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腹部外科 2022年第4期35卷 245-251页

作者：陈超波仇毓东无锡市锡山人民医院江苏无锡214105 南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆胰中心江苏南京210008

胆管癌(cholangiocarcinoma,ccA)是一种高度致命的肝胆系统恶性肿瘤,发病率处于逐步上升的趋势。其中,病灶发源于肝脏实质内胆管的称为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,Icc)或胆管细胞癌。根据大体形态,Icc可分为肿块形成... 详细信息

胆管癌(cholangiocarcinoma,ccA)是一种高度致命的肝胆系统恶性肿瘤,发病率处于逐步上升的趋势。其中,病灶发源于肝脏实质内胆管的称为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,Icc)或胆管细胞癌。根据大体形态,Icc可分为肿块形成型、导管周围浸润型、导管内生长型和混合型(肿块+管周浸润)。每个亚型都有不同的遗传变异性、临床表现和治疗方法。不同流行病学因素相关的Icc呈现显著的异质性,对于复发和不能切除的Icc病人,采用现有的治疗措施5年生存率依然欠佳,从而使临床诊治Icc成为一个非常棘手的难题。针对病理特点、分子发病机制的研究逐步深入,探索有效诊疗策略和干预措施显得极为重要和迫切。Icc是一种高度促结缔组织增生性癌症,分子靶向、免疫微环境等治疗可能是一种潜在的方法。此文对于Icc分子机制研究和治疗现状作一综述。

关键词：胆管癌肝内胆管癌分子发病机制信号通路 c-jun n-末端激酶手术治疗分子靶向治疗

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转化生长因子-β信号通路在异氟醚后处理诱导大鼠脑保护机制中的作用

转化生长因子-β信号通路在异氟醚后处理诱导大鼠脑保护机制中的...

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作者：殷姜文石河子大学

学位级别：硕士

目的:观察异氟醚后处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用,应用TGF-β信号转导通路相关蛋白的特异性抑制剂研究TGF-β1信号通路与下游c-jun氨基末端激酶(JnK)信号通路在其保护机制中的作用。方法:制备SD大鼠大脑中动脉栓塞模型建... 详细信息

目的:观察异氟醚后处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用,应用TGF-β信号转导通路相关蛋白的特异性抑制剂研究TGF-β1信号通路与下游c-jun氨基末端激酶(JnK)信号通路在其保护机制中的作用。方法:制备SD大鼠大脑中动脉栓塞模型建立脑缺血再灌注损伤,缺血90分钟再灌注24小时,在再灌注开始时间点进行异氟醚后处理(吸入浓度为1MAc、2MAc及3MAc)1小时。在实施脑缺血再灌注损伤模型术前30分钟应用不同抑制剂(TGF-β1抑制剂LY2157299、JnK1/2抑制剂SP600125)。TTc染色及神经行为学评分判断神经损伤程度。碘化丙啶荧光染色和TUnEL法细胞凋亡染色观察脑海马cA1区细胞凋亡情况。免疫荧光技术观察大鼠海马cA1区TGF-β1蛋白的表达。Western blot技术检测各组大鼠海马组织TGF-β1、Smad2/3及磷酸化Smad2/3、JnK1/2及磷酸化JnK1/2的表达量。结果:(1)1MAc、2MAc异氟醚组较I/R组神经行为学评分降低,脑损伤面积减少(Pc异氟醚组神经行为学评分及脑损伤面积与I/R组无明显差异(P>0.05),较IMAc、2MAc异氟醚组显著增高(Pc的异氟醚后处理组中表达最高(PnK1/2在脑缺血再灌注损伤后表达水平明显升高(Pc异氟醚组较其它浓度的异氟醚组下降更明显(PnK1/2表达均无明显变化(P>0.05)。(3)应用LY2157299后,p-JnK1/2的表达显著增加(PnK的表达显著下降(PnK和TGF-β1的表达均下降(PnK的表达显著下降(P0.05)。结论:(1)异氟醚后处理对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用,这种保护作用不成剂量依赖性。(2)TGF-β1信号通路参与了异氟醚后处理的神经保护机制,这种作用可能与TGF-β1抑制JnK1/2的磷酸化有关。

关键词：异氟醚后处理转化生长因子-β c-jun n-末端激酶大脑中动脉栓塞缺血再灌注损伤

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钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的抑制剂Kn93对大鼠海马培养神经元与Pc12细胞的毒性作用与机制

钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的抑制剂KN93对大鼠海马培养神经元与PC...

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作者：赵东仪中国医科大学

学位级别：硕士

前言癫痫是一种大脑神经元放电异常的复杂的神经系统性疾病,发病率为0.5-1%影响着世界上7000多万病患者。癫痫具有复杂的发病机制,且其机制尚未明确。ca/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,caMK... 详细信息

前言癫痫是一种大脑神经元放电异常的复杂的神经系统性疾病,发病率为0.5-1%影响着世界上7000多万病患者。癫痫具有复杂的发病机制,且其机制尚未明确。ca/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,caMKII)作为ca/钙调蛋白(calmodulin,caM)调节蛋白家族中的一个主要成员,其在多种疾病的病理生理过程中发挥重要的作用。研究表明,caMKII磷酸化活性在不同癫痫模型中下降,我们前期研究结果表明遗传性癫痫震颤大鼠(Tremor,TRM)海马中磷酸化caMKⅡ蛋白表达下调。Kn93为caMKII特异性抑制剂,可抑制caMKII磷酸化活性。到目前为止,Kn93对神经细胞的毒性作用与机制并不清楚。电压门控钠通道(Voltage-gated sodium channel,VGSc)是常见且重要的钠通道类型之一,其由一个α亚基和多个β亚基(β-β)构成,α亚基具有10种不同的亚型(na1.1-1.9,nax),其中na1.1、na1.2、na1.3和na 1.6这4种亚型在中枢神经系统中大量分布。VGSc作为启动神经元的动作电位,同时VGSc也是抗癫痫药物的主要治疗靶点。我们既往研究和他人研究表明病人癫痫脑组织和癫痫动物模型VGSc的蛋白表达上调,VGSc功能亦发生变化。同时,我们前期发现侧脑室给予Kn93的自发性癫痫大鼠海马组织中磷酸化caMKⅡ蛋白表达进一步下调,na1.2蛋白表达上调,表明caMKⅡ抑制改变VGSc的表达,可能与癫痫的发病机制或继发表现相关。到目前为止,caMKⅡ活性抑制对神经细胞VGSc的作用仍不清楚。丝裂原活化蛋白激酶又称促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK或MAP激酶)是特定于氨基酸、丝氨酸和苏氨酸的特异性蛋白激酶。MAPK参与指导细胞对多种刺激的反应,例如有丝分裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子。它们调节细胞功能,包括增殖、基因表达、分化、有丝分裂细胞存活和细胞凋亡。c-jun n-末端激酶(c-jun n-terminal kinase,JnK)是MAPK的重要通路靶点之一,最初鉴定为激酶结合并磷酸化c-jun的上丝氨酸其转录激活结构域内的-63和Ser-73。它们属于丝裂原活化蛋白激酶家族,并控制由细胞因子、紫外线照射、热休克和渗透压休克等原因导致的应激反应,并在细胞凋亡途径中起关键作用。研究表明哺乳动物和昆虫的炎症反应可通过两种MAP激酶激酶MKK4和MKK7进行活化,并且可以通过Ser/Thr和Tyr蛋白磷酸酶使JnK失活。本研究使用磷酸化的JnK抑制剂(p-JnK抑制剂)SP600125,我们前期研究中发现TRM海马组织p-JnK表达升高,caMKII活性抑制后TRM海马组织p-JnK表达进一步升高,但JnK通路如何影响Kn93对神经细胞的作用并不明确。因此,本研究通过细胞培养、分子生物学方法揭示Kn93对大鼠原代培养神经元和Pc12的作用及其机制,明确Kn93对神经细胞的毒性作用及Kn93诱导的毒性作用和p-JnK通路之间的关系,旨在进一步阐明癫痫的发病机制,为癫痫离子通道特异性药物的筛选提供初步的理论基础和实验依据。实验方法1.传代细胞(Pc12细胞系)培养将冻存的细胞种子37℃复苏30分钟,倒入具有培养基的培养皿中,每6-12h观察细胞形态。当细胞长满培养皿时开始传代,倒出培养皿中的细胞液,缓慢倒入预热的无血清培养液清洗三次。倒入胰酶消化3-5分钟(随时观察细胞状态),消化完全后倒入有血清培养液终止消化,并传至新的培养皿中。取长好细胞,重复细胞传代过程,消化完全后打入2 mL有血清培养液,将细胞液转移至5 mL EP管中封好,离心后取细胞沉淀与900μL牛血清马血清混悬液和100μL冻存液吹打细胞至均匀,转移至细胞冻存管,4℃30分钟,-20℃2小时,-80℃梯度冻存。2.原代海马神经元培养出生2天内新生Wistar大鼠幼崽,麻醉并断头,迅速取出大脑放入4度存放的Hank’s液中浸泡。在显微镜冰浴状态下迅速解剖海马,取用冷藏的5 mL细胞培养液(Hyclone DME/F-12)清洗海马组织三次。使用1-2 mL果胶酶消化海马组织,轻轻吹打1-2次,取出细胞悬液将剩余组织再次使用果胶酶消化,直至消化完全。将消化后细胞与海马神经元培养液均匀混合并计数进行铺板。24小时贴壁后每隔一天半数体积换液。培养7-9天观察神经元状态后做实验。3.免疫印迹(Western Blot,WB)实验法取出提前铺好的六孔细胞培养板,每板加150μL细胞裂解液,细胞刮刀均匀刮培养板至细胞完全与裂解液混合,静置30分钟,将细胞裂解液吸取至1.5 mL EP管中,12000转20分钟4℃离心,将细胞膜细胞器等杂质离心至管底。转移上清至新的1.5 mL EP管中,测蛋白浓度

关键词： Kn93 c-jun n-末端激酶 ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ 电压门控性钠通道

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