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Cucurbitacins mitigate vascular neointimal hyperplasia by suppressing cyclin a2 expression and inhibiting VSMC proliferation

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ANIMAL MODELS AND EXPERIMENTAL MEDICINE 2024年第4期7卷 397-407页

作者： Yuan, Ruqiang Qian, Lei Xu, Hu Yun, Weijing Dalian Med Univ Adv Inst Med Sci Dalian 116044 Peoples R China East China Normal Univ Hlth Sci Ctr Shanghai 200241 Peoples R China

Background: Restenosis frequently occurs after percutaneous angioplasty in patients with vascular occlusion and seriously threatens their health. Substantial evidence has revealed that preventing vascular smooth muscle cell proliferation using a drug-eluting stent is an effective approach to improve restenosis. Cucurbitacins have been demonstrated to exert an anti-proliferation effect in various tumors and a hypotensive effect. This study aims to investigate the role of cucurbitacins extracted from Cucumis melo L. (CuECs) and cucurbitacin B (CuB) on restenosis. Methods: C57BL/6 mice were subjected to left carotid artery ligation and subcutaneously injected with CuECs or CuB for 4 weeks. Hematoxylin-Eosin, immunofluorescence and immunohistochemistry staining were used to evaluate the effect of CuECs and CuB on neointimal hyperplasia. Western blot, real-time PCR, flow cytometry analysis, EdU staining and cellular immunofluorescence assay were employed to measure the effects of CuECs and CuB on cell proliferation and the cell cycle in vitro. The potential interactions of CuECs with cyclin a2 were performed by molecular docking. Results: The results demonstrated that both CuECs and CuB exhibited significant inhibitory effects on neointimal hyperplasia and proliferation of vascular smooth muscle cells. Furthermore, CuECs and CuB mediated cell cycle arrest at the S phase. Autodocking analysis demonstrated that CuB, CuD, CuE and CuI had high binding energy for cyclin a2. Our study also showed that CuECs and CuB dramatically inhibited FBS-induced cyclin a2 expression. Moreover, the expression of cyclin a2 in CuEC- and CuB-treated neointima was downregulated. Conclusions: CuECs, especially CuB, exert an anti-proliferation effect in VSMCs and may be potential drugs to prevent restenosis.

关键词： CuB Cucurbitacin cyclin a2 restenosis vascular smooth muscle cell SMOOTH-MUSCLE-CELLS IN-VITRO GROWTH ACTIVATION TRANSITION MIGRATION STAT3 MAPK

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cyclin a2/cyclin-dependent kinase 1-dependent phosphorylation of Top2a is required for S phase entry during retinal development in zebrafish

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Journal of Genetics and Genomics 2021年第1期48卷 63-74页

作者： Miaomiao Jin Jingyu Li Ruikun Hu Baijie Xu Guanliang Huang Weilai Huang Bo Chen Jie He Ying Cao Department of Clinical Laboratory Medicine of Shanghai Tenth People’s Hospital Tongji University School of Life Sciences and TechnologyShanghai 200092China Institute of Neuroscience State Key Laboratory of NeuroscienceCAS Center for Excellence in Brain Science and Intelligence TechnologyChinese Academy of SciencesShanghai 200031China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China

cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) plays an essential role in cell cycle ***,as mouse Cdk1embryos die early,the role of CDK1 in regulating the cell cycle and embryo development remains ***,we showed that zebrafish cdk1^(-/-)embryos exhibit severe microphthalmia accompanied by multiple defects in S phase entry,M phase progression,and cell differentiation but not in interkinetic nuclear *** identified Top2a as a potential downstream target and cyclin a2 and cyclin B1 as partners of Cdk1 in cell cycle regulation via an in silico *** depletion of either cyclin a2 or Top2a led to the decreased S phase entry in zebrafish retinal cells,the depletion of cyclin B1 led to M phase ***,phosphorylation of Top2a at serine 1213 (S1213) was nearly abolished in both cdk1 and ccna2mutants,but not in ccnb1 ***,overexpression of TOP2A^(S1213D),the phosphomimetic form of human TOP2A,rescued S phase entry and alleviated the microphthalmia defects in both cdk1^(-/-)and ccna2^(-/-)*** together,our data suggest that Cdk1 interacts with cyclin a2 to regulate S phase entry partially through Top2a phosphorylation and interacts with cyclin B1 to regulate M phase progression.

关键词： Cdk1 cyclin a2 cyclin B1 Top2a M phase S phase entry IKNM

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Prediction of recurrence risk in early breast cancer using human epidermal growth factor 2 and cyclin a2

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Chinese Medical Journal 2010年第4期123卷 431-437页

作者： LI Hui-ping JI Jia-fu HOU Kuan-yong LEI Yu-tao ZHAO Hong-mei WANG Jing ZHENG Jie LIU Jian-ying WANG Mo-pei XIAO Yu WANG You-fan LU You-yong SUN Yan Department of Medical Oncology Peking University Third Hospital Beijing 100191 China Department of Surgery Peking University Third Hospital Beijing 100191 China Department of Pathology Department of SurgeryPeking University Third Hospital Beijing 100191 China Department of Surgery Peking University School of Oncology Beijing Cancer Hospital Beijing 100036 China Department of Medical Oncology Cancer Institute & Hospital Chinese Academy of Medical Sciences Beijing 100021 China

Background Human epidermal growth factor 2 （HER2） is one of the most important prediction factors, but only 25%-30% of breast cancer patients HER2 are positive. It is unknown whether there are other molecular markers that could be used to predict prognosis and recurrence in HER2 negative *** study investigated correlations of cyclin a2 and HER2 levels with clinical outcomes in 281 patients with invasive breast cancer in order to identify whether cyclin a2 can serve as a prognostic factor in HER2 negative patients. Methods Immunohistochemical staining was used to detect cyclin a2 and HER2 expression in 281 patients. cyclin a2 and HER2 gene amplifications were analyzed using gene analysis and RT-PCR in 12 patients. Risk and survival estimates were analyzed using Log-rank, Kaplan-Meier, and Cox regression analysis; cyclin a2 and HER2 consistency with survival were analyzed using Kappa analysis. Results Patients with higher cyclin a2 and HER2 expressions had significantly shorter disease-free survival periods （P=0.047 and P=-0.05, respectively）. Kappa analysis performed that cyclin a2 and HER2 showed a low Kappa index （kappa=0.37）, allowing us to conclude that cyclin a2 and HER2 detect different pathologies. Gene analysis and RT-PCR showed that cyclin a2 was upregulated in patients with early relapse; the average increase was 3.69-2.74 fold. Conclusions cyclin a2 and HER2 are associated with proliferation and high recurrence, particularly when combined. cyclin a2 is easily detected by nuclear staining and might be a useful biomarker for recurrence risk in HER2 negative patients.

关键词： breast neoplasms cyclin a2 human epidermal growth factor 2 prognosis

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CSN1蛋白上调cyclin a2蛋白的表达促进肝癌细胞增殖和转移

CSN1蛋白上调cyclin A2蛋白的表达促进肝癌细胞增殖和转移

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作者：张翼达中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

一、背景肝细胞性肝癌（HCC）在肿瘤相关致死性疾病中排第4位,全世界所有肝癌病例中大多数都发生在亚太地区,其中中国肝癌患者的数量逐年增多,占比较大。随着HCC诊治水平不断提高,早期诊断和根治性手术治疗能够明显延长肝癌患者的5年生... 详细信息

一、背景肝细胞性肝癌（HCC）在肿瘤相关致死性疾病中排第4位,全世界所有肝癌病例中大多数都发生在亚太地区,其中中国肝癌患者的数量逐年增多,占比较大。随着HCC诊治水平不断提高,早期诊断和根治性手术治疗能够明显延长肝癌患者的5年生存率,然而由于HCC容易复发和转移,目前对于晚期肝癌尚未有较好的治疗方法。近年来靶向治疗成为HCC的一项重要治疗手段,尤其在晚期肝癌的治疗中得到了重视,但针对目前多数靶点的靶向治疗效果仍不满意。因此,进一步研究HCC的发病机制,找到肝癌发生发展过程中的关键作用分子,可能为HCC的诊断和治疗提供新的作用靶点与新的思路,具有十分重要的意义。结构型光形态发生信号体9（CSN/COP9）是一种广泛存在于真核生物的高度保守的多蛋白复合体,含有8个亚基,根据其分子量从大到小依次为CSN1-8,不同的亚基功能各不相同。目前在肿瘤领域研究较多的亚基为CSN5和CSN6,它们在许多类型的癌症中表达增高,参与调控蛋白质泛素化降解以维持靶蛋白水平。而其他亚基在肝癌中的作用和相关机制尚不明确。我们通过前期预实验发现CSN1在肝癌细胞系中表达量升高,提示其在HCC的发生发展中可能具有相关功能,需要进一步研究明确。cyclin a2蛋白是一种高度保守的细胞周期蛋白。cyclin a2与CDK1和CDK2结合,控制细胞周期的进展,促进细胞有丝分裂,已被认为是癌症诊断和预后的标志物之一。cyclin a2在HCC中表达增强,参与了HCC的增殖和细胞周期调控,而CSN1是否与cyclin a2存在相互作用,其具体机制如何,仍需要进一步研究。二、研究目的1.明确CSN1在HCC患者组织和人肝癌细胞系中的表达水平。2.通过体内和体外实验研究CSN1对于肝癌细胞增殖、迁移、凋亡和细胞周期方面的影响。3.寻找CSN1的潜在下游作用靶点,初步探索其作用机制。三、材料和方法1.利用TCGA数据库数据进行生物信息学分析,研究CSN1在HCC患者中的表达水平。2.对包含HCC患者癌组织和癌旁组织的组织芯片进行免疫组织化学染色,比较CSN1的表达水平差异,同时结合患者临床病理学数据和随访数据,明确CSN1表达的临床意义。3.通过Western Blotting实验,以人正常肝细胞MIHA为对照,检测人肝癌细胞系MHCC97H、MHCC-LM3、Hep3B中CSN1的表达水平。4.构建特异性干扰CSN1、cyclin a2的si RNA和过表达CSN1的质粒。进行体外细胞实验Ed U实验检测干扰CSN1后对于肝癌细胞增殖能力的影响,通过划痕实验和Transwell实验检测干扰CSN1后对于肝癌细胞迁移能力的影响。流式细胞术研究干扰CSN1后细胞凋亡情况和细胞周期的变化。5.通过异种移植肿瘤实验研究CSN1在体内的生物学作用。6.通过蛋白免疫印迹检测干扰和过表达CSN1后cyclin a2等细胞周期相关蛋白的表达量,找到潜在的下游作用靶点。利用干扰或过表达cyclin a2设计相应表型回复实验,验证cyclin a2是否为CSN1下游靶点。7.利用RT-q PCR实验检测CSN1是否影响cyclin a2的m RNA水平。分别使用Actinomycin D、Cycloheximide阻断细胞转录和翻译,利用泛素化实验检测CSN1是否影响cyclin a2的泛素化降解,利用CHX追踪实验检测上调CSN1是否影响cyclin a2蛋白的半衰期。8.所有统计分析均使用SPSS 20.0（IBM公司）和Graph Pad Prism 8.0（Graph Pad Software,Inc.）进行。所有结果均以均数±标准差表示。采用非配对施图登特t检验分析两组间的差异。采用单因素方差分析和Tukey事后检验分析两组间的差异。采用Wilcoxon符号秩检验和Mann-Whitney’s U检验（未配对数据）分析HCC与邻近组织CSN1表达的差异。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验。p＜0.05认为差异有统计学意义。四、结果1.利用TCGA数据库进行生物信息学分析,发现CSN1在肝癌患者中表达量增高。2.肝癌组织芯片免疫组化染色和肝癌细胞Western Blotting实验提示,CSN1表达在肝癌组织和肝癌细胞中显著增高。临床数据分析提示CSN1表达量与患者的年龄、性别、乙肝感染、AFP等无相关性,而与肿瘤大小、淋巴结转移、肝内转移、血管侵犯、肿瘤分期相关。高表达的CSN1与更低的生存率（17.38%vs 37.78%,p=0.0285）、更低的无瘤生存期（11.30%vs 25.74%,p=0.0281）相关。*** U实验提示干扰CSN1后肝癌细胞增殖能力显著降低;划痕实验、Transwell实验结果提示,干扰CSN1后肝癌细胞迁移能力显著降

关键词：肝细胞肝癌 CSN cyclin a2 增殖迁移

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体外转染cyclina2基因对原代大鼠心肌细胞增殖的影响

体外转染CyclinA2基因对原代大鼠心肌细胞增殖的影响

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作者：卢杏新乡医学院

学位级别：硕士

背景临床上对心血管恶性事件的救治主要依赖于药物控制和手术干预,但是从治疗效果和长远收益来看,心肌梗死的死亡率只是得到了暂时的控制,而心力衰竭的死亡风险却在无形加剧。以干细胞替代治疗为主的实验研究,近年来已广泛开展,但仍受... 详细信息

背景临床上对心血管恶性事件的救治主要依赖于药物控制和手术干预,但是从治疗效果和长远收益来看,心肌梗死的死亡率只是得到了暂时的控制,而心力衰竭的死亡风险却在无形加剧。以干细胞替代治疗为主的实验研究,近年来已广泛开展,但仍受细胞来源、移植风险等客观因素的影响,同时又受伦理道德等因素的约束,在临床上尚未大规模应用。众所周知,成熟心肌细胞增殖能力很低,一旦受到损伤,导致大量心肌细胞坏死,心脏功能受损甚至衰竭,若能诱导成熟的心肌细胞进行分裂增殖,心脏再生的难题就有望得到彻底攻克。然而有关心肌细胞增殖再生方面尚有诸多问题。cyclina2基因作为细胞周期的一个主控因子控制着细胞周期各个时相的及时转换和循环往复,对细胞周期正确发挥其调控作用至关重要,对于解决心肌再生问题具有很高的研究价值。目的探讨体外转染细胞周期素a2 (cyclin a2)基因对原代大鼠心肌细胞增殖的影响,为心脏再生提供细胞学依据。方法1.心肌细胞原代培养采用酶联合消化法结合差速贴壁法,分离、培养、纯化大鼠乳鼠原代心肌细胞,在活细胞工作站下实时动态监测细胞的生长状态,摄片记录原代培养过程中心肌细胞的形态变化。2.基因转染心肌细胞原代培养第3天,分别转染带有预先包装好的携带目的基因cyclin a2的重组腺病毒和仅含有绿色荧光蛋白的空病毒。3.实验分组(1)重组腺病毒cyclina2基因转染组：转染带有强化绿色荧光蛋白(Green Fluorescent Protein, GFP)和cyclin a2基因的重组腺病毒(Ad-cyclina2-GFP);(2)空病毒转染组：转染不含目的基因仅有GFP的重组腺病毒(Ad-Null-GFP);(3)阴性对照组：未做转染处理,仅加入等量的培养基。***示踪技术和统计学分析评估原代大鼠心肌细胞的基因转染效率;对比实验组(重组腺病毒cyclin a2基因转染组)和空病毒载体转染组的转染效率有无差异5.间接法免疫荧光双重标记转染后的细胞继续体外培养3-5 d,利用免疫荧光技术分别检测cyclin a2、磷酸化组蛋白H3 (Phosphorylates Histone H3, H3P)、心肌肌钙蛋白-T (Cardiac Troponin T, cTnT)的表达情况。结果1.原代培养的心肌细胞8-12 h后多贴壁生长,并可见单个搏动的心肌细胞,频率约13-44次/分。3-5 d后细胞汇集成片状,形成细胞簇或单层细胞,搏动趋近同步性,收缩明显有力,频率约46-182次/分。2.荧光GFP示踪表明：重组腺病毒cyclin a2转染组对心肌细胞的转染效率略低于空病毒转染组,空病毒载体侵染原代大鼠心肌细胞的效率几乎达到100%,重组腺病毒cyclin a2侵染心肌细胞效率约为(97±0.74)%,活细胞工作站下可见转染成功的心肌细胞显示绿色荧光,并呈现簇状搏动。3.免疫荧光标记结果显示心肌细胞特异性标记蛋白cTnT分布于细胞质,细胞核中不存在表达;大鼠原代心肌细胞纯度高达(95±0.62)%;心肌细胞cyclina2主要在胞核内聚集,少数分布于细胞质;H3P是一种有丝分裂期的特殊标记蛋白,以细胞核内分布为主。4.转染cyclin a2基因后,心肌细胞有丝分裂指数明显增高,约为空病毒转染组和阴性对照组的3倍,且差异具有统计学意义(Pcyclin a2基因转染组可见大量多核细胞,以双核为主,伴少量三核心肌细胞。结论1.本研究所采用的酶联合消化法结合差速贴壁法,所获得的原代心肌细胞不仅纯度高,而且细胞活力好。2.腺病毒对心肌细胞有很好的侵染效率,同时其毒性对细胞的影响不明显,因此可作为心肌细胞理想的转染载体。3.有丝分裂指数(H3P阳性率)是反映细胞增殖情况的有力证据,心肌细胞仍可进行有丝分裂,并非终末分化细胞。4. cyclin a2基因过表达时可促进心肌细胞的增殖,有丝分裂指数增加,多数细胞形成双核。

关键词： cyclin a2 增殖原代培养基因转染心肌细胞

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桂枝茯苓丸抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖诱导细胞周期阻滞的作用机制研究

桂枝茯苓丸抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖诱导细胞周期阻滞的作用机...

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作者：李澜河南中医学院

学位级别：硕士

目的研究桂枝茯苓丸对人乳腺癌细胞MCF-7的增殖、细胞周期及其相关周期蛋白cyclin a2、Cdk2和EGFR蛋白表达的影响,为临床应用桂枝茯苓丸提供理论依据。方法采用MTT比色法检测不同剂量桂枝茯苓丸在不同作用时间下对人乳腺癌细胞MCF-7生... 详细信息

目的研究桂枝茯苓丸对人乳腺癌细胞MCF-7的增殖、细胞周期及其相关周期蛋白cyclin a2、Cdk2和EGFR蛋白表达的影响,为临床应用桂枝茯苓丸提供理论依据。方法采用MTT比色法检测不同剂量桂枝茯苓丸在不同作用时间下对人乳腺癌细胞MCF-7生长的抑制作用;以倒置显微镜观察桂枝茯苓丸对乳腺癌细胞形态的改变;应用流式细胞技术检测桂枝茯苓丸对人乳腺癌细胞MCF-7周期的影响;采用Western blot技术检测桂枝茯苓丸对人乳腺癌细胞MCF-7相关周期蛋白cyclin a2、Cdk2及EGFR蛋白表达的影响。结果1 MTT法检测结果显示,与空白对照组相比,不同剂量桂枝茯苓丸对人乳腺癌细胞MCF-7作用24h、48h、72h后,各组OD值显著降低(P2倒置显微镜观察发现,不同剂量桂枝茯苓丸对人乳腺癌细胞MCF-7作用48h后细胞发生不同程度的形态学改变。3流式细胞术检测细胞周期结果显示,与空白对照组相比,1800μg/m L、2700μg/m L剂量桂枝茯苓丸作用人乳腺癌细胞48h后,S期细胞数量显著增加(P2700μg/m L剂量桂枝茯苓丸作用48h后,与空白对照组比较,MCF-7细胞中Cdk2蛋白表达下降(Pcyclin a2蛋白表达,1800μg/m L组同空白对照组相比下降无统计学差异(P>0.05),2700μg/m L组同空白对照组相比下降有统计学差异(P2桂枝茯苓丸可将MCF-7细胞周期阻滞于S期。3桂枝茯苓丸抑制MCF-7细胞增殖,可能与下调EGFR蛋白的表达有关,将细胞周期阻滞于S期的作用机制可能与下调cyclin a2、Cdk2蛋白的表达有关。

关键词：乳腺癌桂枝茯苓丸细胞周期 cyclin a2 Cdk2 EGFR

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HOXB5调控细胞周期蛋白参与小鼠肝脏再生

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潍坊医学院学报 2021年第5期43卷 330-333页

作者：杨凡李海建邱玉刚赵春贞潍坊医学院公共卫生学院山东潍坊261053 潍坊医学院药学院

目的探讨HOXB5在小鼠肝脏再生过程中的作用及机制。方法HOXB5F/F小鼠和Alb-Cre小鼠交配获得HOXB5肝脏特异性敲除小鼠(KO小鼠)和同窝对照组小鼠(WT小鼠),收集70%肝脏切除手术后24,36,48和72h时间点的小鼠肝脏组织,并通过Western blottin... 详细信息

目的探讨HOXB5在小鼠肝脏再生过程中的作用及机制。方法HOXB5F/F小鼠和Alb-Cre小鼠交配获得HOXB5肝脏特异性敲除小鼠(KO小鼠)和同窝对照组小鼠(WT小鼠),收集70%肝脏切除手术后24,36,48和72h时间点的小鼠肝脏组织,并通过Western blotting和免疫组化染色等方法检测。结果70%肝脏切除手术后,KO小鼠在36,48h发现PCNA表达量明显高于对照组WT小鼠,同时Ki67和BrdU免疫组化染色也在KO小鼠中明显升高。经过RNA-sec测序结果提示,细胞周期基因在KO小鼠中有显著性改变。Western blotting结果提示KO小鼠肝脏cyclin a2和cyclin B1在48h表达明显升高。结论HOXB5通过调控cyclin a2和cyclin B1参与小鼠肝脏再生。

关键词：肝脏再生 HOXB5 cyclin a2 cyclin B1

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