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evolocumab in Pediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

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四川生理科学杂志 2021年第1期43卷 114-114页

作者： Raul D Santos From the Lipid Clinic Heart Institute University of São Paulo Medical School Hospital and Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo (R.D.S.) Amgen Thousand Oaks CA (A.R. C.E.K A.H.) the Departments of Vascular Medicine (G.K.H. J.J.P.K.) and Pediatrics (A.W. I.L.) Amsterdam UMC Amsterdam the Cardiology Department Geneva University Hospital Geneva (F.M.) the Biostatistics Department Amgen Cambridge (I.B.) and the Department of Clinical Inherited Metabolic Disorders Birmingham Children’s Hospital Birmingham (S.S.) — both in the United Kingdom the Rare Diseases and Clinical Genetics Unit Academic Pediatric Department Bambino Gesù Children’s Hospital (A.B.) and the Department of Molecular Medicine Umberto I Hospital Sapienza University of Rome (C.S.) Rome the Lipid Clinic Department of Medicine Centre Hospitalier Universitaire de Québec–Université Laval Quebec (J.B.) and the Clinical Lipidology and Rare Lipid Disorders Unit Community Genomic Medicine Centre and ECOGENE-21 Department of Medicine Université de Montréal Chicoutimi QC (D.G.) — both in Canada the 2nd Department of Pediatrics Semmelweis University Budapest Hungary (T.S.) the Department of Internal Medicine Centres Hospitaliers Jolimont La Louvière Belgium (O.S.D.) and the Division of Pediatric Pulmonology Allergology and Endocrinology Department of Pediatrics and Adolescent Medicine Medical University of Vienna Vienna (S.G.-P.).

Background:evolocumab,a fully human monoclonal antibody directed against proprotein convertase subtilisin-kexin type 9,is widely used in adult patients to lower low-density lipoprotein(LDL)cholesterol levels.Its effects in pediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolemia are not known.Methods:We conducted a 24-week,randomized,double-blind,placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of evolocumab in pediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolemia.Patients 10 to 17 years of age who had received stable lipid-lowering treatment for at least 4 weeks before screening and who had an LDL cholesterol level of 130 mg per deciliter(3.4 mmol per liter)or more and a triglyceride level of 400 mg per deciliter(4.5 mmol per liter)or less were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive monthly subcutaneous injections of evolocumab(420 mg)or placebo.The primary end point was the percent change in LDL cholesterol level from baseline to week 24;key secondary end points were the mean percent change in LDL cholesterol level from baseline to weeks 22 and 24 and the absolute change in LDL cholesterol level from baseline to week 24.

关键词： cholesterol evolocumab lipoprotein

evolocumab治疗血脂异常的疗效与安全性的系统评价

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临床心血管病杂志 2016年第1期32卷 19-24页

作者：钟小燕杨旭平余彬李和教黄毅岚四川医科大学四川泸州646000 泸州医学院附属医院四川泸州646000

目的:评价evolocumab治疗血脂异常的疗效与安全性。方法:计算机检索Medline、Pubmed、Embase、Cochrane图书馆、CNKI、万方、维普等数据库,纳入evolocumab与安慰剂或依折麦布比较的随机对照试验(RCT),利用Stata 12和RevMan 5.3软件对数... 详细信息

目的:评价evolocumab治疗血脂异常的疗效与安全性。方法:计算机检索Medline、Pubmed、Embase、Cochrane图书馆、CNKI、万方、维普等数据库,纳入evolocumab与安慰剂或依折麦布比较的随机对照试验(RCT),利用Stata 12和RevMan 5.3软件对数据进行Meta分析。结果:纳入11篇文献共4 955例患者,Meta分析结果显示:与安慰剂和依折麦布比较,evolocumab能够显著降低LDL-C水平的百分比[安慰剂:-60.87%,95%CI(-64.23,-57.50),P=0.000;依折麦布:-38.37%,95%CI(-40.12,-36.63),P=0.000];显著升高HDL-C水平的百分比[安慰剂:6.79%,95%CI(5.84,7.74),P=0.000;依折麦布:6.79%,95%CI(5.24,8.34),P=0.000],并能显著降低TC和TG水平的百分比。在总不良反应发生率方面,两组无显著性差异[RR=1.01,95%CI(0.92,1.10),P=0.91]。结论:当前证据显示,evolocumab能有效降低血脂异常患者LDL-C、TC和TG水平和升高HDL-C水平。

关键词： evolocumab 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/溶菌素(PCSK9抑制剂) 血脂异常

evolocumab治疗高胆固醇血症患者安全性的Meta分析

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中国临床药理学与治疗学 2016年第5期21卷 520-525页

作者：郑少微巩付华展淑琴孙宏杜赟李燕玲吴海琴张桂莲西安交通大学第二附属医院神经内科

目的：evolocumab,也称AGM145,做为一种抑制PCSK9的全人源单克隆抗体,做为一种新型降脂药已经被FDA批准上市。本文讨论evolocumab与对照组降低高胆固醇患者血脂的安全性。方法：以计算机检索Pub Med、Medline、Cochrane、EMBASE、BIOSIS... 详细信息

目的：evolocumab,也称AGM145,做为一种抑制PCSK9的全人源单克隆抗体,做为一种新型降脂药已经被FDA批准上市。本文讨论evolocumab与对照组降低高胆固醇患者血脂的安全性。方法：以计算机检索Pub Med、Medline、Cochrane、EMBASE、BIOSIS Preview、Sci Finder Scholar数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文数据库、万方数据库、中国知网数据库,将符合标准的文章纳入研究,使用Review Manager 5.3对入选研究进行Meta分析,并对偏倚进行分析。结果：纳入研究文献9篇,共计4 435人,Meta分析结果显示evolocumab不良反应与安慰剂比较无显著增多（OR 1.08,95%CI 0.88～1.33）,evolocumab的任意不良反应较依折麦布发生较少（OR 0.84,95%CI 0.68～1.03）,evolocumab的严重不良反应较依折麦布无显著增多（OR 1.4,95%CI 0.61～3.17）。结论：evolocumab作为一种新型降脂药物,降低血浆LDL-C浓度疗效显著,其不良反应较对照组无明显增多,严重不良反应少见。

关键词： evolocumab AGM145 降脂药高胆固醇血症

evolocumab降低LDL-C有效性及安全性的Meta分析

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Evolocumab降低LDL-C有效性及安全性的Meta分析

作者：刘兴兰重庆医科大学

学位级别：硕士

目的：采用Meta分析的方法评价相关的随机对照研究以明确evolocumab治疗高胆固醇血症的有效性及安全性。方法：通过电子数据库检索所有评价evolocumab治疗高胆固醇血症的随机对照研究。对符合纳入／排除标准的文献由两位作者分别提取有... 详细信息

目的：采用Meta分析的方法评价相关的随机对照研究以明确evolocumab治疗高胆固醇血症的有效性及安全性。方法：通过电子数据库检索所有评价evolocumab治疗高胆固醇血症的随机对照研究。对符合纳入／排除标准的文献由两位作者分别提取有效性评估指标(治疗后低密度脂蛋白胆固醇的百分率变化)和安全性评估指标(治疗后转氨酶升高大于3倍正常值上限、肌酸激酶升高大于5倍正常值上限、严重不良事件、因药物不良事件导致停药发生率),采用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果：一共纳入5项前瞻性随机对照研究,包括1396例患者,其中evolocumab治疗组883例,对照组513例。与安慰剂相比,evolocumab治疗后患者低密度脂蛋白胆固醇明显降低[WMD=-55.04,95%CI(-57.45～52.62)],差异具有统计学意义(P0.05)。结论：现有临床试验数据表明,evolocumab治疗高脂血症是安全有效的。上述结论仍需更多大样本、多中心、前瞻性临床研究证实。

关键词： evolocumab AMG145 蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/溶菌素9 PCSK-9 Meta分析

The New Molecular Entity evolocumab, One Kind of PCSK9 Inhibitor, Reduce Plasma Small Size LDL-Cholesterol Levels by Using a New Standardized Method of Measuring LDL Size

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Open Journal of Molecular and Integrative Physiology 2017年第1期7卷 1-23页

作者： Ikuo Inoue Ryo Kubota Shohan Yanagi Masumi Akita Takanari Nakano Shigehiro Katayama Akira Shimada Mistuhiko Noda Department of Endocrinology and Diabetology Saitama Medical University Saitama Japan Department of Health Sciences Saitama Prefectural University Saitama Japan Research and Development Department Advanced Materials Development Sector Tokyo Metropolitan Industrial Technology Research Institute Tokyo Japan Division of Morphological Science Biomedical Research Center Saitama Medical University Saitama Japan Department of Biochemistry Saitama Medical University Saitama Japan

Aims: There has been no evidence on the effects of evolocumab, protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitor, on small size LDL. We observationally investigated the efficacy and side effects of evolocumab on the LDL subfraction particle diameter using PAGE system for lipoprotein analysis. Methods: We defined 30 patients with high-risk hyperlipidemia. As for analysis of LDL subfraction profile, we used polyacrylamide gel electrophoresis three methods: 1) 3% nondenatured poly-acrylamide gel electrophoresis method (3%PAGE), 2) 2% - 16% nondenatured poly-acrylamide gradient gel electro-phoresis method (2% - 16% GGE) and 3) 2.7% - 5% GGE. evolocumab 140 mg/day administered together with statin significantly improved serum total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high-dense lipoprotein-cholesterol (HDL-C), and LDL-C after four-week treatment. Results: TC, TG, HDL-C and LDL-C levels were improved by, respectively, 33%, 20%, 10%, and 54%. The mean LDL size significantly increased from 25.6 ± 0.4 nm to 26.4 ± 0.8 nm. The small dense LDL-cholesterol (sdLDL-C), large buoyant LDL-cholesterol (lbLDL-C), and mid-band lipoprotein-cholesterol were reduced, respectively. Therefore, the preliminary study on this paper can be the first step into a new insight on the world of lipid metabolism. Conclusion: Short-term administration of evolocumab addedons to statin therapy, significantly reduced small size LDL levels.

关键词： PCSK9 Inhibitor evolocumab LDL Heterogeneicity Small Size LDL 3% PAGE 2% - 16% GGE

evolocumab调脂治疗的有效性与安全性Meta分析

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Evolocumab调脂治疗的有效性与安全性Meta分析

作者：苏婷兰州大学

学位级别：硕士

目的:系统评价evolocumab与安慰剂相比调脂治疗的有效性与安全性。方法:根据Cochrane系统评价文献检索方法,采用计算机检索Pubmed、Embase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中国生物医学数据库(CBM)和中国知网(CNKI),筛选... 详细信息

目的:系统评价evolocumab与安慰剂相比调脂治疗的有效性与安全性。方法:根据Cochrane系统评价文献检索方法,采用计算机检索Pubmed、Embase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中国生物医学数据库(CBM)和中国知网(CNKI),筛选并纳入evolocumab调脂治疗的已发表的随机对照试验,检索时间段均为数据库建库至2015年9月,并通过追溯相关综述、其之前发表的系统评价和纳入研究的参考文献,避免漏检。由2名评价者(苏婷和张盼晓)根据制定的的纳入标准和排除标准对文献进行独立筛选并分析所需资料,意见不统一时通过讨论解决或者听取第3方意见,最后做出决定。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验,若P>0.1和I2evolocumab 420 mg每4周1次(Q4W)皮下注射可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)56.38%(95%CI 61.54-51.22,Pevolocumab 140 mg Q4W可降低LDL-C 60.54%(95%CI 68.15-52.94,Pevolocumab可以升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),载脂蛋白A1(ApoA1)。安全性分析结果显示,在总治疗相关不良反应(TEAEs)方面,evolocumab组与安慰剂组之间差异有统计学意义(Pevolocumab组与安慰剂组之间差异无统计学意义(P>0.05)。最常见的不良反应包括:鼻咽炎、背痛、上呼吸道感染、注射部位反应、头痛、肌肉疼痛和腹泻,结果显示evolocumab组与安慰剂组之间差异无统计学意义(P>0.05),丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高大于3倍正常值上限(ULN),两组间差异无统计学意义(P>0.05),而肌酸激酶(CK)升高大于5倍ULN两组间差异有统计学意义(Pevolocumab可显著改善各项血脂指标,而常见不良反应两组间无明显差异。但上述结论仍然需要开展各种样本量相对较大,质量相对较高、随访时间更长的随机对照试验(RCT)来进一步检验。

关键词： evolocumab LDL-C Meta分析随机对照试验

evolocumab治疗2型糖尿病脂代谢紊乱的疗效及安全性的Meta分析

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Evolocumab治疗2型糖尿病脂代谢紊乱的疗效及安全性的Meta分析

作者：邱章旭广西医科大学

学位级别：硕士

目的:系统评价前蛋白转化酶枯草溶菌素/溶菌素9（PCSK9）抑制剂evolocumab在2型糖尿病合并脂代谢紊乱患者中降脂疗效及安全性。方法:在Pub Med、Cochrance Library、EMBase、中国学术期刊数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM... 详细信息

目的:系统评价前蛋白转化酶枯草溶菌素/溶菌素9（PCSK9）抑制剂evolocumab在2型糖尿病合并脂代谢紊乱患者中降脂疗效及安全性。方法:在Pub Med、Cochrance Library、EMBase、中国学术期刊数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）数据库检索截止至2020年4月1日有关evolocumab与安慰剂应用于2型糖尿病合并脂代谢紊乱患者的2期、3期随机对照研究。按照Cochrance handbook提供的方法筛选符合标准的研究文献,对纳入文献进行质量评估并提取疗效及安全性的相关数据。对所得数据采用Rev Man5.1软件对数据进行Meta分析。结果:纳入2项3期临床试验研究,病例总数913例,每例至少使用一剂研究药物（evolocumab或安慰剂）,纳入文献均为英文文献。Meta分析结果表示:1.疗效评价:与安慰剂相比evolocumab在2型糖尿病人中进行干预治疗12周后可显著改善低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白（a）、总胆固醇、甘油三酯以及高密度脂蛋白胆固醇水平,且上述差异结果具有统计学意义（P＜0.05）。2.安全性分析:严重不良事件发生存在统计学意义（P＜0.05）,而高血压、上呼吸道感染、背痛、头痛、鼻咽炎、尿路感染、CK＞升高5倍、ALT或者AST＞升高3倍的发生率evolocumab与PBO相比差异结果无统计学意义（P＞0.05）。3.血糖影响:接受evolocumab治疗的患者与对照组患者的空腹血糖、糖化血红蛋白基线无显著变化。结论:现有临床试验数据表明,PCSK-9抑制剂evolocumab在2型糖尿病人中可以可显著降低LDL-C及改善其他血脂指标的水平,对血糖无显著影响,具有较好的安全性。

关键词：前蛋白转化酶枯草溶菌素9 evolocumab 2型糖尿病血脂异常 Meta分析

一种调血脂的新型单抗药物evolocumab

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中国新药与临床杂志 2017年第4期36卷 190-195页

作者：王艳刘兆鹏山东大学药学院药物化学研究所教育部天然产物化学生物学重点实验室山东济南250012

evolocumab是首个用于调节血脂的前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)型抑制剂,用于治疗原发性高胆固醇血症和12岁及以上青少年和成年患者的纯合子家族性高胆固醇血症(Ho FH)。evolocumab通过与PCSK9特异性结合,从而减缓低密度脂蛋白受体的... 详细信息

evolocumab是首个用于调节血脂的前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)型抑制剂,用于治疗原发性高胆固醇血症和12岁及以上青少年和成年患者的纯合子家族性高胆固醇血症(Ho FH)。evolocumab通过与PCSK9特异性结合,从而减缓低密度脂蛋白受体的降解,显著降低体内低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。单独用药或联合他汀类药物可以使患者LDL-C水平降低55%~65%,特别适合于对他汀类不耐受以及高剂量他汀类(如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)调脂不达标的患者,为调脂治疗带来了新的选择。本文对其药理作用,在治疗和改善胆固醇高血脂的临床试验和安全性研究等方面的研究进展进行综述。

关键词： evolocumab 前蛋白转化酶类抗体,单克隆 PCSK9抑制剂抗体,单克隆调脂药胆固醇,LDL

前蛋白转化酶枯草溶菌素9对ApcMin/+小鼠肠道肿瘤影响作用的研究

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前蛋白转化酶枯草溶菌素9对ApcMin/+小鼠肠道肿瘤影响作用的研究

作者：杨凯山东大学

学位级别：硕士

研究背景:结直肠癌（CRC）现已成为人类生命健康的严重威胁,根据2020年世界卫生组织公布的数据,该疾病在全球女性和男性常见癌症中分别排在第二位和第三位。在中国,CRC发病率逐年上升,2015年排在第五位,到2020年已经升至第二位。手术、... 详细信息

研究背景:结直肠癌（CRC）现已成为人类生命健康的严重威胁,根据2020年世界卫生组织公布的数据,该疾病在全球女性和男性常见癌症中分别排在第二位和第三位。在中国,CRC发病率逐年上升,2015年排在第五位,到2020年已经升至第二位。手术、放化疗、靶向治疗以及免疫和姑息疗法等是当前治疗该病的常用手段,但患者5年生存率仍处于较低水平。结直肠癌的形成与发展与多种基因突变有关,其中腺瘤息肉病基因（adenomatouspolyposiscoli,Apc）的突变率约占85%,该基因突变能诱导结直肠腺瘤的发生,后者是大部分结直肠癌的源头,高脂血症能催化腺瘤向腺癌的转变过程。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（pro-protein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9）作为一种能够调控脂质稳态的内源性蛋白质,吸引了研究者们的目光。除了调节血脂这一重要作用外,PCSK9还参与许多非胆固醇相关的过程,如参与内皮功能、炎症反应、细胞凋亡以及血小板活化等。近年来,有研究发现PCSK9与神经胶质瘤、肺腺癌、急性淋巴细胞白血病、前列腺癌以及胃癌等恶性肿瘤有密切关系,然而,关于PCSK9在CRC发病过程中的表现及意义尚不明确。综上所述,本论文选取Apc基因突变所致肠道肿瘤模型（ApcMin/+小鼠）作为基础模型,围绕PCSK9对小鼠肠道肿瘤发生发展的影响进行了系统分析与论证,进而得出了有关结论。实验方法:ApcMin/+雄鼠分别与C57BL/6J WT雌鼠和PCSK9（KI）雌鼠杂交繁育,通过基因鉴定筛选得到ApcMin/+子鼠和ApcMin/+PCSK9（KI）子鼠。子鼠在2月龄时开始接受PCSK9抑制剂（evolocumab）或者生理盐水治疗,得到ApcMin/+小鼠、PCSK9被抑制的 evolocumab-treated ApcMin/+小鼠和 PCSK9 过表达的 ApcMin/+PCSK9（KI）小鼠,雌雄分笼并分组饲养。在小鼠6月龄时,作解剖处理,通过比较相同周龄小鼠体重变化,肠道腺瘤数目和大小,确定PCSK9对ApcMin/+小鼠健康状况及肠道肿瘤发生的影响;通过H.E.染色,观察肿瘤组织切片,可以直观地看到PCSK9对ApcMin/+小鼠肠道肿瘤进展和恶性程度的影响;此外,我们以Western-blot分析实验的方式检测了 PCSK9对肠道肿瘤组织中JAK2/STAT3信号通路相关蛋白表达的调控作用,并总结出不同组实验小鼠的肿瘤组织中凋亡相关蛋白Bax和bcl-2表达水平的波动性变化也与PCSK9的过表达或抑制有关系;而IHC实验的目的是为了进一步验证Western-blot的实验结果,保证最终数据的精准性与可靠性。实验结果:ApcMin/+PCSK9（KI）小鼠的腺瘤数量和大小都高于另外两组小鼠,有10只（83.3%）小鼠发生了腺癌,而ApcMin/+小鼠只有2只（16.7%）发生腺癌。相比之下,evolocumab-treated ApcMin/+小鼠的肠道腺瘤数量和大小均减少,且没有小鼠发生腺癌。进一步的分子机制研究发现,PCSK9能够调控JAK2/STAT3/SOCS3信号通路的活化,通过下调Bax/bcl-2的比值减少细胞凋亡的发生。实验结论:在ApcMin/+小鼠模型中,PCSK9是潜在的致癌基因或者说至少具有致癌活性,而利用evolocumab抑制PCSK9可以减缓Apc基因突变介导的结肠腺瘤的发生以及向癌症转变。研究意义:此次研究验证了 PCSK9在Apc基因突变介导的结肠癌病程中的有效价值与意义,为该病症的后续治疗带来了新视角。更重要的是本研究首次证实了evolocumab能够拮抗PCSK9的致癌活性,这为进一步探讨evolocumab用于结肠癌的药物治疗奠定了理论基础。

关键词：结肠癌 PCSK9 evolocumab ApcMin/+小鼠 PCSK9（KI）小鼠