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鉴定camp通路相关基因与胃癌的预后价值以及与免疫浸润的关系

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现代消化及介入诊疗 2023年第12期28卷 1499-1504页

作者：蒋锐李精伟吴慧欢卓泽伟陈浩沙卫红华南理工大学医学院 510006 南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院) 510080

目的基于环磷酸腺苷(camp)通路基因构建与胃癌预后相关的风险模型,并研究预后特异性和免疫特征。方法选用TCGA数据库下载的胃腺癌和正常组织的转录组以及临床数据,采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)、单因素Cox回归和迭代多因素Cox回... 详细信息

目的基于环磷酸腺苷(camp)通路基因构建与胃癌预后相关的风险模型,并研究预后特异性和免疫特征。方法选用TCGA数据库下载的胃腺癌和正常组织的转录组以及临床数据,采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)、单因素Cox回归和迭代多因素Cox回归分析构建最佳的camp通路相关的胃癌预后模型,并在GEO数据中进行验证。用Kaplan-Meier生存分析、单因素和多因素研究模型的预后特征。采用基因集富集分析(GESA)分析探索高低危人群的差异表达信号通路。用免疫CIBERSORT算法探讨风险评分与肿瘤免疫微环境的关系。利用TIDE评分估计高低风险胃癌患者的免疫治疗反应。结果用WGCNA筛选出51个模块基因,最终构建了最佳的双基因(EDNRA和GNAI1)胃癌预后模型。多因素Cox回归分析表明,预后风险模型可作为一个独立预后因素(HR=2.641,P=6.33×10^(-4))。GSEA发现高风险组主要在心肌病、细胞-基质黏附通路中富集,低风险组在DNA复制和氧化磷酸化通路中富集。免疫细胞浸润结果揭示了高危人群与静息记忆CD4+T细胞、单核细胞和静息肥大细胞等多种免疫细胞密切相关。高风险组中的TIDE、T细胞排除率和T细胞功能障碍评分显著高于低风险组。结论我们成功构建了双基因的预后模型,为胃癌患者的预后诊断以及基因靶向治疗发挥重要作用。

关键词：胃癌预后模型 camp通路免疫浸润

伴精神病性症状抑郁症与camp通路多基因突变的关系

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伴精神病性症状抑郁症与cAMP通路多基因突变的关系

作者：姚静郑州大学

学位级别：硕士

目的1.探讨伴精神病性症状抑郁症患者的临床特征,以助于早期临床识别。2.分析camp通路相关基因tagSNPs和罕见变异与伴精神病性症状抑郁症的关系,寻找其遗传学标记。方法1.参照DSM-Ⅳ重性抑郁障碍的诊断标准,纳入患者1182例,随访4年以上... 详细信息

目的1.探讨伴精神病性症状抑郁症患者的临床特征,以助于早期临床识别。2.分析camp通路相关基因tagSNPs和罕见变异与伴精神病性症状抑郁症的关系,寻找其遗传学标记。方法1.参照DSM-Ⅳ重性抑郁障碍的诊断标准,纳入患者1182例,随访4年以上诊断仍未变更的共1022例,根据BPRS阳性症状项总分是否≥9分进行分组,其中伴精神病性症状抑郁症患者组(以下简称PD组)176例,不伴精神病性症状抑郁症患者组(以下简称NPD组)846例,比较两组社会人口学资料和临床特征。2.选取 camp 通路的 6 个基因的 9 个 tagSNPs(HTR1A rs878567,HTR2A rs 1328683、rs 17068986、rs3125、ADCY3 11676272、ADCY7 rs 1064448、CREB1 rs2551645、rs3770704、BDNF rs10835210),使用 Sequenom 质谱分析对 1022例抑郁症患者(PD组176例,NPD组846例)的DNA样本进行基因分型检测,比较基因型、等位基因频率在两组间分布差异,分析基因-基因交互作用。3.选取 camp 通路的 8 个基因(HTR1A、HTR2A、ADCY3、ADCY7、CREB1、BDNF、SLC6A4、PDE4D)作为目的基因,对后期纳入的完成4年以上随访诊断仍未变更的427例抑郁症患者的DNA样本(PD组92例,NPD组335例)采用高通量测序技术进行罕见变异的检测,比较罕见变异等位基因频率以及累积负荷在两组间分布。4.统计学分析:采用SPSS22.0进行数据分析。计数资料用百分率(%)表示,组间比较采用χ2检验。计量资料采用K-S检验是否符合正态分布,符合正态分布用均数±标准差(X±S)表示,组间比较采用独立样本t(检验,偏态分布用中位数(上四分位数,下四分位数)表示,组间比较采用非参数检验(Mann-Whitnry)。采用χ2检验或Fisher精确检验分析罕见变异等位基因频率以及累积负荷在两组间分布差异(后者在期望频数0.05)。2.伴精神病性症状抑郁症影响因素多因素Logistic回归分析发现,伴精神病性症状抑郁症的影响因素依次为:精神障碍家族史(P=0.043,OR=1.418,95%CI:1.010～1.990)、首发年龄(P=0.045,OR=0.973,95%CI:0.947～0.999)。3.6个基因tagSNPs基因型及等位基因频率分布比较比较 HTR1A、HTR2A、ADCY3、ADCY7、CREB1 和 BDNF 共 6 个基因相关的9个tagSNPs基因型和等位基因频率在两组间分布发现,HTR2A rs17068986位点等位基因频率在两组间分布差异有统计学意义(χ2=4.700,P=0.030),PD组T等位基因频率高于NPD组(61.9%vs 55.5%,OR=1.301,95%CI:1.025～1.652);BDNF rs10835210位点等位基因频率在两组间分布差异有统计学意义(χ2=3.912,P=0.048),PD组A等位基因频率高于NPD组(31.0%vs25.8%,OR=1.297,95%CI:1.002～1.679);HTR2A rs17068986和BDNF rs10835210位点基因型在两组间分布差异无统计学意义(P>0.05);其他 7 个 tagSNPS(HTR1Ars878567,HTR2A rs1328683、rs3125、ADCY311676272、ADCY7 rs1064448、CREB1 rs2551645、rs3770704)基因型和等位基因频率在两组间分布差异均无统计学意义(P>0.05)。4.基因-基因交互作用分析GMDR 分析显示三阶模型(HTR2A rs1328683、rs17068986、ADCY311676272)有统计学意义(1000次置换检验P=0.011),该模型为最优模型,其交叉验证一致性为9/10,检验精确度为0.561。一阶、二阶及三阶以上模型无统计学意义(1000次置换检验P>0.05)。5.8个基因罕见变异等位基因

关键词：伴精神病性症状抑郁症 camp通路标签SNPs 基因-基因交互作罕见变异

人参二醇通过促进白色脂肪米色化抗肥胖作用机制研究

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人参二醇通过促进白色脂肪米色化抗肥胖作用机制研究

作者：吕玉倩吉林大学

学位级别：硕士

肥胖是引起一系列代谢性疾病的重要原因。但由于肥胖及其相关疾病的复杂机制,使一些减肥方法疗效并不显著或者存在安全性问题。寻找既能作为药品又能作为食品,具有抗肥胖作用的药食同源药材势在必行。人参是一种食用和药用价值都比较高... 详细信息

肥胖是引起一系列代谢性疾病的重要原因。但由于肥胖及其相关疾病的复杂机制,使一些减肥方法疗效并不显著或者存在安全性问题。寻找既能作为药品又能作为食品,具有抗肥胖作用的药食同源药材势在必行。人参是一种食用和药用价值都比较高的植物,现代药理学多次提及人参的减肥降糖作用。但是人参具有多成分、多靶点的特点,其减肥具体作用机制并不是十分清晰。前期利用网络药理学预测、筛选人参的有效成分、作用靶点及信号通路。预测发现,人参二醇(Panaxadiol,PD)具有高度类药性和较高的生物利用度,并与调节代谢的c AMP通路密切相关,其对应的药效靶点包括ADRB2(即编码β受体的基因)。c AMP通路已有大量文献报道与产热相关,其在脂肪细胞内经典的激活途径为:β受体激活可使细胞内c AMP增加,并活化蛋白激酶A(protein kinase,PKA),使环磷腺苷效应元件结合蛋白(c AMP-response element binding protein,CREB)磷酸化,进而使下游UCP1等产热基因表达增加。之前的研究认为只有棕色脂肪细胞能够产热,但近期研究表明脂肪细胞中存在一种称之为米色脂肪的细胞类型,可以由白色脂肪细胞转化而来,在特定的外界条件诱导下可以特异性表达UCP1、PRDM16及PGC-1α等棕色特异性基因,增加能量消耗,从而达到抗肥胖的目的。研究目的:探讨人参二醇是否可以通过调节β/c AMP/CREB通路促进白色脂肪细胞米色化,增加产热发挥抗肥胖作用。方法与结果:1.研究人参二醇抗肥胖作用与c AMP通路促进产热的关联在体水平上,建立高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型,并给予PD(10mg/kg)治疗5周。检测小鼠体重、血脂、血糖、口服葡萄糖耐量变化,同时通过HE染色观察脂肪组织形态。Western blot检测脂肪组织中产热相关蛋白UCP1、PRDM16、PGC-1α和线粒体生物合成蛋白TFAM的表达情况及c AMP通路蛋白CREB磷酸化的表达情况。结果显示,与对照组相比,高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重显著升高,口服葡萄糖耐量异常,低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯水平明显升高;HE染色显示脂肪细胞的体积明显增大;WB结果显示,模型组UCP1、PRDM16、PGC-1α及TFAM表达明显下调。在给予PD治疗后,小鼠体重降低,糖耐量异常得到改善,总胆固醇、甘油三酯明显下降;HE染色显示药物可改善脂肪细胞肥大;WB结果显示,给药组UCP1、PRDM16、PGC-1α及TFAM表达增加,c AMP通路蛋白CREB磷酸化亦增加,说明PD可能通过磷酸化CREB促进脂肪细胞中产热蛋白的表达,进而发挥抗肥胖的作用。细胞水平上,通过对分化成熟的3T3-L1脂肪前体细胞给予棕榈酸(palmitate,PA)诱导肥大模型,PD(20μM)处理24h后,进行油红O染色观察脂滴的变化。检测PRDM16等产热蛋白和CREB磷酸化情况。细胞实验结果显示,给予PA刺激后,脂肪细胞的脂滴明显增大,PRDM16、UCP1及P-CREB表达下调。在PA刺激的同时给予PD处理,结果发现脂滴减小,且PRDM16和P-CREB表达增加。表明PD对于肥大的脂肪细胞具有一定的改善作用,其可能是通过磷酸化CREB发挥作用的。2.明确人参二醇可以通过β受体促进CREB磷酸化进而发挥抗肥胖的作用首先进行PD与β受体分子对接,利用Autodock Tools进行分子模拟预测PD与β之间存在相互作用。继而利用ob/ob小鼠进行PD(10mg/kg)防治肥胖的β干预实验:实验通过建立ob/ob肥胖小鼠模型,给予PD治疗8周,另设PD治疗的同时给予β受体抑制剂ICI118551(1 mg/kg)干预组。检测指标与高脂饮食诱导的肥胖模型一致。分子对接结果显示,β受体与PD结合能较低,表明二者之间存在亲和性。ob/ob小鼠在给予PD之后与高脂饮食诱导后给予PD小鼠结果基本一致。给予β受体抑制剂干预后,与PD给药组比较,ob/ob小鼠体重升高,血脂水平升高,糖耐量改善情况减弱,HE染色显示脂肪细胞体积增大,产热蛋白及c AMP通路蛋白CREB磷酸化水平降低,以上结果表明PD的抗肥胖作用,在一定程度上被β受体抑制剂所削弱,说明PD可通过β受体磷酸化CREB,进而促进产热发挥抗肥胖作用。结论:1.人参二醇对于高脂饮食诱导及基因型肥胖小鼠均具有减肥作用2.人参二醇可作用于β受体,调节下游c AMP通路,使CREB磷酸化,促进白色脂肪细胞米色化,发挥促进产热和抗肥胖作用。

关键词：人参二醇肥胖米色化 β2 camp通路

人参二醇通过激活β2受体诱导线粒体生物合成防治非酒精性脂肪肝

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人参二醇通过激活β2受体诱导线粒体生物合成防治非酒精性脂肪肝

作者：凤渐舒吉林大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:非酒精性脂肪肝作为一种临床综合征,常伴有肥胖、血脂紊乱等相关症状,但可以通过治疗逆转。非酒精性脂肪肝发病的主要原因是线粒体功能障碍,其功能的下降或者上升,会影响肝脏脂肪变性,进而影响疾病的进程。线粒体生物合... 详细信息

研究背景及目的:非酒精性脂肪肝作为一种临床综合征,常伴有肥胖、血脂紊乱等相关症状,但可以通过治疗逆转。非酒精性脂肪肝发病的主要原因是线粒体功能障碍,其功能的下降或者上升,会影响肝脏脂肪变性,进而影响疾病的进程。线粒体生物合成是细胞内产生新线粒体的过程,对于线粒体代谢、细胞的信号转导有重要意义。于是,寻找到安全有效并能改善线粒体生物合成的药物防治非酒精性脂肪肝前景广阔。人参作为被广泛使用的珍贵药用植物,主要成分为人参皂苷。已有报道研究发现人参皂苷可以通过恢复自噬来缓解肝的脂肪积累,进而改善非酒精性脂肪性肝病,但人参成分复杂靶点众多,并不知晓其防治非酒精性脂肪肝的确切机制。本研究前期已通过实验验证:人参活性成分人参二醇(Panaxadiol,PD)可通过调节c AMP通路促进产热并改善线粒体生物合成而发挥减肥作用,故思考PD是否具有抗非酒精性脂肪肝的作用。本课题意在探讨人参二醇是否可以诱导线粒体生物合成达到防治非酒精性脂肪肝的目的及其分子作用机制。方法与结果:1.人参二醇防治非酒精性脂肪肝与c AMP通路促进线粒体生物合成的关联体内实验中,我们通过高脂饲料喂养小鼠建立肥胖模型,分组为:对照组、模型组及PD给药组,PD治疗5周后,检测小鼠的体重、血清生化指标和口服葡萄糖耐量,同时对肝脏组织进行形态学检测,之后提取小鼠肝脏蛋白,测定其PGC-1α、NRF1、TFAM、UQCRC2的表达情况,mt DNA拷贝数的变化、c AMP浓度及通路蛋白CREB磷酸化的表达情况,研究PD防治肥胖引起的非酒精性脂肪肝作用及相关通路。结果显示,高脂饲养的肥胖小鼠体重远高于对照组;葡萄糖耐量、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶表达明显升高;肝HE染色显示细胞排列紊乱、明显出现脂滴。WB结果显示,模型组PGC-1α、NRF1、TFAM、UQCRC2表达明显下调,CREB磷酸化(P-CREB)程度降低。c AMP浓度和mt DNA拷贝数明显降低。在PD治疗后,与模型组相比较,葡萄糖耐量、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶表达明显下降;染色观察显示药物可改善细胞形态、减少脂滴。给药组PGC-1α、NRF1、TFAM、UQCRC2等蛋白的表达水平显著提高,mt DNA拷贝数增加,此外c AMP浓度和通路蛋白CREB磷酸化也增加,这说明PD可能通过调节c AMP/CREB,促进线粒体生物合成,进而发挥防治非酒精性脂肪肝的作用。2.明确人参二醇通过激活β受体调节c AMP通路进而防治非酒精性脂肪肝随后建立ob/ob肥胖小鼠模型,设立四组:对照组(C57小鼠)、模型组、PD给药组、同时给予PD和β受体抑制剂ICI118551组,给药8周,检测指标同上述高脂喂养的肥胖模型治疗实验,另使用透射电镜观察了小鼠的肝脏线粒体变化;体外研究通过给予Hep G2细胞棕榈酸(palmitate,PA)诱导损伤模型,使用PD处理,同时在PD处理基础上进行β受体抑制剂ICI118551干预,测定甘油三酯含量,检测PGC-1α等线粒体生物合成相关蛋白和CREB磷酸化情况。通过以上体内及体外实验研究PD是否通过β受体发挥防治肝脏脂肪变的作用。结果显示,在PD治疗后,ob/ob肥胖小鼠葡萄糖耐量、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶表达明显下降;HE染色及超微结构观察结果显示药物可改善细胞形态、减少脂滴、修复线粒体损伤。WB结果中,给药组PGC-1α、NRF1、TFAM和CREB磷酸化水平均增加,c AMP浓度及mt DNA拷贝数增加。β受体抑制剂干预组与PD组比较,体重、葡萄糖耐量、甘油三酯、总胆固醇明显升高,细胞脂滴增多、线粒体损伤,c AMP水平及CREB磷酸化水平降低,PD的治疗效果被削弱。体外研究中,给予PA刺激,甘油三酯含量增加明显,PGC-1α、UQCRC2、P-CREB表达显著下降;PA刺激的同时给予PD干预后,结果显示甘油三酯含量减少、NRF1表达增加;PD干预同时给予β受体抑制剂,结果发现甘油三酯含量增加,PGC-1α表达增加。以上体内、体外实验结果说明PD可以通过激活β受体调节c AMP通路,进而促进线粒体生物合成,最终发挥防治非酒精性脂肪肝的作用。结论:人参二醇可以通过激活β/c AMP/PKA/CREB通路诱导线粒体生物合成进而发挥防治非酒精性脂肪肝的作用。

关键词：人参二醇非酒精性脂肪肝 β2 camp通路线粒体生物合成

帕金森氏病中的异常可塑性和习得性动作抑制(英文)

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生理学报 2012年第5期64卷 543-549页

作者：庄晓曦芝加哥大学神经生物学系

帕金森氏病是一种进行性的神经退行性运动障碍疾病,其主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的严重丢失。黑质多巴胺神经元的投射区域为背侧纹状体(多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体)。根据经典模型,激活纹状体中型多棘神经元(medium s... 详细信息

帕金森氏病是一种进行性的神经退行性运动障碍疾病,其主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的严重丢失。黑质多巴胺神经元的投射区域为背侧纹状体(多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体)。根据经典模型,激活纹状体中型多棘神经元(medium spiny neurons,MSNs)上的多巴胺受体调节它们内在的兴奋性。在Go/NoGo调控中,激活D1受体可增强"Go"直接通路的MSNs的兴奋性,而激活D2受体则可降低"NoGo"间接通路的MSNs兴奋性。因此,多巴胺升高既可增强Go通路的反应性,同时又可降低NoGo通路的反应性。这两种机制均可导致运动输出的增强。相反地,减少多巴胺则更倾向于增强抑制性的"NoGo"通路。因此,多巴胺对于运动表现首先具有直接的、实时的调控作用。然而,除了实时调控MSNs的内在兴奋性外,多巴胺尚具有调控皮层-纹状体可塑性的功能,进而对皮层-纹状体通路产生潜在的、累积性的、持久的改变。我们的研究显示,阻断多巴胺在直接损害运动表现的同时,也介导了NoGo学习(一种习得性动作抑制),从而使得运动能力逐渐恶化。这种恶化是潜在的、累积性的和持久的。NoGo学习是D2受体依赖的,它是一种经验依赖性及任务特异性的学习。NoGo学习与"学习过程被阻断"不同,因为NoGo学习对未来运动的损害甚至在多巴胺水平恢复后仍然存在。最近,我们的研究数据表明,在缺乏多巴胺时,NoGo学习起源于皮层-纹状体间接通路中突触的LTP增加,很大程度上参与了形成帕金森样的运动障碍。我们的研究指出了一种针对帕金森氏病的新型治疗策略:即直接针对信号分子来调控皮层-纹状体可塑性(如camp通路从及其下游信号分子),进而防止由于多巴胺去神经调控产生的异常可塑性。

关键词：帕金森氏病多巴胺纹状体中型多棘神经元基底节皮层-纹状体可塑性运动学习学习和表现 camp通路异常可塑性

阿片成瘾机制及其对子代生理学影响的研究进展

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中国老年学杂志 2017年第5期37卷 1251-1254页

作者：关欣杨利强倪一凌陈艳梅张继川昆明理工大学医学院云南昆明650500

药物滥用目前已经逐渐演变成为全球性的公共卫生问题，对个人身心健康、家庭生活和社会建设有着巨大的危害。截至2015年，我国累计登记吸毒人员295．5万名，女性吸毒人员数量呈逐年上升趋势，其中有将近90％的吸毒女性处于育龄期。

关键词：成瘾 camp通路 DNA甲基化子代

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甘松新酮抗抑郁作用及作用机制初探

甘松新酮抗抑郁作用及作用机制初探

作者：李琴北京中医药大学

学位级别：硕士

关于抑郁症的发病机制有多种假说,例如神经递质改变假说、神经内分泌失衡假说、免疫改变假说等,这些假说从不同的侧面对抑郁症的发生和发展做出了相对合理的解释,但是到目前为止,抑郁症的发生机制依然有待进一步研究。近些年研究发现,... 详细信息

关于抑郁症的发病机制有多种假说,例如神经递质改变假说、神经内分泌失衡假说、免疫改变假说等,这些假说从不同的侧面对抑郁症的发生和发展做出了相对合理的解释,但是到目前为止,抑郁症的发生机制依然有待进一步研究。近些年研究发现,成年哺乳动物大脑海马区域神经发生减少与抑郁症发生密切相关,因此,促进海马神经元发生被认为是治疗抑郁症的新靶点和新方向。中药甘松具有理气止痛、开郁醒脾的功效。现代药理研究表明,甘松具有镇静、抗抑郁、增强耐缺氧能力等作用。甘松新酮是甘松的主要活性成分之一,前期的预实验证明其有一定的抗抑郁活性,因此,我们拟观察甘松新酮对中枢神经系统的作用及对原代培养的神经细胞增殖的影响,探讨甘松新酮抗实验性抑郁症的作用及其可能的作用机制。1.甘松新酮对中枢神经系统的作用本部分研究为整体动物实验,旨在观察甘松新酮对中枢神经系统的作用,初步探讨甘松新酮是否具有抗抑郁作用。首先通过急性毒性实验观察为药效学研究的剂量提供依据,在此基础上观察了甘松新酮对小鼠自主活动的影响及与对阈下剂量戊巴比妥钠镇静催眠作用的影响,然后观察了甘松新酮对小鼠悬尾及游泳不动时间的影响。急性毒性实验结果显示,甘松新酮最大给药量为8.07 ***-1;自主活动实验结果表明,甘松新酮能降低小鼠自主活动,但此作用无统计学显著差异;阈下剂量戊巴比妥钠小鼠镇静催眠实验表明,甘松新酮与戊巴比妥钠有一定协同作用,但此作用无统计学显著差异;.小鼠悬尾及强迫游泳试验表明,甘松新酮***-1、0.267 ***-1、0.160 ***-1组的不动时间均显著低于正常对照组(Pcamp信号通路或MAPK信号通路在其中的作用。研究采用MTT法结合PKA抑制剂(H89)及MEK抑制剂(PD98059)观察甘松新酮对原代培养及缺糖缺氧损伤神经细胞的作用,采用Elisa去测量缺糖缺氧损伤后LDH的释放,采用Western blotting方法观察甘松新酮对camp通路关键蛋白PKA和Rap-1及MAPK通路关键蛋白MEK1和ERK1/2的影响。MTT法研究结果表明,甘松新酮引起的OD值的增加能够被H89及PD98059降低,提示甘松新酮的作用能够被H89及PD98059抑制;Elisa研究结果表明,缺糖缺氧能够增加神经细胞释放LDH,提示缺糖缺氧对细胞造成损伤;Western blotting结果表明,甘松新酮能够增加camp通路关键蛋白PKA和Rap-1及MAPK通路关键蛋白MEK1和ERK1/2的表达,抑制剂H89及PD98059能够抑制甘松新酮的作用,提示甘松新酮可能通过camp通路和/或MAPK通路发挥促神经细胞增殖及抗缺糖缺氧作用。综上所述,甘松新酮具有一定的镇静趋势和抗抑郁作用

关键词：甘松新酮抑郁症神经细胞增殖 camp通路 MAPK通路

基于环腺苷酸信号通路调控酿酒酵母耐受性的研究

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基于环腺苷酸信号通路调控酿酒酵母耐受性的研究

作者：张晓晓天津科技大学

学位级别：硕士

酿酒酵母广泛用于酿造和乙醇生产。酿酒酵母在发酵过程中,酵母对于高温、高浓度乙醇、乙酸、乳酸、渗透压的耐受能力是一个重要的指标。到目前为止,已有研究通过改造与酵母耐受性相关的基因,包括热休克蛋白HSP104,海藻糖相关基因NTH1、N... 详细信息

酿酒酵母广泛用于酿造和乙醇生产。酿酒酵母在发酵过程中,酵母对于高温、高浓度乙醇、乙酸、乳酸、渗透压的耐受能力是一个重要的指标。到目前为止,已有研究通过改造与酵母耐受性相关的基因,包括热休克蛋白HSP104,海藻糖相关基因NTH1、NTH2、TPS1、TPS2,锌指蛋白MSN2、MSN4等基因来改善酿酒酵母的耐受性。环腺苷酸信号通路(c AMP)在调控细胞生长、增殖、代谢、分化以及耐受性方面具有重要作用。在本研究中,我们通过改造环腺苷酸通路基因以及其旁路基因来提高酿酒酵母菌株的耐受性。主要研究内容及结果如下:(1)以酿酒酵母工业菌株AY12a为出发菌株,Kan MX抗性基因为筛选标记基因,通过胞内同源重组方法获得2株单敲RAS2、YAK1基因改造酿酒酵母工程菌株AY12a-ΔRAS2、AY12a-ΔYAK1,通过将上述菌株与实验室现存菌株AY12a-ΔTPK3、AY12a-GIS1、AY12α-ΔTOR1、AY12α-PDE2、AY12α-M2M4杂交生孢,构建15株单倍体多基因改造酿酒酵母工程菌株AY12a-T3M2、AY12a-T3M4、AY12a-T3MM、AY12a-T3G、AY12a-T3M2G、AY12a-T3MMG、AY12a-RT3、AY12a-RG、AY12a-RT3G、AY12a-YT3、AY12a-YG、AY12a-YT3G、AY12a-T3T、AY12a-T3P、AY12a-T3TP。对所构建的单倍体菌株进行生长性能测定,发现所有改造菌株的生长性能均未出现明显变化。(2)对所构建的单倍体菌株在高温、乙醇、乙酸、乳酸、盐胁迫条件下进行耐受能力的测定,发现菌株AY12a-T3M4、AY12a-T3P、AY12a-ΔRAS2、AY12a-RT3、AY12a-RG的热激存活率分别是原菌的2.87、2.61、3.55、2.14倍;将菌株AY12a-T3G、AY12a-T3M2G、AY12a-T3T、AY12a-T3P、AY12a-T3TP、AY12a-ΔYAK1、AY12a-YT3、AY12a-YG、AY12a-YT3G暴露于高盐环境中,菌株AY12a-T3TP的发酵时间较原菌至少缩短24 h,其余菌株的乙醇产量分别达到原菌的3.56、1.62、4.44、4.35、4.16、3.96、3.81、3.19倍;菌株AY12a-T3G、AY12a-T3M4、AY12a-T3T、AY12a-RAS2Δ展现出较好的乙酸耐受性,在乙酸胁迫下的模拟发酵过程中较原菌生长速度快、发酵速率高,在发酵进行至39 h时的乙醇产量分别是原菌的1.60、1.27、1.72、1.68倍;菌株AY12a-T3TP在乳酸胁迫条件下的发酵时间比原菌提前4 h;所构建菌株对于乙醇的耐受能力均没有明显改善。(3)对所构建的单倍体菌株进行玉米水解液乙醇发酵实验,检测其基础发酵性能。结果表明,以上耐受性提高的菌株的基础发酵性能与原菌基本一致。对构建菌株的过表达基因进行mRNA水平测定,发现各基因之间存在一定的协同和拮抗作用。

关键词：酿酒酵母 camp通路耐受性基因改造乙醇

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咪唑啉受体及其对阿片药理作用的调节机制

中国药物依赖性杂志 2006年第3期15卷 177-181页

作者：苏瑞斌吴宁李斐李锦丛斌军事医学科学院毒物药物研究所新药评价研究室北京100850 河北医科大学法医系石家庄050017

用稳定转染咪唑啉1型受体(I1R)的细胞(CHO-I1),对I1R信号转导途径进行了初步研究。首次直接证实I1R的信号转导途径与活化PC-PLC继而产生DAG,其后引起丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)酶促级联反应过程有关。采用共同稳定表达μ阿片受体(MOR)和... 详细信息

用稳定转染咪唑啉1型受体(I1R)的细胞(CHO-I1),对I1R信号转导途径进行了初步研究。首次直接证实I1R的信号转导途径与活化PC-PLC继而产生DAG,其后引起丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)酶促级联反应过程有关。采用共同稳定表达μ阿片受体(MOR)和I1R的CHO细胞表达系统(CHO-μ/I1细胞),对I1R在受体后水平抑制吗啡依赖的可能分子机制进行了研究。首次提供了胍丁胺通过作用于I1R而抑制吗啡依赖的直接实验证据,其分子机制可能主要是胍丁胺激活I1R抑制吗啡慢性处理时camp通路和Ca2+信号通路代偿性适应而抑制吗啡依赖的形成。

关键词：咪唑啉1型受体 G蛋白偶联受体吗啡依赖 camp通路 Ca2+信号通路