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跑步对CUS抑郁模型小鼠内侧前额叶皮质内PV+中间神经元的影响

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陆军军医大学学报 2023年第3期45卷 209-218页

作者：秦露唐静梁芯綦英强罗艳敏肖倩黄杜娟周梅周宇宁唐勇重庆医科大学基础医学院组织与胚胎学教研室重庆400016 重庆医科大学基础医学院病理生理学教研室重庆400016 重庆医科大学生命科学研究院重庆400016 重庆医科大学基础医学院生理学教研室重庆400016 重庆医科大学基础医学院放射医学教研室重庆400016

目的探讨跑步对慢性不可预知性(chronic unpredictable stress, CUS)抑郁症模型小鼠抑郁样行为的影响和内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex, mpfc)内GABA能中间神经元、PV+中间神经元和GAD67+/PV+细胞比例的影响。方法选取4~6... 详细信息

目的探讨跑步对慢性不可预知性(chronic unpredictable stress, CUS)抑郁症模型小鼠抑郁样行为的影响和内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex, mpfc)内GABA能中间神经元、PV+中间神经元和GAD67+/PV+细胞比例的影响。方法选取4~6周龄的雄性C57BL/6小鼠,CUS建模成功后,利用糖水偏好实验结果将其以分层随机法分为对照组、CUS模型对照组和CUS模型+跑步组。运用糖水偏好实验、强迫游泳实验和悬尾实验评估各组小鼠的行为学水平。采用qRT-PCR检测小鼠mpfc中GAD1、GAD2、PV和CCK的mRNA表达水平。采用免疫组织化学和现代体视学相结合的方法对小鼠mpfc内GABA能中间神经元和PV+中间神经元数量进行精确三维定量,并分析PV+/GAD67+细胞比例。结果与CUS模型对照组小鼠相比,CUS模型+跑步组小鼠和对照组的糖水偏好百分比显著增加(Pmpfc内GAD1、GAD2和CCK的mRNA表达水平以及GABA能中间神经元数量差异无统计学意义(P> 0.05);CUS模型对照组小鼠mpfc中PV的mRNA表达水平、PV+中间神经元数量和PV+/GAD67+细胞比例均显著低于CUS模型+跑步组和对照组(P<0.05)。结论跑步可能通过调节PV+中间神经元的数量和基因表达从而发挥抗抑郁效应。

关键词： CUS抑郁模型小鼠跑步 mpfc 体视学 GABA能中间神经元 PV+中间神经元

Watching cartoons activates the medial prefrontal cortex in children

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Chinese Science Bulletin 2007年第24期52卷 3371-3375页

作者： HAN ShiHui JIANG Yi Glyn W. HUMPHREYS Department of Psychology Peking University Beijing 100871 China Functional Imaging Center Academy for Advanced Interdisciplinary Studies Peking University Beijing 100871 China Behavioral Brain Sciences School of Psychology University of Birmingham Birmingham UK

The medial prefrontal cortex (mpfc) of human adults is involved in attributing mental states to real human agents but not to virtual artificial characters. This study examined whether such differential mpfc activity can be observed in children who are more fascinated by cartoons than adults. We measured brain activity using functional magnetic resonance imaging (fMRI) while 10-year-old children watched movie and cartoon clips, simulating real and virtual visual worlds, respectively. We showed neuroimaging evidence that, in contrast to adults, the mpfc of children was activated when perceiving both human agents and artificial characters in coherent visual events. Our findings suggest that, around the age of 10 years, the mpfc activity in children is different from that in adults in that it can be spontaneously activated by non-human agents in a virtual visual world.

关键词： fMRI mpfc 漫画刺激中间脑前额皮层小孩

ERMN基因缺失对不同年龄小鼠社会互动和学习记忆影响研究

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ERMN基因缺失对不同年龄小鼠社会互动和学习记忆影响研究

作者：朱文朋陕西师范大学

学位级别：硕士

在脊椎动物的中枢神经系统中,由少突胶质细胞形成的髓鞘可以在富含电压门控钠离子通道的郎飞氏结之间形成绝缘层,以保障动作电位的快速传导,同时还可以为轴突提供营养和代谢支持。近年来有研究证明,髓鞘和少突胶质细胞出现异常,不仅会... 详细信息

在脊椎动物的中枢神经系统中,由少突胶质细胞形成的髓鞘可以在富含电压门控钠离子通道的郎飞氏结之间形成绝缘层,以保障动作电位的快速传导,同时还可以为轴突提供营养和代谢支持。近年来有研究证明,髓鞘和少突胶质细胞出现异常,不仅会引起如多发性硬化等临床疾病,还可能会影响学习记忆等认知功能。目前,关于少突胶质细胞和髓鞘如何参与并调控中枢神经系统认知功能的机制还有待进一步研究。Ermin是少突胶质细胞上特异性表达的一种细胞骨架蛋白,由ERMN基因编码。研究发现,离体培养细胞中Ermin的表达比髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)晚2-3天,并在F-肌动蛋白(F-actin)丰富的地方聚集,因此,Ermin不仅可以作为少突胶质细胞分化非常晚期的标志物,还可能在细胞骨架重组扮演重要角色,但目前缺少对于Ermin在中枢神经系统中所发挥功能的研究。本实验组前期研究发现ERMN基因敲除小鼠在9月龄时出现髓鞘结构异常和松散,并且到12月龄时出现运动障碍。以上结果提示我们少突胶质细胞和髓鞘参与中枢神经系统的认知活动,而ERMN可能在其中扮演了重要角色。因此在本研究中,我们使用三箱社会互动测试、新物体识别测试以及条件性学习(条件性恐惧记忆和条件性恐惧记忆消退)等行为学范式对不同年龄阶段ERMN基因缺失小鼠的社会互动以及学习记忆进行了评估。结果发现,在三箱社会互动测试中,ERMN基因缺失影响了3月龄、9月龄和12月龄小鼠正常的社会互动。另外,6月龄ERMN基因缺失小鼠在新物体识别测试中表现出一定的认知衰退,这种提早的认知衰退与阿尔兹海默式症(Alzheimer’s disease,AD)类似。最后,在条件性恐惧记忆和条件性恐惧记忆消退实验中我们发现,ERMN基因缺失不影响3月龄、6月龄、9月龄以及12月龄小鼠的学习、记忆巩固和提取以及近期恐惧记忆的泛化,也未影响3月龄和6月龄小鼠条件性恐惧记忆的消退,但显著影响了3月龄、6月龄、9月龄和12月龄小鼠学习30天后远期恐惧记忆的泛化,使其表现出与创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder,PTSD)患者相似的症状。为了进一步探究ERMN基因缺失对小鼠社会互动影响的机制,我们选择对刚出现社会互动障碍的3月龄小鼠进行了免疫印迹和免疫荧光实验,结果发现,ERMN基因缺失不影响小鼠海马、胼胝体、小脑以及纹状体髓鞘相关蛋白2’,3’-环核苷酸3’-磷酸二酯酶(2’,3’-cyclic-nucleotide 3’-phosphodiesteras,CNP)和MBP的表达,但显著上调了小鼠内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,m PFC)内CNP和MBP的表达,表明ERMN基因对m PFC这一控制许多高级认知活动的脑区发挥着重要功能。另外,ERMN基因缺失也不影响小鼠海马和初级躯体感觉皮层MBP的表达以及海马内少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cell,OPC)的数量。综上所述,本研究发现ERMN基因以一种年龄依赖的方式影响了小鼠的社会互动和学习记忆,使我们对ERMN基因所发挥功能有更进一步的认识,同时加深了我们对髓鞘和少突胶质细胞在中枢神经系统中所发挥功能的了解,并对我们进一步理解髓鞘和少突胶质细胞在自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)、AD以及PTSD等疾病中所发挥的作用有重大帮助并对未来的治疗提供一定的理论支撑。

关键词：少突胶质细胞和髓鞘 Ermin 社会互动学习记忆 mpfc

Tet1在认知，情绪和社交行为中的功能研究

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Tet1在认知，情绪和社交行为中的功能研究

作者：应春草厦门大学

学位级别：硕士

Tet(Ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase)蛋白全称为十-十一易位甲基胞嘧啶双加氧酶。Tet可以将5-甲基胞嘧啶(5mC)转化成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),从而实现去甲基化的过程。甲基化在发育、癌症、神经系统中都有着不可磨... 详细信息

Tet(Ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase)蛋白全称为十-十一易位甲基胞嘧啶双加氧酶。Tet可以将5-甲基胞嘧啶(5mC)转化成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),从而实现去甲基化的过程。甲基化在发育、癌症、神经系统中都有着不可磨灭的作用。所以研究Tet蛋白的作用有着重要的意义。并且5hmC在大脑中含量丰富,这更加体现了 Tet在中枢神经系统中的重要性。Tet1属于Tet蛋白家族中的一员,主要调控启动子上的去甲基化的过程。而内侧前额叶皮质 mpfc(medial Prefrontal Cortex)和基底外侧杏仁核 BLA(Basolateral Amygdala)在脑中分别起着重要的作用。虽然有研究表明了在情绪方面mpfc中Tet1的变化,但是在其他功能方面却鲜有报道,对杏仁核中Tet1的相关报道也是少之又少。本课题研究的主要内容是分别在mpfc和BLA中选择性定点敲除神经元中Tet1蛋白,观察小鼠在认知(工作记忆和识别记忆)、情绪(焦虑和抑郁)、社交功能等方面的变化。首先我们包病毒获得AAV-hsyn-cre-mCherry和AAV-hsyn-mCherry这两种病毒。通过脑立体定位注射的方式在mpfc和BLA中注射AAV病毒并证明了 AAV可以在脑中表达。为了研究Tet1在mpfc中作用,我们用Y迷宫、新物体识别去验证小鼠的认知功能有没有出现异常;用黑白箱、旷场、高架十字迷宫等去观测小鼠的焦虑水平;用糖水偏爱、悬尾去判断小鼠是否有抑郁样行为;用三箱社交实验去评测小鼠的社交功能。我们发现小鼠在认知(工作记忆和识别记忆)、情绪(焦虑和抑郁)都没有发生明显的变化,但在社交方面,实验组的小鼠表现出社会新颖性缺陷的表型。同样的,我们用了几乎相同的模式去研究Tet1在BLA中的作用。我们发现在BLA中敲除Tet1,不会影响小鼠的情绪样行为和恐惧记忆。综上,本研究较为全面的探索了 Tet1在mpfc中的作用,并发现Tet1对小鼠的社交功能可能存在影响。同时我们也初步探索了 Tet1在BLA中作用,虽然在情绪和恐惧记忆等方面都没有明显的变化,但却影响了小鼠的摄食。为今后研究Tet蛋白在大脑中的功能给予了一些启示。

关键词： Tet1 mpfc BLA 行为学

NBQX对帕金森病模型大鼠内侧前额叶皮层锥体神经元电活动及5-羟色胺受体的影响

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中国老年学杂志 2016年第2期36卷 272-273页

作者：王爽高捷王军刘锐西安医学院病理生理学教研室陕西西安710021 西安交通大学第一附属医院急诊科西安交通大学第一附属医院肿瘤内科

目的研究6-羟多巴胺(6-OHDA)损毁大鼠黑质致密部(SNc)后内侧前额叶皮层(mpfc)中锥体神经元电活动增强及5-羟色胺(5-HT)1A受体敏感性下降与AMPA/KA受体的相关性。方法应用在体细胞外电生理学记录的方法观察6-OHDA损毁大鼠SNc后,颈静脉应... 详细信息

目的研究6-羟多巴胺(6-OHDA)损毁大鼠黑质致密部(SNc)后内侧前额叶皮层(mpfc)中锥体神经元电活动增强及5-羟色胺(5-HT)1A受体敏感性下降与AMPA/KA受体的相关性。方法应用在体细胞外电生理学记录的方法观察6-OHDA损毁大鼠SNc后,颈静脉应用AMPA/KA受体阻滞剂NBQX,进一步局部应用5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT后锥体神经元放电频率的变化。结果颈静脉应用AMPA/KA受体阻滞剂NBQX后,帕金森病(PD)组大鼠锥体神经元爆发式放电比例明显降低(P0.05),进一步局部应用5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT后锥体神经元放电频率无明显变化(P>0.05)。结论 AMPA/KA受体阻滞剂对PD模型大鼠内侧前额叶皮层锥体神经元电活动增强有恢复作用;5-HT1A受体敏感性下降可能与AMPA/KA受体关系不大。

关键词：帕金森病 mpfc AMPA/KA受体 5-羟色胺1A受体

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大鼠间的疼痛共情反应及其神经结构基础

大鼠间的疼痛共情反应及其神经结构基础

作者：吕云飞第四军医大学

学位级别：硕士

共情是一种感知他人情绪状态的能力，在过去多属于心理学研究的范畴，近年来随着脑影像技术的发展，人们开始关注共情发生的神经结构基础及其发生机制，脑影像研究显示对某种情绪产生共情反应时与自身经历该情绪状态所激活的脑区相同，... 详细信息

共情是一种感知他人情绪状态的能力，在过去多属于心理学研究的范畴，近年来随着脑影像技术的发展，人们开始关注共情发生的神经结构基础及其发生机制，脑影像研究显示对某种情绪产生共情反应时与自身经历该情绪状态所激活的脑区相同，提示对他人情绪状态的共情反应与自身对该情绪的反应有共同的神经结构基础。共情反应作为一种高级的脑功能活动，在过去一直被认为是人类所特有的情感和认知过程，然而近年来发现在动物身上也存在共情反应，不仅在进化上与人类较近的灵长类动物，而且在啮齿类动物身上也发现了一些情绪的共情反应。在啮齿类动物共情反应的研究中多采用条件性恐惧的方法，且多局限于动物间共情反应现象的描述，对其产生的结构基础及机制却少有探及。关于啮齿类动物疼痛共情反应的研究仅有加拿大McGill大学Mogil实验室的一项研究，该研究首次证明了同笼或者同胞小鼠之间存在疼痛共情反应，当同笼饲养的两只小鼠同时给予伤害性刺激时，两者的痛相关的行为学反应均较单独给予伤害性刺激时增强;如果两只小鼠给予的伤害性刺激程度不同时，则两者的伤害性反应均受到对方的影响;仅观测同伴经历伤害性刺激就可以在观测者引起热痛敏反应。该研究仅对小鼠间共情反应的现象进行了研究，但亦未对其产生机理进行过多的探讨。在小鼠上存在疼痛的共情反应，那么在大鼠上是否同样存在疼痛的共情反应，其产生的神经结构基础是什么？在人类上进行共情反应的机制研究受到较多的限制，因此建立合适的共情反应动物模型，研究动物共情反应与人类共情反应是否有共同之处，可以推动共情反应机制的研究。本研究采取本实验室研究成熟的bee venom (BV)模型作为疼痛动物模型，旨在研究大鼠间是否存在疼痛共情反应，建立大鼠疼痛共情反应的动物模型，并研究其产生的神经结构基础，为疼痛共情反应的机制研究奠定基础，为其他情绪的共情反应提供研究模式，最终揭示共情反应的发生机制。主要研究结果如下：第一部分：大鼠疼痛共情反应动物模型的建立。同笼或不同笼饲养的大鼠进行配对实验，一只大鼠后足底注射BV作为示教者，另取一只同笼或不同笼大鼠作为观测者，观测大鼠与示教大鼠共处30min后给予观测大鼠后足底注射BV，观察观测大鼠自发性缩足反射。结果显示：1.同笼大鼠配对实验中，与示教大鼠共处30min后，观测大鼠自发性缩足反射较正常对照大鼠单独注射BV明显增强，不同笼大鼠配对实验中，与示教大鼠共处30min后，观测大鼠自发性缩足反射与正常大鼠单独注射BV无明显差异;2.无论观测大鼠为同笼大鼠还是不同笼大鼠，示教大鼠后足底注射BV后前30min自发性缩足反射均与正常大鼠单独注射BV无明显差异;3.将示教大鼠与观测大鼠后足底注射BV引起的自发性缩足反射前30min进行配对比较，与示教大鼠相比，同笼观测大鼠自发性缩足反射均增强，不同笼观测大鼠则有增强也有减弱。4.观测大鼠与示教大鼠共处30min后，同笼观测大鼠出现机械性痛阈值的降低，而不同笼观测大鼠和正常对照大鼠机械性痛阈值无明显变化，热刺激缩足反应潜伏期均无明显变化。同笼观测大鼠与示教大鼠共处后出现对伤害性刺激反应增加，与不同笼观测大鼠与示教大鼠共处后对伤害性刺激反应不变，说明同笼大鼠间存在疼痛的共情反应。第二部分：大鼠疼痛共情反应的神经结构基础研究由于同笼大鼠间存在疼痛共情反应，所以采用同笼大鼠进行配对研究疼痛共情反应的神经结构基础。c-Fos是原癌基因c-fos表达的蛋白产物，在正常状况下很少表达，在神经系统激活时表达上升，因此本实验采用c-Fos免疫组织化学染色研究疼痛共情反应激活的脑区结构。结果显示：1.同笼大鼠进行配对实验，观测大鼠与示教大鼠共处30min后灌流取材，进行全脑和脊髓腰髓节段免疫组织化学染色。正常大鼠全脑均有散在的c-Fos表达，与示教大鼠共处后，观测大鼠出现c-Fos表达上调的脑区有：AI，mpfc，听觉皮层，杏仁核，海马，外嗅区皮质，内嗅区皮质，眶额皮质，外侧隔核腹侧部，运动皮层，PAG，梨状皮质，脑桥核，嗅周皮质，压部后无颗粒细胞皮质，压部后颗粒皮质，躯体感觉皮层，视觉皮层，腹侧苍白球，颞叶联络皮质，室旁核;其中mpfc和AI的激活与人类疼痛共情反应的研究结果一致，说明大鼠与人类疼痛共情反应可能存在共同的神经结构基础;而视觉、嗅觉、听觉、海马和内嗅区及嗅周皮质等区域的激活，则可能是疼痛共情反应发生的同时，观测大鼠通过各种感官功能对示教大鼠的自发性缩足反射形成了学习记忆，获取关于伤害性刺激的信息，各激活脑区在疼痛共情反应中的作用需要进一步研究。2.与正常对照大鼠单独注射BV相比，观测大鼠后足底注射BV1h后，同侧脊髓背角c-Fos阳性细胞数上升。第三部分：脑区损毁验证mpfc在疼痛共情反应中的作用第二部分免疫组织化学染色证明mpfc，内嗅区，海马，眶额皮质，杏仁核在大鼠疼痛共情反应发生中被激活，这些脑区间有广泛的纤维联系，共同构成了前额叶-边缘系统网络，为验证该网络是否介导大鼠

关键词：大鼠疼痛共情反应 mpfc

内侧前额叶皮层三磷酸腺苷的节律性释放及其与抑郁样行为相关性的初步研究

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内侧前额叶皮层三磷酸腺苷的节律性释放及其与抑郁样行为相关性的...

作者：臧文嗣南方医科大学

学位级别：硕士

根据世界卫生组织的估计,至2020年,抑郁症将超过心脑血管疾病成为世界第二大疾病,影响超过17%的人口。然而抑郁症的发病机制至今仍然不是特别清楚,临床现有的抗抑郁药物仍然具有种种局限性。我们实验室之前的研究表明,在mpfc脑区,ATP浓... 详细信息

根据世界卫生组织的估计,至2020年,抑郁症将超过心脑血管疾病成为世界第二大疾病,影响超过17%的人口。然而抑郁症的发病机制至今仍然不是特别清楚,临床现有的抗抑郁药物仍然具有种种局限性。我们实验室之前的研究表明,在mpfc脑区,ATP浓度的降低将会导致小鼠的抑郁样行为[1],揭示了ATP在情绪方面的调控功能。而我们的研究结果显示,ATP在mpfc脑区释放规律的改变与小鼠抑郁样行为具有相关性。首先,我们利用在体微透析技术发现,在C57BL/6J小鼠上,ATP的释放在前额叶皮层具有节律性。我们在这个脑区发现ATP的释放每天出现两个峰值,单峰周期约为14.67h±0.73小时(Hours,h)。并且我们还发现,ATP在mpfc释放的峰值总是在白天与黑夜交替出现,同一光照条件下不会出现两个峰值。然后,为了验证mpfc中ATP节律的波动是否受到光照因素的影响,我们在无光照的情况下,利用在体微透析技术连续收集了 C57BL/6J小鼠mpfc脑区的ATP。分析发现,ATP的释放仍然具有节律性,节律周期与正常光照情况下一致:24h内出现两个峰值,单峰周期为12.40±0.16h。此结果证明了 ATP的节律性释放并不受光照因素的直接影响。其次,我们初步探究了这种规律背后可能关联的功能。在我们实验室之前的研究基础上,我们首先假设,ATP的这种节律行为可能与抑郁相关的行为有关。我们在C57BL/6J小鼠上进行了社会挫败实验,实验结束后通过社会交互实(Social Interaction Test,SI)验将小鼠分为敏感组与不敏感组,通过在体微透析技术,收集了敏感组、不敏感组与对照组小鼠mpfc脑区的脑脊液,分析了其中的ATP含量,我们发现,在不敏感组与对照组中,ATP的释放仍然维持着节律性,不敏感组节律周期为13.33±1.36h,对照组12.00±0.67h。而在敏感组小鼠中,ATP释放并没有发现明显的节律性。此结果提示了抑郁样行为与mpfc脑区ATP节律性释放的相关性。之后,我们在IP3R2全敲小鼠上进一步验证了这种相关性。IP3R2-/-小鼠在强迫游泳以及糖水偏好实验中表现出了抑郁样行为,外源性给予ATP能逆转这些行为[1]。我们检测了 IP3R2全敲小鼠mpfc脑区的ATP释放,发现ATP释放的节律完全被打乱,这进一步证明了 ATP的节律性释放与抑郁的相关性。综上所述,我们在mpfc脑区发现了 ATP节律性释放的现象,这种节律性释放不受光照因素的直接影响,并且与抑郁样行为具有相关性。

关键词： mpfc ATP 节律性释放社会失败模型

mGluR5参与小鼠睡眠剥夺快速抗抑郁作用的机制研究

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mGluR5参与小鼠睡眠剥夺快速抗抑郁作用的机制研究

作者：赵锁中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

抑郁症,又称抑郁障碍,是临床精神科或心理科常见的一种慢性疾病,以持续情绪低落为其主要特征。抑郁症在中国大陆人群中属于高发疾病之一,然而人们对其病理机制还没有明确的认识,一般认为抑郁症是多种因素引起的情绪障碍。目前的治疗方... 详细信息

抑郁症,又称抑郁障碍,是临床精神科或心理科常见的一种慢性疾病,以持续情绪低落为其主要特征。抑郁症在中国大陆人群中属于高发疾病之一,然而人们对其病理机制还没有明确的认识,一般认为抑郁症是多种因素引起的情绪障碍。目前的治疗方法也不理想,且都需要花费至少两周以上时间才可能产生效果,给患者造成了巨大的身心负担,因此开发作用更加突出、效果更加迅速的治疗方法一直都是抑郁症研究的重点方向。其实早在1966年就有学者发现抑郁患者在一夜不眠后抑郁症状得到了明显的缓解,2017年有人整理了66篇睡眠剥夺缓解抑郁症状的相关研究,对其有效率进行定量Meta分析,结果表明睡眠剥夺能有效减轻大约一半患者的抑郁症状,但其具体机制仍不清楚。目前越来越多的抗抑郁药物研究提示谷氨酸系统在调节抑郁症的发生和治疗中可能起重要作用,其中代谢型谷氨酸受体5(metabotropic glutamate receptor 5,mGluR5)的作用更值得关注,因为已有研究指出mGluR5可能与抑郁症的发病机制及睡眠剥夺的抗抑郁效果密切相关。慢性痛也是一种常见的慢性疾病,全球发病率超过33%。大量的临床调查发现,长期的慢性痛患者经常会并发恶性的负性情绪,比如焦虑、抑郁等,因此解决慢性疼痛并发的负性情绪也是迫切需要关注的问题。本研究拟利用坐骨神经分支选择损伤术(spared nerve injury model,SNI)建立小鼠慢性痛伴发负性情绪的动物模型,综合运用多种行为学研究方法,并以内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mpfc)为靶区,探讨mGluR5参与睡眠剥夺快速抗抑郁效果的作用机制。具体实验分为两个部分:第一部分睡眠剥夺对慢性神经病理性痛动物模型并发的抑郁样行为的影响目的:探讨慢性神经病理性痛不同时程小鼠行为学的改变,以及睡眠剥夺对慢性痛并发抑郁样行为的影响。方法:采用SNI方法建立神经病理性痛小鼠模型,利用旷场、高架十字实验评价SNI小鼠的焦虑样行为,利用悬尾、糖水偏好实验评估SNI小鼠的抑郁样行为,利用Von-Frey方法和热痛仪检测SNI小鼠的机械及热痛反应;采用改良多平台水环境法和温和处理法对不同时间段的抑郁样小鼠进行睡眠剥夺,评价睡眠剥夺对小鼠焦虑和抑郁样行为的影响。结果:SNI模型组小鼠手术侧下肢机械和热痛阈值持续低于对照组,40 d后出现稳定的焦虑样行为,60 d左右出现显著的抑郁样行为,睡眠剥夺6 h、12 h、24 h均可明显缓解SNI小鼠的抑郁样行为,但是对焦虑样行为和机械痛敏没有明显影响。结论:坐骨神经分支选择损伤手术后的小鼠慢性痛持续存在,并引发了小鼠的情绪调节障碍,且疼痛时程越长越严重,可作为理想的继发性抑郁动物模型;6h睡眠剥夺在不影响慢性疼痛的前提下可明显缓解抑郁症状,但不影响焦虑样行为。第二部分mGluR5参与小鼠睡眠剥夺快速抗抑郁作用的机制研究目的:探讨mGluR5在小鼠睡眠剥夺快速抗抑郁效果中的作用机制。方法:SNI方法制备神经病理性痛小鼠伴发负性情绪的动物模型,利用悬尾实验和糖水偏好实验评估小鼠的抑郁样行为;采用温和处理的方法对有抑郁样行为小鼠进行6 h睡眠剥夺,并评估睡眠剥夺对小鼠抑郁样行为的影响;通过micro-PET/CT显像显示SNI模型与假手术组小鼠全脑mGluR5标记信号强弱对比;采用Western-Blot方法检测SNI模型及睡眠剥夺后小鼠mpfc内mGluR5总蛋白和质膜蛋白表达水平的变化;进一步对全脑神经元、GABA能神经元和PV神经元mGluR5敲除小鼠进行睡眠剥夺前后的行为学检测。结果:抑郁情绪及睡眠剥夺对mpfc内mGluR5总蛋白表达水平无影响,但micro-PET显像显示SNI模型全脑mGluR5标记信号升高;SNI伴发抑郁样行为小鼠mpfc内mGluR5质膜蛋白上调,而睡眠剥夺可下调其表达量;全脑神经元mGluR5敲除小鼠应激刺激后表现出抑郁样行为,GABA能神经元mGluR5敲除(Gad2-mGluR5)小鼠表现出抗抑郁样行为,而PV神经元mGluR5敲除(PV-mG5R)小鼠则表现出抑郁样行为,且睡眠剥夺对其抑郁样行为无缓解作用。结论:小鼠mpfc内mGluR5质膜蛋白表达量的改变可能参与小鼠抑郁调控;不同类型神经元mGluR5在抑郁症调控中发挥不同的作用,其中PV神经元的mGluR5在抑郁样行为的发生和睡眠剥夺的抗抑郁效果中可能发挥着重要的作用。

关键词：睡眠剥夺抗抑郁 mpfc mGluR5 PET PV+神经元小鼠

线粒体分裂增加在慢性社会挫败应激所致小鼠抑郁样行为中的作用及机制

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线粒体分裂增加在慢性社会挫败应激所致小鼠抑郁样行为中的作用及...

作者：金晶华中科技大学

学位级别：硕士

第一部分慢性社会挫败应激对小鼠内侧前额叶皮层线粒体功能和形态的影响目的:线粒体是具有高度动态性的细胞器,其形态乃至功能的改变受到线粒体分裂融合动态变化的影响。在诸多神经退行性疾病的动物模型以及患者大脑中均观察到线粒体动... 详细信息

第一部分慢性社会挫败应激对小鼠内侧前额叶皮层线粒体功能和形态的影响目的:线粒体是具有高度动态性的细胞器,其形态乃至功能的改变受到线粒体分裂融合动态变化的影响。在诸多神经退行性疾病的动物模型以及患者大脑中均观察到线粒体动态变化异常,并表现出功能紊乱。重度抑郁症(major depression disorder,MDD)患者的尸检结果表明,其前额皮层中存在线粒体功能障碍。提示线粒体动态变化异常可能参与抑郁症的发生。本部分基于慢性社会挫败应激模型(chronic social defeat stress,CSDS),研究抑郁敏感鼠内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mpfc)线粒体功能和形态的变化。方法:构建慢性社会挫败应激模型,造模结束后运用社会接触(social interaction test,SIT)及糖水偏好(sucrose preference test,SPT)等行为学实验评价C57小鼠的抑郁样行为;使用生物发光法检测细胞内ATP含量;JC-1荧光探针测定线粒体膜电位;DHE荧光探针检测活性氧(reactive oxygen species,ROS)的含量;western blotting检测线粒体呼吸链复合体I的表达;构建腺相关病毒(AAV-Mito-7-mcherry)标记mpfc脑区线粒体,使用共聚焦显微镜和透射电子显微镜观察CSDS造模后,线粒体形态的改变。结果:(1)CSDS造模引起小鼠抑郁样行为的产生。与对照组(Control:90.81±1.41%)相比,抑郁敏感鼠(Susceptible)糖水偏好率降至56.70±3.24%(Pmpfc脑区线粒体功能损伤。与对照组相比(1.00±0.11 nmol/μg),敏感鼠ATP含量减少至0.48±0.04 nmol/μg(Pmpfc脑区线粒体碎片化增加,长度缩短(Control:1.04±0.08,CSDS:0.54±0.05,Pmpfc脑区线粒体功能受损,线粒体分裂增加。提示线粒体分裂增加参与CSDS所致小鼠抑郁样行为的发生。第二部分线粒体分裂增加对小鼠抑郁样行为的作用及机制目的:由Dnm1l基因编码的动力相关蛋白1(dynamin-related protein,Drp1)是线粒体分裂的重要调节分子。其Ser616位点磷酸化的增加促进Drp1募集至线粒体外膜引起线粒体分裂增加。近期的研究在阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)和药物成瘾等神经精神疾病中均观察到线粒体分裂增加及Drp1磷酸化水平异常升高,表明这些疾病的发生与Drp1介导的线粒体分裂增加及线粒体功能紊乱有关。本文第一部分已发现CSDS引起小鼠mpfc脑区线粒体分裂增加,但尚不明确其机制。本部分以Drp1为切入点,研究线粒体分裂增加对小鼠抑郁样行为的作用及机制。方法:构建CSDS和阈下社会挫败应激(subthreshold social defeat stress)模型,造模结束后运用SIT及SPT等行为学实验评价C57小鼠的抑郁样行为;应用western blotting技术检测CSDS敏感鼠的不同脑区中Drp1及其磷酸化蛋白的表达水平;使用病毒标记mpfc脑区线粒体,并采用免疫荧光的方法标记该区域中的Drp1,观察CSDS造模后Drp1向线粒体的募集;分别采用Mdivi-1抑制mpfc脑区Drp1活性,同时构建沉默和过表达Drp1的慢病毒,以脑立体定位的方式注射至mpfc脑区,检测其对小鼠的抑郁样行为的作用,并应用免疫荧光的方法观察Drp1抑制剂Mdivi-1对Drp1向线粒体的募集,以及ROS释放的影响;采用western blotting检测沉默mpfc脑区Drp1对GluA1膜表达的影响。结果:(1)western blotting实验表

关键词：慢性社会挫败应激抑郁样行为 mpfc 线粒体分裂线粒体功能障碍 Drp1 Mdivi-1 神经元谷氨酸能突触传递