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大鼠侧脑室单次注射Forskolin引起tau蛋白异常磷酸化和记忆障碍持续时间及其两者的关系

中国医学科学院学报 2006年第3期28卷 355-359,i0003页

作者：张军霞王玥田青朱铃强王建枝华中科技大学同济医学院病理生理学系武汉430030

目的探讨侧脑室单次注射Forskolin后,大鼠海马组织中tau蛋白异常磷酸化和记忆障碍持续时间及两者关系。方法向大鼠侧脑室内单次注射80μmol/L的camp-依赖性蛋白激酶a(PKA)激动剂-Forskolin40μl,用特定抗体通过免疫印迹和免疫组织化学... 详细信息

目的探讨侧脑室单次注射Forskolin后,大鼠海马组织中tau蛋白异常磷酸化和记忆障碍持续时间及两者关系。方法向大鼠侧脑室内单次注射80μmol/L的camp-依赖性蛋白激酶a(PKA)激动剂-Forskolin40μl,用特定抗体通过免疫印迹和免疫组织化学方法检测大鼠海马tau蛋白磷酸化水平的改变,同时用Morris水迷宫法检测大鼠空间记忆能力。结果侧脑室注射Forskolin后,大鼠海马tau蛋白磷酸化水平在24、48和72h均有显著升高(P蛋白PHF-1位点的磷酸化程度呈正相关(r=0·97,P性(r=0·705,P>0·05)。结论大鼠侧脑室单次注射Forskolin只在一定时间内引起tau蛋白异常磷酸化和动物记忆障碍,且二者的改变趋势存在一定相关性。

关键词： camp-依赖性蛋白激酶a tau蛋白磷酸化空间记忆阿尔茨海默病

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大鼠海马tau蛋白过度磷酸化时细胞周期蛋白cyclin D1的表达

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解剖学杂志 2011年第3期34卷 285-289页

作者：李妍董为人王海红刘忠英晏芳南方医科大学基础医学院组织学与胚胎学教研室广州510515

目的：探讨大鼠海马tau蛋白过度磷酸化时细胞周期蛋白cyclin D1的表达。方法：用camp-依赖性蛋白激酶a（PKA）的激动剂Forskolin注射大鼠侧脑室，免疫印迹和免疫组织化学技术检测大鼠海马tau蛋白的磷酸化水平，同时采用免疫印迹、免疫... 详细信息

目的：探讨大鼠海马tau蛋白过度磷酸化时细胞周期蛋白cyclin D1的表达。方法：用camp-依赖性蛋白激酶a（PKA）的激动剂Forskolin注射大鼠侧脑室，免疫印迹和免疫组织化学技术检测大鼠海马tau蛋白的磷酸化水平，同时采用免疫印迹、免疫组织化学和RT-PCR方法检测海马cyclin D1和cyclin D1 mRNA。结果：侧脑室注射Forskolin 48 h，大鼠海马tau蛋白Ser214、Ser396和Ser202／Thr205位点的磷酸化水平升高，同时检测到细胞周期蛋白cyclin D1和cyclin D1 mRNA。结论：侧脑室注射Forskolin诱导大鼠海马tau蛋白过度磷酸化的同时，大鼠海马出现细胞周期蛋白cyclin D1的表达，提示了tau蛋白过度磷酸化与细胞周期相关蛋白cyclin D1之间可能的内在联系。

关键词： camp-依赖性蛋白激酶a tau 磷酸化 cyclin D1 海马阿尔茨海默病大鼠

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前列腺素D2对心房钠尿肽分泌的影响及其机制研究

前列腺素D2对心房钠尿肽分泌的影响及其机制研究

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作者：李萍延边大学

学位级别：硕士

钠尿肽家族(family of natriuretic peptides, NPs)是一类具有相似结构及生物学活性的激素,其对机体的稳态发挥重要作用,如排钠利尿、调节机体水盐平衡,通过与其它旁分泌激素的相互作用调节血压,还参与调控细胞增殖和细胞分泌等细胞生... 详细信息

钠尿肽家族(family of natriuretic peptides, NPs)是一类具有相似结构及生物学活性的激素,其对机体的稳态发挥重要作用,如排钠利尿、调节机体水盐平衡,通过与其它旁分泌激素的相互作用调节血压,还参与调控细胞增殖和细胞分泌等细胞生理变化。迄今,在哺乳动物体内共发现三种NPs物质：心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP),脑钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)和C型钠尿肽(C-type natriuretic peptide, CNP)。人们在绿曼巴(Dendroaspis angusticeps)的毒液内发现了第四种NP,D型钠尿肽(Dendroaspis-type natriuretic peptide,DNP),且与人类血浆有免疫反应。ANP是由心肌细胞合成和分泌的一种对心脏的功能起重要作用的激素,它广泛分布于心脏血管系统、中枢神经系统、免疫系统及肾脏组织中,与膜结合钠尿肽受体A或C (natriuretic peptide receptor A/C, NPRA, NPRC)结合而发挥生物学作用。ANP与NPRA受体结合,激活与其耦联的鸟苷酸环化酶,致使细胞内第二信使环磷酸鸟苷(guanosin3',5'-cyclic monophosphate, cGMP)的生成,继而激发细胞内多个信号的转导,调节细胞生理功能。NPRC是一种未与鸟苷酸环化酶耦联的受体,其主要功能是介导清除体内三种NPs。也有研究证明,NPR-C也能通过百日咳毒素敏感型G蛋白传导胞外信号。调节ANP合成和分泌的因素有多种,概括如体液、物理及神经等。心房肌细胞的物理牵张是诱发ANP分泌的关键因素。激素类物质也参与调节ANP的分泌,如内皮素(endotheline-1,ET-1)、血管紧张素、血管升压素等。其中ET-1对牵张诱发ANP分泌的过程是一个不可或缺的因素。然而心房牵张、缺血以及ET-1最终都通过影响花生四烯酸代谢生成前列腺素来调节ANP分泌的。前列腺素(prostaglandins, PGs)是一类不饱和脂肪酸激素类,分布于人体及动物体的多种组织,对机体多种系统起重要的调节作用,尤其是对心血管活动的调节。哺乳动物的心肌细胞能合成PGs,如PGF2α、PGE2、PGI2和PGD2。研究报道,PGs对心血管疾病调节至关重要,其参与心肌肥大、心肌梗死及心肌纤维化的发病过程。起初PGD2被认为是一种生物活性较低的前列腺素,后有研究证明,PGD2对心血管的调节作用也是至关重要的,其对缺血再灌注损伤有拮抗作用。早期研究表明,调节ANP的分泌过程涉及到多种PGs。但对于PGD2如何参与调节心房ANP分泌的机制缺乏实验及理论支持。本项研究以离体搏动的大鼠心房为灌流模型,探讨PGD2对大鼠心房ANP分泌的影响及其机制,为阐明PGD2对心脏作用提供初步依据。本实验结果如下：1.与对照循环相比,PGD2(1.0μmol/L)明显增加ANP的分泌(P依赖性,同时也促进心房搏动压的上升(P蛋白激酶非选择性抑制剂staurosporine (0.3μmol/L)减弱了PGD2对心房ANP分泌的增加效应(与PGD2循环比,P0.05)。***/ERK的阻断剂PD98059(30.0μmol/L)减弱了PGD2对心房ANP分泌的增加效应(与PGD2循环比,P0.05)。6.联合处理PD98059和H-89,完全抑制了PGD2对心房ANP分泌的增加效应(与PD98059+PGD2循环比,P0.05),同时也抑制了PGD2促进心房

关键词：心房钠尿肽前列腺素D2 camp-依赖性蛋白激酶a 细胞外调节蛋白激酶蛋白酪氨酸激酶

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经侧脑室单次注射Forskolin对大鼠海马tau蛋白磷酸化和空间记忆能力的影响及二者之间的关系

经侧脑室单次注射Forskolin对大鼠海马tau蛋白磷酸化和空间记忆能...

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作者：张军霞华中科技大学

学位级别：硕士

过度磷酸化的tau蛋白是阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)患者脑神经元中以双股螺旋丝(paried helical filaments, PHF)为基本单位的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)的主要成分,而后者是AD的特征性病理改变之一[1-3... 详细信息

过度磷酸化的tau蛋白是阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)患者脑神经元中以双股螺旋丝(paried helical filaments, PHF)为基本单位的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)的主要成分,而后者是AD的特征性病理改变之一[1-3]。tau蛋白是一种微管相关蛋白,它能增加微管组装速度并在生长端降低微管分子解聚速度,在AD患者脑中过度磷酸化的tau蛋白已丧失其生物学功能,从而导致微管解聚、轴突转运受损和神经元退行性变[4-5]。至今,国际尚无公认的神经元退行性变的动物模型。我们最近的研究显示:在大鼠侧脑室注射一种camp-依赖性蛋白激酶a(camp dependent protein kinase, PKA)的特异性激动剂Forskolin后,在24 h时引起tau蛋白过度磷酸化和大鼠空间记忆障碍[6]。为了进一步探讨:1、在成年大鼠进行侧脑室注射不同浓度PKA的特异性激动剂Forskolin后,在同一时间点观察PKA激活后对大鼠海马tau蛋白磷酸化程度和空间记忆的影响及二者之间的关系;2、结合第一步的实验结果,选择最佳浓度后在成年大鼠进行侧脑室注射同一浓度的Forskolin后,在不同的时间点观察其对大鼠海马tau蛋白磷酸化和空间记忆保留能力的影响的持续时间以及两种病理改变之间的关系。经侧脑室注射PKA的激动剂-Forskolin,用特定抗体通过免疫印迹和免疫组织化学的方法检测大鼠海马tau蛋白磷酸化水平的改变,同时用Morris水迷宫法检测大鼠空间记忆能力。我们观察到的结果如下: 一、不同浓度的Forskolin对大鼠海马tau蛋白磷酸化和空间保留记忆能力的影响及两者之间的关系分别将40μl的0μM、20μM、40μM、80μM、120μM、160μM及200μM的Forskolin经侧脑室注入大鼠24h后免疫印迹和免疫组化的结果显示:1、大鼠海马的tau蛋白PHF-1位点(Ser-396/404)和PS214位点(Ser-214)的磷酸化程度及Tau-1位点(Ser-198/199/202)的非磷酸化水平降低程度在20μM时即明显升高(P蛋白的在这些位点的磷酸化程度依次增强;而从80μM到200μM Forskolin引起的tau蛋白的在这些位点的磷酸化程度则依次减弱;其中80μM Forskolin引起的tau蛋白的在这些位点的磷酸化程度最强(P蛋白这些位点的磷酸化的作用不明显(P>0.05)。2、80μM Forskolin对蛋白磷酸酯酶2A(Protein Phosphatase-2A, PP2A)的催化亚基无明显的影响(P>0.05);200μM Forskolin则使PP2A催化亚基的活性明显增强(P0.05)。将大鼠空间记忆保留障碍与海马tau蛋白磷酸化作相关性分析结果显示:大鼠空间记忆保留障碍与海马tau蛋白PHF-1位点的磷酸化程度呈正相关(r=0.998, P蛋白Tau-1位点的非磷酸化程度呈负相关(r=-0.997, P蛋白PS214位点的磷酸化程度无相关性(r=0.91, P>0.05)。注射不同浓度的Forskolin(0μM、80μM和200μM)后48h,对大鼠海马tau蛋白磷酸化和空间保留记忆影响的趋势与24h时一致。二、单次侧脑室注射同一浓度Forskolin后,大鼠海马tau蛋白磷酸化和空间保留记忆障碍变化的时相特点及二者之间的关系。根据第一步的实验结果,本研究选择了80μM的Forskolin作为最佳浓度注射。免疫印迹与免疫组化的结果显示:tau蛋白在Ser-396/404和Ser-214位点的过度磷酸化水平及Ser-198/199/202位点非磷酸化水平降低的程度在24 h,48 h和72 h均有显著升高(P蛋白过度磷酸化和空间保留记忆障碍之间作相关性分析结果显示:大鼠空间记忆保留障碍与海马tau蛋白PHF-1位点的磷酸化程度呈正相关(r=0.97, P蛋白Tau-1位点的

关键词： camp-依赖性蛋白激酶a tau蛋白磷酸化空间记忆阿尔茨海默病

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