7、PC-3及A-549细胞株的细胞周期阻滞在G0/G1期，并在稳定表达mCherry-EGFP-LC3B的A549细胞系中诱导自噬斑点的形成，提示该化合物也能通过自噬发挥其增殖抑制活性。　　综上，本论文对发现的选择性 mtor 抑制剂 15i 及双靶点 PI3Kα/mtor 抑制剂0555进行了体外药效学研究并验证了其作用机制，二者有望被进一步开发成为新型抗肿瘤候选分子。

关键词： mtor抑制剂抗肿瘤活性药效学

mtor抑制剂治疗结节性硬化症的临床研究进展

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现代医药卫生 2018年第19期34卷 3001-3004页

作者：冯莲影蒋莉重庆医科大学附属儿童医院神经内科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童发展重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室重庆400014

结节性硬化症（TSC）是一种以多器官病变为特征的系统性疾病,呈常染色体显性遗传,致病基因为TSC1和TSC2,分别编码错构瘤蛋白和薯球蛋白,编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常[1]。TSC发病率为1/（6 000-10 000）[2]... 详细信息

结节性硬化症（TSC）是一种以多器官病变为特征的系统性疾病,呈常染色体显性遗传,致病基因为TSC1和TSC2,分别编码错构瘤蛋白和薯球蛋白,编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常[1]。TSC发病率为1/（6 000-10 000）[2],其临床表现多样,且作为一种多器官系统疾病,需长期随访。2012年TSC国际共识会议提出了TSC新的诊断标准和规范的长期管理建议。

关键词：结节性硬化症/诊断参考标准结节性硬化症/治疗 mtor抑制剂综述

mtor抑制剂联合熊去氧胆酸对肝癌大鼠抑制、免疫逃逸及Ras/ERK信号通路的影响

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肝脏 2023年第7期28卷 789-793页

作者：杨雅萌罗丹凤泉州医学高等专科学校临床医学院福建362000 中国人民解放军联勤保障部队第九一〇医院肿瘤科 362008

目的探究mtor抑制剂联合熊去氧胆酸(UDCA)对肝癌大鼠抑制、免疫逃逸及Ras/ERK信号通路的影响。方法SPF级SD雄性大鼠60只,10只作为正常(NO)组,50只腹腔注射二乙基亚硝铵进行肝癌建模。建模成功后,取40只大鼠随机分为模型(MO)组,mtor抑制... 详细信息

目的探究mtor抑制剂联合熊去氧胆酸(UDCA)对肝癌大鼠抑制、免疫逃逸及Ras/ERK信号通路的影响。方法SPF级SD雄性大鼠60只,10只作为正常(NO)组,50只腹腔注射二乙基亚硝铵进行肝癌建模。建模成功后,取40只大鼠随机分为模型(MO)组,mtor抑制剂(MI)组,UDCA(UD)组,mtor抑制剂联合UDCA(UN)组,每组10只。MI组灌胃mtor抑制剂西罗莫司2 mg/kg,UD组灌胃UDCA 30 mg/kg,UN组灌胃mtor抑制剂西罗莫司2 mg/kg及30 mg/kg UDCA,NO组、MO组灌胃同体积0.9%NaCl溶液。观察大鼠肿瘤生长情况、肝组织病理形态,ELISA法检测免疫逃逸相关因子,免疫印迹法检测Ras/ERK信号通路相关蛋白表达。结果与NO组相比,MO组体重显著降低(P0.05);与UD组相比,UN组体重明显升高(P0.05);与UD组相比,UN组抑瘤曲线明显升高(P0.05),UN组比UD组降低显著(P0.05),UN组比UD组降低显著(Pmtor抑制剂联合UDCA可显著抑制肝癌大鼠肿瘤生长,抑制免疫逃逸及Ras/ERK信号通路激活。

关键词： mtor抑制剂熊去氧胆酸(UDCA) 肝癌免疫逃逸 Ras/ERK信号通路

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mtor抑制剂对癫痫大鼠免疫微环境的影响

中国医药指南 2023年第17期21卷 72-74页

作者：谢扑松何金水周火旺方润桃庄锦玲温洁芳杨妙雄朱少波福建医科大学附属漳州市医院福建漳州363000

目的探讨mtor抑制剂对癫痫大鼠血液和脑组织免疫微环境的影响。方法选用40只癫痫大鼠,随机分为4组,每组10只,空白对照组(生理盐水干预),不同剂量mT OR抑制剂(雷帕霉素)干预组:低剂量组[1 mg/(kg·d)],中剂量组[2 mg/(kg·d)],高剂量组[4... 详细信息

目的探讨mtor抑制剂对癫痫大鼠血液和脑组织免疫微环境的影响。方法选用40只癫痫大鼠,随机分为4组,每组10只,空白对照组(生理盐水干预),不同剂量mT OR抑制剂(雷帕霉素)干预组:低剂量组[1 mg/(kg·d)],中剂量组[2 mg/(kg·d)],高剂量组[4 mg/(kg·d)]。分别进行为期8周的干预,8周后处死大鼠,保留大鼠血清及脑组织样本。经ELISA法检测大鼠血清IL-2、IL-10和IFN-γ水平。经流式细胞技术检测大鼠脑组织的T细胞亚群。结果癫痫大鼠外周血IL-2、IL-10表达差异无统计学意义(P>0.05),IFN-γ表达差异有统计学意义(P<0.05)。脑组织中T淋巴细胞表达差异有统计学意义(P<0.05),随着给药剂量增加,T淋巴细胞含量有降低趋势,但始终高于空白组。结论雷帕霉素对癫痫大鼠的免疫微环境有调节作用,对脑组织起保护作用。

关键词：癫痫 mtor抑制剂大鼠免疫微环境

mtor抑制剂依维莫司在肿瘤临床中的应用进展

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中日友好医院学报 2020年第2期34卷 101-103页

作者：袁冰李晓蔻谭煌英北京中医药大学北京100029 中日友好医院中西医结合肿瘤内科北京100029

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mtor)属于PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)蛋白激酶类家族,在调节细胞生长、增殖、调控细胞周期等方面起重要作用^([1,2])。mtor是在研究雷帕霉素作用机制中被发现的,起初雷帕霉素被用于... 详细信息

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mtor)属于PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)蛋白激酶类家族,在调节细胞生长、增殖、调控细胞周期等方面起重要作用^([1,2])。mtor是在研究雷帕霉素作用机制中被发现的,起初雷帕霉素被用于抗真菌治疗,后经过研究发现其还具有抗病毒作用、免疫抑制作用、血管保护的作用及抗肿瘤活性的作用.

关键词：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mtor抑制剂抗真菌治疗磷脂酰肌醇3激酶依维莫司免疫抑制作用雷帕霉素血管保护

mtor抑制剂雷帕霉素对肺癌LK2细胞的抑制作用

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实用药物与临床 2017年第7期20卷 741-743页

作者：杜美琳张毅白雪彭扬何平中国医科大学附属盛京医院老年病科沈阳110004

目的观察mtor抑制剂雷帕霉素对肺癌LK2细胞生长的影响。方法 LK2细胞在0.25、0.5、1、2、4、8μmol/L不同浓度的雷帕霉素组以及0μmol/L雷帕霉素空白对照组作用下,采用MTT比色法检测细胞生长情况,流式细胞术检测细胞的凋亡改变。结果雷... 详细信息

目的观察mtor抑制剂雷帕霉素对肺癌LK2细胞生长的影响。方法 LK2细胞在0.25、0.5、1、2、4、8μmol/L不同浓度的雷帕霉素组以及0μmol/L雷帕霉素空白对照组作用下,采用MTT比色法检测细胞生长情况,流式细胞术检测细胞的凋亡改变。结果雷帕霉素能够抑制LK2细胞增殖,且具有时间-剂量效应关系。流式细胞仪检测提示,雷帕霉素各浓度组均可以促进肺癌细胞LK2凋亡,且随着雷帕霉素浓度的升高,LK2细胞凋亡率逐渐增加。结论雷帕霉素对肺癌LK2细胞有抑制作用。

关键词：雷帕霉素 mtor抑制剂 LK2细胞凋亡