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环状RNA在非小细胞肺癌中表达谱分析及顺铂耐药机制研究

环状RNA在非小细胞肺癌中表达谱分析及顺铂耐药机制研究

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作者：李小晴南京中医药大学

学位级别：硕士

研究背景和目的:肺癌是全球死亡率增高的原因,非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的大多数。而肿瘤在化疗过程中产生耐药性是影响临床治疗效果及预后关键因素,化疗尤其是顺铂的获得性耐药是肺癌治疗的一大挑战。在... 详细信息

研究背景和目的:肺癌是全球死亡率增高的原因,非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的大多数。而肿瘤在化疗过程中产生耐药性是影响临床治疗效果及预后关键因素,化疗尤其是顺铂的获得性耐药是肺癌治疗的一大挑战。在转移性和复发性非小细胞肺癌中,患者生存率效果不佳,如何克服顺铂耐药性成为目前研究的难题,因此,寻找NSCLC诊断生物标志物并及制定更优的临床诊疗方案尤为重要。环状RNA(circular RNA,circRNA)参与NSCLC的发生发展,影响NSCLC的化疗耐药。本研究对比分析NSCLC癌组织和癌旁组织中NSCLC的表达谱,探究circRNA在NSCLC中发挥的作用及调控的信号通路,挖掘非小细胞肺癌潜在的生物标志物,进一步探索circRNA如何影响NSCLC顺铂耐药,为临床用药诊断提供理论依据。研究方法:1.收集三对NSCLC癌组织和癌旁组织,进行高通量测序得到circRNA的数据,分析circRNA的表达谱,利用生物信息学手段对差异表达的circRNA的亲本基因进行生物学功能和信号通路的富集分析,初步探索circRNA在非小细胞肺癌中潜在的作用机制。按照log|FC|≥1.2和P值circRNA,将circRNA的特征进行可视化,通过RT-qPCR验证差异表达的circRNA表达情况是否与测序结果一致,确定下一步的研究的目的基因 hsa＿circ＿0002872 和 hsa＿circ＿0135681,运用 circPrimer 2.0 软件对挑选的 circRNA进行图形化注释。2.通过RT-PCR检测肺癌顺铂耐药细胞A549/DDP和肺癌顺铂敏感细胞A549中hsa＿circ＿0002872 和 hsa＿circ＿0135681 的表达情况,构建 hsa＿circ＿0135681 过表达慢病毒,利用细胞增殖,凋亡,划痕实验检测hsa＿circ＿0135681的表达在非小细胞顺铂耐药中的功能影响。3.利用数据库预测hsa＿circ＿0135681的调控轴,过表达hsa＿circ＿0135681后,利用RT-qPCR和western blot验证靶基因的表达和上皮间质转化(EMT)标志蛋白的表达,利用葡萄糖和乳酸试剂盒检测hsa＿circ＿0135681对葡萄糖摄取和乳酸生成的影响初步探索hsa＿circ＿0135681在非小细胞肺癌中的潜在作用机制。研究结果:1.在非小细胞肺癌和癌旁组织中共鉴定出表达的circRNA共80316个,其中有46个circRNA表达上调,365个circRNA表达下调。GO功能分析差异表达circRNA的亲本基因,结果提示,差异表达circRNA细胞成分主要包括细胞皮质区、光滑内质网、树突轴、细胞基底和宿主细胞。在生物学过程中,肺癌可能影响转移生长因子β活化受体活性、胰岛素受体底物结合、信号素受体活性、细胞骨架接头活性、错误折叠蛋白结合、溶血磷脂酸受体活性、SUMO连接酶活性、泛素蛋白连接酶活性和转录辅激活因子活性。调控翻译保真度、正向调控T细胞迁移、细胞生长、组蛋白泛素化和蛋白磺酰化等分子功能是肺癌的主要靶点。根据KEGG通路富集分析,肺癌调控的通路包括癌症中的转录失调、血小板活化、NF-κB信号通路、HIF-1信号通路、FcγR介导的吞噬、TNF信号通路、Rap1信号通路、MAPK信号通路、粘附连接等。挑选的9个circRNA,在临床肺癌组织和癌旁组织样本中进行RT-qPCR验证,发现仅有7个circRNA与测序结果一致,而具有统计学意义且与测序趋势一致的仅有2个circRNA(hsa＿circ＿0002872和hsa＿circ＿0135681)。***-qPCR结果提示hsa＿circ＿0135681在肺癌顺铂耐药细胞A549/DDP中表达水平低于肺癌顺铂敏感细胞A549。构建hsa＿circ＿0135681慢病毒,转染A549/DDP细胞,在转染72h,MOI为30时,感染效率较好,细胞表型实验结果提示在A549/DDP细胞中过表达hsa＿circ＿0135681,细胞增殖受到抑制、细胞凋亡率升高,细胞的迁移能力降低。***-PCR 结果提示 hsa＿circ＿0135681 可作为分子海绵,吸附 hsa-miR-4299,RNF180是hsa-miR-4299的靶基因,且RNF180低表达与肺癌患者的预后不良紧密相关。hsa＿circ＿0135681 通过 hsa＿circ＿0135681/hsa-miR-4299/RNF180 轴调控非小细胞肺癌耐药。hsa＿circ＿0135681高表达情况下,E-cadherin表达量明显增高,Viementin表达量显著降低,这说明h

关键词：非小细胞肺癌 circRNA 顺铂耐药 hsa_circ_0135681

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