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Engagement of N^(6)-methyladenisine methylation of Gng4 mRNA in astrocyte dysfunction regulated by circhecw2

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第4期14卷 1644-1660页

作者： Ying Bai Di Chang Hui Ren Minzi Ju Yu Wang Biling Chen Han Li Xue Liu Daxing Li Xinchen Huo Xiaofei Guo Mengze Tong Ying Tan Honghong Yao Bing Han Department of Pharmacology Jiangsu Provincial Key Laboratory of Critical Care MedicineSchool of MedicineSoutheast UniversityNanjing 210009China Department of Radiology Zhongda HospitalJiangsu Key Laboratory of Molecular and Functional ImagingMedical School of Southeast UniversityNanjing 210009China Co-Innovation Center of Neuroregeneration Nantong UniversityNantong 226001China Institute of Life Sciences Key Laboratory of Developmental Genes and Human DiseaseSoutheast UniversityNanjing 210096China Center for Global Health School of Public HealthNanjing Medical UniversityNanjing 211166China

The N^(6)-methyladenosine(m^(6)A)modification is the most prevalent modification of eukaryotic mRNAs and plays a crucial role in various physiological processes by regulating the stability or function of target *** evidence has suggested that m6A methylation may be involved in the pathological process of major depressive disorder(MDD),a common neuropsychiatric disorder with an unclear ***,we found that the levels of the circular RNA HECW2(circhecw2)were significantly increased in the plasma of both MDD patients and the chronic unpredictable stress(CUS)mouse ***,the downregulation of circhecw2 attenuated astrocyte dysfunction and depression-like behaviors induced by ***,we demonstrated that the downregulation of circhecw2 increased the expression of the methylase WTAP,leading to an increase in Gng4 expression via m^(6)A *** findings provide functional insight into the correlation between circhecw2 and m^(6)A methylation,suggesting that circhecw2 may represent a potential target for MDD treatment.

关键词： N^(6)-Methyladenosine Depression circhecw2 Astrocyte WTAP Ubiquitination GNG4 Dysfunction

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circhecw2对抑郁症中星形胶质细胞缺失的改善作用及其机制研究

circHECW2对抑郁症中星形胶质细胞缺失的改善作用及其机制研究

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作者：陈碧玲东南大学

学位级别：硕士

目的:抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一种常见的精神疾病,严重危害人类身心健康。抑郁症病因错综复杂,研究表明神经炎性是抑郁症的核心病理机制之一。课题组前期研究发现circhecw2在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的炎... 详细信息

目的:抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一种常见的精神疾病,严重危害人类身心健康。抑郁症病因错综复杂,研究表明神经炎性是抑郁症的核心病理机制之一。课题组前期研究发现circhecw2在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的炎症模型小鼠海马组织中表达上升,提示circhecw2可能在抑郁症病理进程中发挥一定作用。环状RNA(circular RNA,circ RNA)是一类具有闭合环状结构的非编码RNA(non-coding RNA,nc RNA)分子,具有高稳定性、高保守性和组织特异性等特点,广泛参与多种生理病理过程,发挥着重要的生物学功能。课题组前期研究表明circ DYM可通过抑制小胶质细胞活化,发挥抗抑郁症作用,提示circ RNA参与调控抑郁症的发生发展。本研究旨在阐明circhecw2对抑郁样行为的改善作用,并探讨circhecw2对抑郁症中星形胶质细胞缺失的改善作用及其机制。方法:1)应用实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR,q PCR)检测慢性不可预知应激(chronic unpredictable stress,CUS)模型小鼠海马组织、血浆和全血中circhecw2的表达水平;2)利用circhecw2小干扰RNA(small interfering RNA,si RNA)慢病毒敲低海马脑区circhecw2表达;3)应用糖水偏好实验(sucrose preference test,SPT)、强迫游泳实验(forced swimming test,FST)、悬尾实验(tail suspension test,TST)等行为学手段评价敲低海马脑区circhecw2后对小鼠抑郁样行为的影响;4)采用q PCR和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术探究circhecw2在小鼠脑中的分布和细胞定位;5)通过蛋白质免疫印迹法检测CUS模型小鼠海马中蛋白HECW2、GFAP、甲基化酶以及去甲基化酶的表达;6)采用慢病毒、质粒转染和蛋白质免疫印迹等技术探究离体水平circhecw2/WTAP/HECW2轴对CUS诱导的星形胶质细胞缺失的作用;7)通过N‐甲基腺嘌呤(N-methyladenosine,mA)RNA结合蛋白免疫沉淀(RNA binding protein immunoprecipitation,RIP)以及q PCR技术检测CUS模型小鼠和过表达circhecw2的星形胶质细胞中HECW2信使RNA(messenger RNA,mRNA)的mA修饰水平;8)利用SRAMP在线工具预测HECW2 mRNA的mA修饰位点,通过构建HECW2突变质粒验证甲基化酶WTAP对HECW2蛋白表达的调控作用。结果:1)circhecw2在CUS模型小鼠海马组织、血浆、全血中表达升高;2)敲低小鼠海马脑区circhecw2表达可增加CUS模型小鼠糖水偏好程度,减少CUS模型小鼠在强迫游泳和悬尾实验中不动时间,改善CUS诱导的小鼠抑郁样行为;3)敲低circhecw2可逆转CUS模型小鼠海马脑区星形胶质细胞缺失;4)小鼠海马脑区脑微注射circhecw2 si RNA慢病毒和原代星形胶质细胞转染circhecw2的si RNA或过表达质粒证明circhecw2负调控HECW2蛋白表达;5)CUS模型小鼠海马脑区HECW2 mRNA mA修饰水平降低,原代星形胶质细胞过表达circhecw2降低HECW2 mRNA mA修饰水平;6)小鼠海马脑区脑微注射circhecw2 si RNA慢病毒和原代星形胶质细胞转染circhecw2的si RNA或过表达质粒证明circhecw2负调控WTAP蛋白表达;7)WTAP介导circhecw2对HECW2蛋白表达的调控;8)WTAP通过调节HECW2 mRNA的蛋白质编码区(coding sequence,CDS)mA修饰水平调控HECW2蛋白表达。结论:本研究揭示了circhecw2调控抑郁症病理进程中星形胶质细胞缺失的关键作用和分子机制。circhecw2通过抑制mA甲基化酶WTAP表达,降低HECW2 mRNA CDS区mA修饰水平,进而抑制HECW2蛋白表达,最终导致抑郁症进展过程中星形胶质细胞的缺失。抑制circhecw2的表达有可能成为抑郁症治疗的潜在有效策略。

关键词： circhecw2 HECW2 WTAP m6A 抑郁症星形胶质细胞

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