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重金属对哺乳动物mrna中核酸修饰影响的研究

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重金属对哺乳动物mRNA中核酸修饰影响的研究

作者：陈蓓武汉大学

学位级别：硕士

工业活动中产生的六价铬化合物,是一种毒性较强的环境污染物,能够对人的呼吸系统、肠胃系统以及皮肤黏膜等组织造成严重的损伤,甚至诱发肿瘤的形成。已有的研究表明,六价铬在被还原的过程中,能够产生大量的活性氧自由基(reactive oxygen... 详细信息

工业活动中产生的六价铬化合物,是一种毒性较强的环境污染物,能够对人的呼吸系统、肠胃系统以及皮肤黏膜等组织造成严重的损伤,甚至诱发肿瘤的形成。已有的研究表明,六价铬在被还原的过程中,能够产生大量的活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS),ROS这些ROS能造成DNA的损伤,破坏基因的稳定性,从而增加生物体患病的风险。除了基因层面的影响,近期的研究表明,表观遗传修饰在由重金属导致的疾病的发生中也发生了变化。哺乳动物的mrna上存在十余种修饰类型,这些修饰能够调控mrna的生理功能,和许多疾病的发生密切相关。但是目前尚未认识六价铬的致病致癌机理是否涉及改变mrna修饰,即六价铬是否会通过造成mrna上的修饰的紊乱从而使得mrna的正常生理功能失调,进而影响生物体内的正常代谢。本工作中我们通过液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)分析,并结合生物学手段,研究了六价铬对mrna上核酸修饰的影响,从RNA表观遗传修饰的角度来探索重金属致病致癌的机理。具体的内容如下:1.使用1μM和5μM重铬酸钾(KCrO)处理HEK293T细胞,对六价铬处理的HEK293T细胞mrna上的14种核酸修饰进行了定量分析,结果显示,次黄嘌呤(inosine,I)的含量有明显的下降,这表明六价铬化合物能够影响mrna上的A到I编辑过程(A to I editing)。同时,凋亡相关蛋白活性分析表明六价铬化合物能够诱导细胞凋亡。2.对mrna上的RNA腺嘌呤脱氨酶1(adenosine deaminase acting on RNA,ADAR1)的mrna表达水平以及蛋白表达水平进行分析,结果表明ADAR1的mrna表达水平以及蛋白含量在六价铬处理后均有明显的下降,显示六价铬是通过降低ADAR1蛋白的表达从而造成mrna上次黄嘌呤(I)含量的下降。综上所述,本课题聚焦于探索六价铬对mrna修饰的影响,提出了重金属通过导致RNA核酸修饰紊乱从而发挥毒理机理的新机制,深化了对重金属毒理机理的新认识,为重金属造成的疾病的治疗提供了分子基础。

关键词：重金属六价铬化合物 mrna修饰 LC-MS 肌苷(inosine,I) RNA腺嘌呤脱氨酶1(ADAR1)

mrna m6A甲基化修饰异常与疾病的研究进展

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生命的化学 2019年第2期39卷 255-261页

作者：张翔杜娟陈雅慧张洁吴博殷松娜延安大学医学院延安716000

在RNA中有100多种不同的修饰方式,其中信使RNA(messenger RNA,mrna)中的N6-甲基腺苷(m6A)修饰是最常见的一种。m6A修饰是一种动态可逆的调节方式,在甲基转移酶复合物(m6A Writers)的酶促反应下发生甲基化,识别并结合于特异的RNA结合蛋白... 详细信息

在RNA中有100多种不同的修饰方式,其中信使RNA(messenger RNA,mrna)中的N6-甲基腺苷(m6A)修饰是最常见的一种。m6A修饰是一种动态可逆的调节方式,在甲基转移酶复合物(m6A Writers)的酶促反应下发生甲基化,识别并结合于特异的RNA结合蛋白(m6AReaders),通过去甲基酶(m6A Erasers)恢复腺苷,以此实现对转录物的调控。本文分析了mrna m6A修饰位点的分布以及不同修饰过程中不同组分的功能,重点介绍了m6A的错误修饰与疾病发生间的关系。未来的研究工作还需要更先进的手段去完善关于mrna m6A修饰位点的测序鉴定,以及对发生m6A修饰的mrna的定量鉴定,并阐述mrna m6A修饰异常导致疾病发生的具体机制。

关键词： mrna修饰 N6-甲基腺苷(m6A) 疾病

mrna m6A甲基化修饰异常与妇科疾病的研究进展

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广西医科大学学报 2020年第4期37卷 762-766页

作者：莫小亮曾雅畅广西医科大学第一附属医院妇产科南宁530021

表观遗传现象N6-甲基腺苷(m6A)修饰是大多数真核生物mrna和lncRNA中最丰富的修饰之一,参与了包括女性生殖系统、神经系统、运动系统疾病的发生过程,并与病毒感染相关疾病、代谢性疾病、肿瘤等人类复杂疾病密切相关。本文综述了m6A甲基... 详细信息

表观遗传现象N6-甲基腺苷(m6A)修饰是大多数真核生物mrna和lncRNA中最丰富的修饰之一,参与了包括女性生殖系统、神经系统、运动系统疾病的发生过程,并与病毒感染相关疾病、代谢性疾病、肿瘤等人类复杂疾病密切相关。本文综述了m6A甲基化修饰的机制及其生理学意义,重点总结了目前已有文献报道的m6A Writers、Readers与Erasers在妇科疾病发生发展中的作用,并分别阐述其相应分子机制。

关键词： mrna修饰 N6-甲基腺苷妇科疾病表观遗传学

mrna疫苗与脂质纳米颗粒递送载体的研究进展

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科学通报 2024年第33期69卷 4813-4823页

作者：樊渝川殷涵李钰余溪唐晓英翁郁华黄渊余北京理工大学生命学院医学技术学院前沿交叉科学研究院分子医学与生物诊疗重点实验室北京100081

信使RNA(messenger,mrna)是一类新兴的核酸药物,用于预防和治疗多种疾病.2020年,新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的大流行促进了历史上最快速的mrna疫苗开发.2023年,Katalin Karikó及Drew Weissman获得诺贝尔生理学或医学奖,以表彰其发现核苷修饰,从而开发出有效的抗COVID-19 mrna疫苗.这些无不凸显了mrna技术在生命科学和医学研究方面的巨大潜力.尽管现在已经清楚mrna疫苗可以快速、安全地保护患者免受传染病的侵害,但还需要进行更多研究来优化mrna设计以及胞内递送.除了预防严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染,多款mrna疫苗也已经进入临床开发阶段,用于预防流感病毒、巨细胞病毒、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒等病原体的感染.此外,多款针对肿瘤、罕见病的mrna疫苗或药物也在加速研发.本文阐述了mrna药物及疫苗的研发进展,并对部分代表性的mrna药物或疫苗进行了总结;详细介绍了mrna疫苗开发中的关键技术,包括mrna的序列优化以及mrna的工程化创新,总结了现如今最成熟的脂质纳米颗粒递送系统(lipid nanoparticle,LNP),并对mrna-LNP疫苗的作用机制进行了详细的阐述.最后,对mrna疫苗的前景和挑战提出了看法.

关键词： mrna疫苗 mrna修饰 mrna递送 LNP递送系统

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基于mrna技术平台的疫苗研发进展

中华预防医学杂志 2024年第8期58卷 1263-1277页

作者：郭翔李加王浩猛仇静李智黄芳李娟孙晓冬上海市疾病预防控制中心免疫规划所上海200336 康希诺生物股份公司天津300457 康希诺(上海)生物科技有限公司上海201422

mrna疫苗技术在过去几年中取得了显著进展,尤其是新型冠状病毒感染疫情推动了mrna疫苗的大规模应用。Moderna和辉瑞/BioNTech的疫苗成为全球抗疫的核心工具,验证了mrna平台的快速设计、生产和强效免疫反应的潜力,展示了其快速反应和高... 详细信息

mrna疫苗技术在过去几年中取得了显著进展,尤其是新型冠状病毒感染疫情推动了mrna疫苗的大规模应用。Moderna和辉瑞/BioNTech的疫苗成为全球抗疫的核心工具,验证了mrna平台的快速设计、生产和强效免疫反应的潜力,展示了其快速反应和高效保护的独特优势。同时,mrna技术仍然面临稳定性、靶向递送等挑战,未来的研究将致力于提高mrna的稳定性和安全性,并扩展其应用范围至更多传染病和癌症治疗。本文对mrna疫苗的技术平台分类、疫苗设计、递送系统的开发、mrna疫苗的发展和应用等方面进行综述,以期增进专业人员的认知,加快国内对于该技术在疫苗研发与应用的布局。

关键词： mrna合成 mrna修饰体内mrna递送 mrna应用

表观遗传调控在畜禽脂肪沉积机制中的研究进展

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畜牧兽医学报 2023年第3期54卷 855-867页

作者：金美林李桃桃孙东晓魏彩虹中国农业科学院北京畜牧兽医研究所北京100193 中国农业大学动物科技学院北京100193

表观遗传学是DNA序列没有发生改变,基因表达和表型产生可遗传的变化。前期研究发现,表观遗传调控参与多种生命活动过程,在脂肪沉积过程中也发挥重要的作用。脂肪沉积影响畜禽肉品质,研究脂肪沉积机制是畜禽育种中的一个重要方面。因此,... 详细信息

表观遗传学是DNA序列没有发生改变,基因表达和表型产生可遗传的变化。前期研究发现,表观遗传调控参与多种生命活动过程,在脂肪沉积过程中也发挥重要的作用。脂肪沉积影响畜禽肉品质,研究脂肪沉积机制是畜禽育种中的一个重要方面。因此,本文从DNA甲基化、mrna修饰、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控五个方面展开对畜禽脂肪沉积机制中研究进展的综述。

关键词：表观遗传学脂肪沉积 DNA甲基化 mrna修饰组蛋白修饰非编码RNA

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mrna技术应对病毒传染病的研究进展

微生物学通报 2022年第7期49卷 2849-2861页

作者：田颖张娜娜秦成峰李晓峰安徽医科大学基础医学院安徽合肥230000 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室北京100071 清华大学医学院北京100084

信使核糖核酸(messenger RNA,mrna)疫苗和抗体是近年来兴起的一种新型疫苗和抗体技术。与传统疫苗相比,mrna疫苗具有安全性高、均衡免疫性好、研发周期短、生产成本低等优势,mrna抗体比其他形式递送的抗体在体内发挥生物学效应的时间更... 详细信息

信使核糖核酸(messenger RNA,mrna)疫苗和抗体是近年来兴起的一种新型疫苗和抗体技术。与传统疫苗相比,mrna疫苗具有安全性高、均衡免疫性好、研发周期短、生产成本低等优势,mrna抗体比其他形式递送的抗体在体内发挥生物学效应的时间更早也更持久。随着mrna修饰与递送技术的快速发展,mrna技术迅速走向成熟,在肿瘤治疗、病毒传染疾病的预防和治疗等方面展现出广阔的应用前景,特别是新型冠状病毒mrna疫苗以创纪录的速度完成研发并成功应用,为未来mrna技术的推广铺平了道路。本文综述了mrna技术领域的重要突破,重点关注mrna疫苗和抗体在应对病毒传染病中的重大进展,并展望了未来该技术在抗病毒感染领域的研究趋势。

关键词： mrna技术 mrna修饰递送系统传染病新型冠状病毒

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mrna疫苗在预防动物传染病中的研究进展

畜牧与兽医 2024年第8期56卷 125-133页

作者：俞宗佑邓瑞雪杨进才杨文龙张昊张芳芳翟国元中农威特生物科技股份有限公司甘肃兰州730030

近年来随着全球气候的变化、人类活动领域的拓宽、动物及动物产品国际贸易的频繁,全球新发动物疫病不断出现,促使动物疫情防控形势日益复杂严峻,严重威胁了畜牧业持续健康发展与人类生命健康。然而有效的疫苗接种和预防是控制动物疾病... 详细信息

近年来随着全球气候的变化、人类活动领域的拓宽、动物及动物产品国际贸易的频繁,全球新发动物疫病不断出现,促使动物疫情防控形势日益复杂严峻,严重威胁了畜牧业持续健康发展与人类生命健康。然而有效的疫苗接种和预防是控制动物疾病最有效和最经济的干预措施,与传统疫苗相比,mrna疫苗由于其研制周期短、易于产业化、生产工艺简单、易对新变体作出反应、能更好诱导免疫反应的特点引起了广泛的关注和研究。本文从mrna疫苗的类别及递送系统、免疫机理、mrna的修饰以及动物传染病mrna疫苗等方面进行概述从而为动物疫病新型疫苗研制提供一定的参考和方向。

关键词： mrna疫苗及类别免疫机理递送系统 mrna修饰动物传染病

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在孤独中前行的卡里科--研制SARS-CoV-2 mrna疫苗获得诺贝尔奖的生物化学家

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中国生物化学与分子生物学报 2023年第12期39卷 1659-1663页

作者：于永利吉林大学基础医学院免疫系长春130021

2023年诺贝尔生理学/医学奖授予卡塔林·卡里科和德鲁·韦斯曼,表彰二者对研制严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2的mrna疫苗所做出的杰出贡献。本文回顾了生化学家卡里科在致力于mrna成药研发中的艰辛历程,漫漫征途上不畏艰难的坚守和正... 详细信息

2023年诺贝尔生理学/医学奖授予卡塔林·卡里科和德鲁·韦斯曼,表彰二者对研制严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2的mrna疫苗所做出的杰出贡献。本文回顾了生化学家卡里科在致力于mrna成药研发中的艰辛历程,漫漫征途上不畏艰难的坚守和正确的选择是她成功的重要因素。mrna修饰技术在未来会有更广泛的用途。

关键词： mrna疫苗 mrna修饰假尿嘧啶修饰脂质纳米颗粒