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中华肝胆外科杂志 2015年第3期21卷 200-203页

作者：杨世忠赵志远袁伟升陈耿张玉君张爱群董家鸿解放军第401医院肝胆外科青岛266071 济南军区总医院第二门诊部济南解放军总医院肝胆外科北京第三军医大学西南医院肝胆外科重庆

目的探讨在乙肝病毒X蛋白（HBx）诱导肝癌细胞上皮-间充质转化（EMT）过程中癌基因c-src的作用.方法通过HBx基因转染诱导SMMc-7721肝癌细胞发生上皮-间充质转化,量化分析实验组和对照组细胞c-src激酶的活化情况.抑制c-src活性,通过实... 详细信息

目的探讨在乙肝病毒X蛋白（HBx）诱导肝癌细胞上皮-间充质转化（EMT）过程中癌基因c-src的作用.方法通过HBx基因转染诱导SMMc-7721肝癌细胞发生上皮-间充质转化,量化分析实验组和对照组细胞c-src激酶的活化情况.抑制c-src活性,通过实时PcR、蛋白印迹、免疫细胞化学等方法评价c-src活化对上皮-间充质转化的影响.结果发生上皮-间充质转化的SMMc-7721细胞中c-src活化显著增加.给予c-src激酶抑制剂PP2后,细胞由梭形恢复原来的上皮表型,而给予安慰剂PP3细胞形态无明显变化.蛋白印迹、免疫细胞化学检测进一步证实,抑制c-src活化能逆转HBx基因转染诱导的上皮-间充质转化,使细胞再次发生间叶-上皮样转化,即上皮标志物（E-cadherin、α-catenin）表达显著上调,间叶标志物（N-cadherin,Vimentin,Fibronectin）表达显著减少.结论 HBx蛋白诱导SMMc-7721肝癌细胞发生上皮-间充质转化时,c-src活化发挥了关键作用.

关键词：乙肝病毒X蛋白上皮-间充质转化肝癌细胞 c-src激酶

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c-src激酶对脂多糖致炎过程中occludin蛋白表达的影响

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国际麻醉学与复苏杂志 2016年第12期37卷 1089-1092,1095页

作者：韩永彬张发展张李艳郑升法李刚刘洪秀赵涛日照市人民医院麻醉科 276826

目的探讨在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）处理小鼠肺泡上皮细胞（mouse lung epithelial-12，MLE-12）过程中，c-src激酶对occludin蛋白表达的影响。方法将培养的MLE-12细胞按随机数字表法分3组（每组3孔细胞）：对照组（c组）、LP... 详细信息

目的探讨在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）处理小鼠肺泡上皮细胞（mouse lung epithelial-12，MLE-12）过程中，c-src激酶对occludin蛋白表达的影响。方法将培养的MLE-12细胞按随机数字表法分3组（每组3孔细胞）：对照组（c组）、LPS实验组（L组）、LPS＋c-src激酶抑制剂PP2组（L＋P组.c组不做任何处理；L组用LPS（浓度为10mg／L）处理，处理时间为1、3、6h；L＋P组用PP2（浓度为100μmol/L）预处理60min，然后LPS（浓度为10mg／L）处理6h。Western blot法和免疫荧光染色法分别检测各组不同时间点occludin蛋白的表达。结果Western blot发现，与c组比较：L组中6h时点occludin蛋白表达下调明显、c-src表达明显升高，差异均有统计学意义（P〈0．05）；与L组6h比较，L＋P组occludin蛋白表达上调（P〈0．05）。免疫荧光染色显示，occludin蛋白主要表达于细胞膜上，LPS影响occludin蛋白在膜上分布，PP2可以减轻LPS的影响。结论LPS导致MLE-12细胞紧密连接蛋白occludin表达下调，c-src激酶参与其调节。

关键词： c-src激酶脂多糖紧密连接 occludin

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靶向非受体酪氨酸激酶c-src小分子抑制剂的设计与合成

靶向非受体酪氨酸激酶c-Src小分子抑制剂的设计与合成

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作者：许窦楠上海大学

学位级别：硕士

原癌基因酪氨酸蛋白激酶c-src（Proto-oncogene tyrosine-protein kinase src）在许多疾病的发生和发展中发挥重要作用,一直被认为是有潜力的药物靶标。已报道的大多数c-src激酶小分子抑制剂均是作用于ATP结合口袋的正构抑制剂（Orthost... 详细信息

原癌基因酪氨酸蛋白激酶c-src（Proto-oncogene tyrosine-protein kinase src）在许多疾病的发生和发展中发挥重要作用,一直被认为是有潜力的药物靶标。已报道的大多数c-src激酶小分子抑制剂均是作用于ATP结合口袋的正构抑制剂（Orthosteric inhibitor）,由于该区域在激酶家族内高度保守,正构抑制剂多是缺乏选择性易脱靶的泛激酶抑制剂,目前临床上尚无精准靶向c-src激酶的药物。课题组在前期工作中已筛选到一个作用于c-src激酶变构口袋的苗头化合物化合物Dc-srci-6668,本论文工作基于该苗头化合物和c-src蛋白的共晶结构,进行了基于结构的药物化学优化。通过多轮改造,我们总结出了此类化合物抑制c-src激酶活性的构效关系,获得了一个活性较Dc-srci-6668提升近60倍的先导化合物（R）-LW-src31,其抑制活性Ic50达到了35.83±7.21 n M。在后续的生物活性评价中,我们通过分子水平和细胞水平的不同实验,证明了（R）-LW-src31作用于c-src激酶独特的变构口袋,与非激活的c-src激酶结合发挥抑制作用,对c-src激酶具有优异的选择性。

关键词：小分子抑制剂选择性变构抑制剂 c-src激酶

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酪氨酸激酶c-src在机械通气肺损伤中的作用机制

酪氨酸激酶c-Src在机械通气肺损伤中的作用机制

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作者：赵涛山东大学

学位级别：硕士

研究目的：机械通气相关肺损伤（Ventilation induced-lung injury, VILI）是指在利用呼吸机进行机械通气时,由于机械通气的原因和肺部原发病交叉引起的急性肺损伤（Acute lung injury, ALI）。机械因素通过破坏肺泡细胞膜的完整性,影... 详细信息

研究目的：机械通气相关肺损伤（Ventilation induced-lung injury, VILI）是指在利用呼吸机进行机械通气时,由于机械通气的原因和肺部原发病交叉引起的急性肺损伤（Acute lung injury, ALI）。机械因素通过破坏肺泡细胞膜的完整性,影响细胞膜的通透性,引起肺泡水肿,进而引起肺损伤。致密连接蛋白（Tight junctions, TJs） Occludin是维持肺泡上皮通透性和屏障功能的重要连接蛋白。因此,本研究通过体外实验（周期性机械牵张小鼠肺泡上皮细胞）和体内实验（不同潮气量机械通气）来模拟机械通气相关肺损伤,观察致密连接蛋白Occludin和酪氨酸激酶c-src的表达;使用c-src激酶抑制剂后,Occludin蛋白表达的变化及c-src激酶磷酸化状态,及c-src激酶在VILI中的作用机制。研究方法：体外实验：将单层培养的小鼠肺泡上皮细胞（MEL-12细胞）随机分为5组,对照组（c组）、机械牵张组（S组）、二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide, DMSO）组（D组）、酪氨酸激酶（c-src）抑制剂（PP2）组（P组）、小分子RNA干扰（siRNA-Occludin）组（Si组）。D组、P组在进行周期性机械牵张前30min用c-src激酶抑制剂PP2 （100umol/L）和DMSO （30ul/ml）进行预处理。c组未进行周期性机械牵张;S组以频率0.5HZ,牵张幅度为8%、20%分别进行周期性机械牵张MLE-12细胞,D组、P组以频率0.5HZ,牵张幅度20%进行周期性机械牵张预处理后的MLE-12细胞,S组的牵张时间时间为1 h、2 h、4 h,D组、P组的机械牵张时间为4 h。Si组进行siRNA-Occludin预处理。预处理及周期性机械牵张后,一部分在冰上迅速进行蛋白裂解,提取总蛋白,用于Western Blotting检测Occludin蛋白及c-src激酶的表达;另一部分,用4%多聚甲醛固定l0min,透膜封闭后,采用细胞免疫荧光观察Occludin蛋白的分布。体内实验：30只健康Wistar大鼠,体重250-300g,随机分为5组,每组6只：对照组（c组）,小潮气量组（M组）,大潮气量组（H组）,小潮气量+c-src激酶抑制剂组（M+P组）,大潮气量+c-src激酶抑制剂组（H+P组）。c组大鼠不进行机械通气;M组、H组、M+P组、H+P组均进行机械通气,呼吸频率均为40次／min,吸呼比（I：E）为1：2,吸入氧浓度为21%,通气时间为4h。M组和M+P组潮气量为7mL/kg;H组和H+P组潮气量为42mL/kg。M+P组和H+P组在麻醉前用c-src激酶抑制剂PP2 （lug/kg）预处理1h。机械通气后,记录肺损伤评分;右肺上叶迅速放入液氮中,冻存备Western Blotting测Occludin蛋白及c-src激酶;右肺其他部分固定于4%多聚甲醛中,做HE染色;左肺用来测干湿重比评价肺水肿（W/D）。结果：体外实验：1.免疫荧光发现,牵张幅度20%的周期性机械牵张,Occludin表达呈时间依赖性,随牵张时间的增长,Occludin表达减少,PP2预处理后,进行机械牵张,Occludin表达较未用PP2预处理多。2. Western Blotting发现,S组中牵张幅度为8%的周期性机械牵张1h、2h、4h,与牵张0h相比,Occludin表达没有明显变化（P＞0.05）;S组中振幅为20%的周期性机械牵张1h、2h、4h,与牵张0h相比,c-src激酶表达明显升高（P＜0.05）,Occludin表达明显降低（P＜0.05）;与S组中机械牵张4h比较,D组中机械牵张4h的Occludin没有明显改变（P＞0.05）;与S组中机械牵张4h比较,P组中机械牵张4h, Occludin表达升高（P＜0.05）。体内实验：***染色发现,大潮气量机械通气肺泡充血严重,出血,肺泡壁增厚,肺透明膜形成;加入PP2后进行大潮气量机械通气后,肺泡充血及出血减少,肺泡壁增厚减少;小潮气量机械通气肺泡变化不明显;2. Western Blotting发现,与c组及M组比较,H组Occludin蛋白表达降低（P＜0.05）,总的和磷酸化的c-src激酶表达均升高（P＜0.05）;与H组比较,H+P组Occludin蛋白表达升高（P＜0.05）,总的和磷酸化的c-src激酶表达均降低（P＜0.05）。结论：大潮气量机械通气导致机械通气肺损伤,可能与酪氨酸激酶c-src有关。c-src激酶磷酸化导致c-src激酶激活,c-src激酶激活导致致密连接蛋白Occludin表达降低,导致肺损伤。

关键词：机械通气相关肺损伤周期性机械牵张致密连接蛋白 c-src激酶 Occludin

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基于1,6-二氮杂萘的聚焦型化合物库:新机理酪氨酸激酶抑制剂和HIV-1整合酶抑制剂的发现及结构优化

基于1,6-二氮杂萘的聚焦型化合物库:新机理酪氨酸激酶抑制剂和HIV...

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化学使世界更美好——中国化学会第七届有机化学学术会议

作者：王勇张凤华曾立凡谢华 Nouri Neamati 龙亚秋中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室 School of Pharmacy University of Southern CaliforniaLos AngelesCA 90089USA

基于活性结构的聚焦型化合物库是发现新药先导化合物的有效途径。我们从HIV-1整合酶链转移抑制剂的活性结构8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-碳酰胺出发,通过有效的结构多样性合成,构建了5,8-二取代-1,6-二氮杂萘聚焦型化合物库。初步生物活性筛... 详细信息

基于活性结构的聚焦型化合物库是发现新药先导化合物的有效途径。我们从HIV-1整合酶链转移抑制剂的活性结构8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-碳酰胺出发,通过有效的结构多样性合成,构建了5,8-二取代-1,6-二氮杂萘聚焦型化合物库。初步生物活性筛选揭示了8-位不同取代的1,6-二氮杂萘-7-碳酰胺衍生物具有显著不同的生物活性,8-位取代基结构可以调节1,6-二氮杂萘-7-碳酰胺衍生物从HIV-1整合酶抑制剂转换为肿瘤细胞生长抑制剂。以此为苗子化合物,进一步的结构优化和合理的药物设计拓展出新型的酪氨酸激酶抑制剂以及新机理的HIV-1整合酶抑制剂,前者具有多靶点激酶抑制以及对c-src激酶的非竞争性抑制的特点,后者显示出靶向HIV-1整合酶与细胞辅因子LEDGF/p75相互作用的新机制,具有进一步开发的潜力。

关键词： 1,6-二氮杂萘聚焦型化合物库 HIV-1整合酶酪氨酸激酶抑制剂 LEDGF/p75 c-src激酶

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