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中国新药与临床杂志 2023年第6期42卷 402-405页

作者：狄潘潘亳州市人民医院静配中心安徽亳州236800

belzutifan是一种缺氧诱导因子(HIF)-2α抑制剂。美国食品和药物管理局于2021年8月13日批准其上市,用于治疗无需立即手术的希佩尔-林道综合征相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤成人患者。临床试验表明,belzuti... 详细信息

belzutifan是一种缺氧诱导因子(HIF)-2α抑制剂。美国食品和药物管理局于2021年8月13日批准其上市,用于治疗无需立即手术的希佩尔-林道综合征相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤成人患者。临床试验表明,belzutifan具有良好的抗肿瘤效果。常见不良反应包括贫血和疲劳等,患者耐受性较好。

关键词： belzutifan 希佩尔-林道病癌,肾细胞临床研究

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HIF2α抑制剂在肾细胞癌中的研究进展

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华中科技大学学报（医学版） 2023年第5期52卷 706-713页

作者：张远鹏乐昶捷叶聿中缪祺阮海龙刘磊章小平华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科武汉430022

肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)中最常见的亚型,常伴有VHL(Von Hippel Lindau)基因突变。VHL突变使肿瘤更易转移和进展,患者预后较乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma,pRCC)和嫌色细胞肾细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma,chRCC)更差。尽管多种药物获批用于治疗ccRCC,但晚期ccRCC的5年生存率仅为20%左右。随着对肾细胞癌发生机制研究的深入,缺氧诱导因子HIF2α被认为是VHL下游的关键分子。HIF2α抑制剂能够抑制肿瘤增殖和血管生成,发挥抗肿瘤作用。近年来,多个评估HIF2α抑制剂安全性和疗效的临床试验正在开展。该文对HIF2α抑制剂的作用机制、临床试验内容及其结果进行了总结,探讨了HIF2α抑制剂在肾细胞癌治疗中的临床疗效和可能的发展方向。

关键词：肾细胞癌 HIF2α VHL belzutifan 靶向治疗

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基于缺氧诱导因子HIF-2变构效应的靶向小分子研究

基于缺氧诱导因子HIF-2变构效应的靶向小分子研究

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作者：任欣桐山东大学

学位级别：硕士

缺氧诱导因子(HIF)是一类可以调控细胞对氧气感知和适应的转录因子。具有转录活性的HIF二聚体由α亚基和β亚基组成,其中,HIF-α有三种亚型(HIF-1α,HIF-2α和HIF-3α)。HIF-2α调控多种与肿瘤发展相关的基因,肾透明细胞癌(ccRCC)患者的... 详细信息

缺氧诱导因子(HIF)是一类可以调控细胞对氧气感知和适应的转录因子。具有转录活性的HIF二聚体由α亚基和β亚基组成,其中,HIF-α有三种亚型(HIF-1α,HIF-2α和HIF-3α)。HIF-2α调控多种与肿瘤发展相关的基因,肾透明细胞癌(ccRCC)患者的HIF-2信号通路过度活跃,降低HIF-2α的活性能够很好地抑制癌症的发展。默沙东公司的belzutifan是靶向HIF-2α的小分子抑制剂,目前进入临床3期实验用于治疗ccRCC。目前尚未有belzutifan与HIF-2α-ARNT的复合物结构报道,限制了对belzutifan作用机制的全面认识。另一方面,肾脏是促红细胞生成素(EPO)生成的主要器官,慢性肾病(CKD)患者常伴有EPO分泌不足造成的肾性贫血症状。HIF-2α可以上调EPO的表达,增加HIF-2α信号通路的活性有助于治疗CKD病人的贫血。小分子激动剂M1001和M1002可以直接靶向HIF-2α,在ccRCC细胞786-O中增加HIF-2α下游基因的表达。进一步优化HIF-2α激动剂对治疗肾性贫血具有潜在的临床价值。本论文基于晶体结构阐述了 belzutifan抑制HIF-2α活性的分子机制,并筛选到HIF-2α激动剂小分子。本论文主要分为两个部分。第一部分为belzutifan抑制HIF-2α的分子机理研究。HIF-2α属于bHLH-PAS转录因子家族,该家族成员在N端依次排列bHLH和PAS(PAS-A和PAS-B)结构域。本论文中,我们以2.76埃分辨率解析了 HIF-2α-ARNT 二聚体与 belzutifan 的复合物结构。belzutifan 结合在 HIF-2α 的 PAS-B结构域口袋,与His293、His298和Asn341形成氢键,并与通过Phe254的π-π作用以及与邻近氨基酸的广泛疏水作用稳定构象。belzutifan的结合迫使HIF-2α的Met252的侧链发生位移,Met252的向外翻转破坏了HIF-2α的PAS-B结构域与ARNT的PAS-B结构域之间二聚界面的稳定。与之一致的是,时间分辨荧光共振能量转移实验表明belzutifan以40nM的Ki值破坏了 HIF-2α与ARNT的二聚作用。此外,我们使用等温滴定量热实验测定了 belzutifan与HIF-2α的亲和力为15.6 nM。使用荧光素酶报告基因实验表明belzutifan以17 nM的IC50值抑制了HIF-2α的转录活性。第二部分为HIF-2α激动剂的筛选与优化。本论文中,我们筛选了张毅楠课题组基于已报道的HIF-2α激动剂M1001和M1002设计与合成的化合物库。通过蛋白热转移实验表征化合物与HIF-2α的结合能力,我们筛选得到了与HIF-2α亲和力较高的A93和A98(ΔTmD>1℃)。接下来,我们使用稳转HRE或VEGF报告基因的786-O细胞,通过荧光素酶报告基因实验筛选化合物。其中,A44、A47、A69、A83、A86、A87和A91在两个指标上均表现出优于M1001的转录激动活性。使用肝癌细胞Hep3B,我们通过荧光定量PCR复筛有细胞活性的小分子,发现化合物A64在HIF-2α下游基因EPO和NDRG1上均表现出优于M1001的转录激动活性。综上,本论文解析了 HIF-2α-ARNT-belzutifan的复合物晶体结构,阐明了belzutifan通过变构作用抑制HIF-2α转录活性的作用机制;筛选了 HIF-2α激动剂小分子,得到了在转录水平的激动效果优于M1001的化合物。本论文的工作为设计靶向HIF-2α的抗癌药物(抑制剂)和治疗贫血药物(激动剂)提供了参考。

关键词：缺氧诱导因子2 belzutifan 变构效应蛋白结构

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