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mtor抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中的研究进展

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中国肿瘤临床 2013年第22期40卷 1408-1411页

作者：贾晓青柳光宇复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科复旦大学上海医学院肿瘤学系上海市200032

靶向激素受体(hormone receptor,HR)和人类表皮生长因子(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)对激素受体阳性乳腺癌的治疗至关重要,然而原发或继发内分泌治疗耐药及后续的疾病进展仍不可避免。人哺乳动物雷帕霉素位点(mamm... 详细信息

靶向激素受体(hormone receptor,HR)和人类表皮生长因子(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)对激素受体阳性乳腺癌的治疗至关重要,然而原发或继发内分泌治疗耐药及后续的疾病进展仍不可避免。人哺乳动物雷帕霉素位点(mammalian target of rapamycin,mtor)是细胞生长和分化的关键调节因子,参与细胞不可控性生长。目前许多研究表明mtor通路的激活可能与乳腺癌内分泌治疗耐药相关,阻断此通路有助于消除耐药,维持药物的敏感性。许多靶向mtor通路的药物均表现出强大的抗肿瘤效应,在乳腺癌治疗中具有良好前景,且已有许多临床试验结果表明mtor抑制剂联合内分泌治疗可显著提高患者的生存率。本文对mtor信号通路及其抑制剂在内分泌治疗耐药的乳腺癌中的新进展进行综述。

关键词：乳腺癌内分泌耐药依维莫司 mtor抑制剂坦罗莫司

mtor抑制剂RAD001通过c-Raf/ERK1/2通路介导胰腺癌耐药的机制

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细胞与分子免疫学杂志 2014年第1期30卷 23-27页

作者：魏锋张平綦俊王蒙王广义吉林大学第一医院肝胆胰外科吉林长春130021

目的研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)抑制剂RAD001介导胰腺癌细胞耐药的分子机制,探索逆转该耐药性的可行性方案。方法 Western blot法检测RAD001对胰腺癌细胞中相关蛋白的影响;Western blot法验证RAD001与c-Raf抑制剂索拉菲尼联合用... 详细信息

目的研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)抑制剂RAD001介导胰腺癌细胞耐药的分子机制,探索逆转该耐药性的可行性方案。方法 Western blot法检测RAD001对胰腺癌细胞中相关蛋白的影响;Western blot法验证RAD001与c-Raf抑制剂索拉菲尼联合用药对相关信号通路蛋白的抑制;磺酰罗丹明B(SRB)比色法、平板克隆形成实验观察RAD001与索拉菲尼联合用药时对细胞增殖和生长的影响;构建胰腺癌荷瘤裸鼠模型,验证联合用药对肿瘤生长的抑制作用。结果 RAD001可有效抑制mtor下游效应蛋白,但同时诱导c-Raf的激活;RAD001与索拉菲尼联合用药可以有效抑制c-Raf/ERK1/2的激活;同时可有效逆转胰腺癌细胞的耐药,与RAD001单独用药组相比较,具有明显的协同抑制作用;体内抑瘤实验进一步证实该联合用药方案可有效抑制移植瘤的生长。结论 c-Raf的激活上调参与胰腺癌对mtor抑制剂RAD001的耐药,以c-Raf为靶点可改善RAD001对胰腺癌的靶向治疗效果。

关键词： mtor抑制剂胰腺癌耐药性 c—Raf通路

mtor抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展

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中国肿瘤临床 2014年第6期41卷 411-413页

作者：刘艳(综述) 张瑾(审校) 天津医科大学肿瘤医院乳腺三科国家肿瘤临床医学研究中心乳腺癌防治教育部重点实验室天津市300060

PI3K/Akt/mtor信号转导通路可抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞生存、调节细胞周期,促进肿瘤新生血管的形成以及侵袭与转移,在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥着重要作用。该信号通路与乳腺癌关系非常密切,是乳腺癌新的治疗靶点及研究热... 详细信息

PI3K/Akt/mtor信号转导通路可抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞生存、调节细胞周期,促进肿瘤新生血管的形成以及侵袭与转移,在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥着重要作用。该信号通路与乳腺癌关系非常密切,是乳腺癌新的治疗靶点及研究热点。mtor抑制剂通过不同的靶点作用于PI3K/Akt/mtor信号转导通路上,从而达到其抗癌作用。内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗方式之一,与化疗等其他治疗方式一样,内分泌治疗同样也面临治疗耐受这一难题。随着越来越多的信号通路被揭示,单一阻断某一位点已经不能满足治疗的需要,寻找多条通路的共同抑制位点成为研究人员关注的焦点。本文就mtor抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用及其临床试验结果进行综述,以期进一步了解mtor抑制剂的临床作用。

关键词：乳腺癌耐药 mtor抑制剂内分泌治疗

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mtor抑制剂放疗增敏的研究进展

中国肿瘤临床 2014年第17期41卷 1128-1130页

作者：李雪刘宁波赵路军王平天津医科大学肿瘤医院放疗科国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060

放疗是肿瘤的重要治疗手段之一,仍有部分患者在接受放疗后存在复发或抗拒。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma-lian target of rapamycin,mtor)是PI3K/AKT信号通路的主要效应分子,分为mtorC1和mtorC2,对细胞生长及增殖、细胞周期进展及蛋白... 详细信息

放疗是肿瘤的重要治疗手段之一,仍有部分患者在接受放疗后存在复发或抗拒。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma-lian target of rapamycin,mtor)是PI3K/AKT信号通路的主要效应分子,分为mtorC1和mtorC2,对细胞生长及增殖、细胞周期进展及蛋白翻译等均有重要调节作用。mtor异常表达与肿瘤发生及治疗反应密切相关。肿瘤的放疗敏感性与"4R"效应有关。mtor抑制剂可通过影响细胞周期进展、DNA损伤修复及抗血管形成等多种途径发挥放疗增敏作用。初期研究证实依维莫司具有放疗增敏作用并且毒性可耐受。应用mtor抑制剂后不同细胞及个体反应不同,可能与基因表达状态有关,需进一步研究证实。

关键词：放射治疗 mtor 放疗敏感性 mtor抑制剂

mtor抑制剂治疗结节性硬化症的临床研究进展

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中国新药与临床杂志 2016年第7期35卷 453-457页

作者：李思婵汪洋陈渝军徐华张华年武汉市儿童医院药学部湖北武汉430016

结节性硬化症(TSC)是一种累及多器官的常染色体显性遗传综合征,近年来其治疗方面已取得一定进展。mtor抑制剂能持续抑制mtor靶点,缩小室管膜下星形细胞瘤和血管肌脂瘤的体积,具有改善患者肺功能、控制癫痫发作的作用。目前美国FDA已批... 详细信息

结节性硬化症(TSC)是一种累及多器官的常染色体显性遗传综合征,近年来其治疗方面已取得一定进展。mtor抑制剂能持续抑制mtor靶点,缩小室管膜下星形细胞瘤和血管肌脂瘤的体积,具有改善患者肺功能、控制癫痫发作的作用。目前美国FDA已批准西罗莫司用于治疗淋巴管平滑肌瘤,依维莫司用于治疗不能手术的伴有室管膜下巨细胞星形细胞瘤或肾血管肌脂瘤的TSC患者。mtor抑制剂治疗TSC的有效性和安全性有待进一步深入研究。

关键词： TOR丝氨酸-苏氨酸激酶结节性硬化症药物疗法 mtor抑制剂

mtor抑制剂FIM-A对人骨肉瘤细胞株MG-63的抑制作用及其机制

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中国肿瘤生物治疗杂志 2013年第4期20卷 419-424页

作者：罗鸿斌刘蔚楠林建华程元荣张俐黄捷吴朝阳林金銮蓝文彬福建医科大学第一临床医学院福建福州350005 福建医科大学附属第一医院骨科福建福州350005 福建中医药大学附属人民医院骨科福建福州350004 福建省微生物研究所福建福州350007 福建中医药大学骨伤学院福建福州350108

目的:观察新型哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalia target of rapamycin,mtor)抑制剂含磷西罗莫司衍生物FIM-A对人骨肉瘤MG-63细胞增殖及凋亡的影响。方法:不同浓度(1×10-9～1×10-5mol/L)FIM-A处理MG-63细胞后,采用CCK-8法检测MG-63细... 详细信息

目的:观察新型哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalia target of rapamycin,mtor)抑制剂含磷西罗莫司衍生物FIM-A对人骨肉瘤MG-63细胞增殖及凋亡的影响。方法:不同浓度(1×10-9～1×10-5mol/L)FIM-A处理MG-63细胞后,采用CCK-8法检测MG-63细胞的增殖,流式细胞术检测MG-63细胞周期和凋亡情况,ELISA法检测血管内皮细胞生长因子(vascu-lar endothelial cell growth factor,VEGF)和低氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)的分泌量,RT-PCR和Western blot-ting分别检测FIM-A对MG-63细胞中mtor、p70核糖体S6激酶(p70S6 kinase protein,p70s6k)及4E结合蛋白1(4E-bindingprotein 1,4E-BP1)mRNA和蛋白表达的影响。结果:与人成骨hF-OB1.19细胞相比,人骨肉瘤MG-63细胞中mtor、p70s6k及4E-BP1 mRNA的表达水平明显升高(P抑制MG-63细胞的增殖(Pmtor(r=-0.919,P抑制作用。结论:FIM-A能抑制人骨肉瘤MG-63细胞的增殖,并阻滞细胞周期于G0/G1期,其机制可能与影响mtor信号通路蛋白磷酸化有关。

关键词： mtor抑制剂 FIM-A 骨肉瘤 MG-63细胞 mtor

mtor抑制剂在肾细胞癌中的应用及其耐药机制

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生命科学 2022年第8期34卷 1010-1017页

作者：谭志林车文安陈巍深圳大学第一附属医院深圳市第二人民医院深圳518036

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)对传统的化疗和放疗普遍耐受,靶向疗法的出现为RCC患者提供了一种新的治疗方案。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mtor)形成两种多亚基复合物:mtor复合物1(mtor complex 1,mTO... 详细信息

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)对传统的化疗和放疗普遍耐受,靶向疗法的出现为RCC患者提供了一种新的治疗方案。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mtor)形成两种多亚基复合物:mtor复合物1(mtor complex 1,mtorC1)和mtor复合物2(mtor complex 2,mtorC2),其参与的PI3K/Akt/mtor通路在细胞生长和代谢中起重要作用。许多肿瘤中都有mtor信号通路的改变,肾细胞癌中也常出现该通路的异常激活,因此mtor是治疗晚期肾细胞癌的重要靶点。目前针对肾细胞癌存在以mtor为靶点的几类mtor抑制剂,但这些药物的使用常有耐药现象发生。该文综述了肾细胞癌中PI3K/Akt/mtor通路的改变,以及mtor抑制剂的发展和相应的耐药机制,可为肾细胞癌患者用药提供一定参考,促进相关通路的药物研发。

关键词：肾细胞癌 PI3K/Akt/mtor通路 mtor抑制剂靶向治疗

mtor抑制剂通过mtor通路介导胰腺癌顺铂耐药的机制研究

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安徽医科大学学报 2019年第8期54卷 1205-1210页

作者：朱小长陶连元杜瀛瀛时云安徽医科大学第一附属医院肿瘤科合肥230022 庐江县中医院肿瘤科合肥231500 河南省人民医院肝胆胰腺外科郑州450003 南京鼓楼医院消化科南京210000

目的研究哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(mtor)抑制剂雷帕霉素(RAPA)通过mtor通路介导胰腺癌(PC)顺铂(DDP)耐药的机制,探索逆转该耐药性的可行性方案。方法用含10%胎牛血清的达尔伯克必需培养基DMEM(PANC-1)或RPMI-1640(BxPC-3、SW1990)于3... 详细信息

目的研究哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(mtor)抑制剂雷帕霉素(RAPA)通过mtor通路介导胰腺癌(PC)顺铂(DDP)耐药的机制,探索逆转该耐药性的可行性方案。方法用含10%胎牛血清的达尔伯克必需培养基DMEM(PANC-1)或RPMI-1640(BxPC-3、SW1990)于37℃、5%CO2培养箱中培养,取对数期细胞进行实验:用划痕修复实验检测细胞的迁移能力;用迁移(Transwell)实验检测细胞的侵袭能力;用四甲基偶氮唑盐(MTT)实验检测加入0、5、10、20μmol/L的RAPA后,DDP对PANC-1、BxPC-3、SW1990耐药株的半数抑制浓度(IC50)的变化;用Western blot实验检测0、5、10、20μmol/L的RAPA抑制mtor信号通路相关蛋白磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、磷酸化的PI3K(p-PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、磷酸化的AKT(p-AKT)、mtor、磷酸化的mtor(p-mtor)的表达。结果 PANC-1、BxPC-3、SW1990 3种PC细胞株均对DDP耐药,单用DDP时,3种细胞株均具有很强的细胞迁移能力和侵袭能力,其IC50较高;联用RAPA后,3种细胞株的迁移能力和侵袭能力显著下降(Pmtor蛋白的表达,抑制PI3K、AKT、mtor被磷酸化,对SW1990的mtor蛋白表达的影响较弱,但降低p-mtor蛋白表达。结论 RAPA可降低PC细胞迁移能力、侵袭能力,提高PC对DDP的敏感性,逆转DDP耐药性,该过程是通过抑制mtor信号通路相关蛋白的表达及磷酸化来实现的。

关键词： mtor抑制剂胰腺癌 mtor信号通路耐药性

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mtor抑制剂治疗肾细胞癌的研究进展

中国全科医学 2011年第3期14卷 323-324页

作者：刘旭张东亮刘文虎首都医科大学附属北京友谊医院肾内科北京市100050 首都医科大学肾病学系

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mtor)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的发生、发展过程中起着重要作用。mtor抑制剂能够抑制mtor相关信号通路异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生... 详细信息

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mtor)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的发生、发展过程中起着重要作用。mtor抑制剂能够抑制mtor相关信号通路异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生长以及肿瘤血管的生成。Temsirolimus和依维莫司(everolimus)被批准应用于临床,为进展期RCC的治疗和预后带来新的曙光。

关键词：肾细胞癌 mtor抑制剂治疗进展