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antimycin类天然产物抗三阴性乳腺癌细胞MDA⁃MB⁃231作用机制初步研究

南京大学学报（自然科学版） 2021年第2期57卷 334-343页

作者：郭怡姜成燕焦瑞华蒋爱芹江苏省医学分子技术重点实验室转化医学中心南京大学医学院南京210008 南京大学医药生物技术国家重点实验室南京大学生命科学学院南京210023

研究antimycin类天然产物对三阴性乳腺癌细胞MDA⁃MB⁃231特异性生长抑制和杀伤作用.三种结构类似的天然产物antimycin⁃1,⁃2和⁃3对MDA⁃MB⁃231细胞生长都有很强的抑制作用,其IC50分别为1.34±0.07,160±20和180±50 nmol·L^(-1),Antimyci... 详细信息

研究antimycin类天然产物对三阴性乳腺癌细胞MDA⁃MB⁃231特异性生长抑制和杀伤作用.三种结构类似的天然产物antimycin⁃1,⁃2和⁃3对MDA⁃MB⁃231细胞生长都有很强的抑制作用,其IC50分别为1.34±0.07,160±20和180±50 nmol·L^(-1),antimycin⁃1活性是antimycin⁃2和antimycin⁃3的一百多倍.10 nmol·L^(-1)的antimycin⁃1就可有效抑制MDA⁃MB⁃231细胞增殖,药物处理细胞24和48 h后的抑制率分别达到约80%和90%.显微镜下可以观察到,10和100 nmol·L^(-1)的antimycin⁃1都不同程度地杀伤MDA⁃MB⁃231细胞,1000 nmol·L^(-1)的antimycin⁃1甚至使细胞几乎消溶,只留下突起的核和胞质残骸.而同样浓度药物造成的乳腺正常细胞MCF⁃10A和结肠癌细胞HCT116形态的改变不明显.1和5 nmol·L^(-1)的antimycin⁃1对细胞集落抑制率分别达到52%和95%.20和50 nmol·L^(-1)的antimycin⁃1也明显改变MDA⁃MB⁃231细胞核形态,核呈畸形,皱缩严重,核膜破损.5,10和100 nmol·L^(-1)的antimycin⁃1处理MDA⁃MB⁃231细胞12,24和48 h引发细胞凋亡和坏死数量增加,并呈现时间和剂量依赖性.5,10和20 nmol·L^(-1)的antimycin⁃1处理MDA⁃MB⁃231细胞6,12和24 h后,没有观察到对细胞周期时相的明显影响.20 nmol·L^(-1)的antimycin⁃1处理MDA⁃MB⁃231细胞12,16,20和24 h后,引起胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平随处理时间延长呈逐渐下降趋势.以上结果证明,纳摩尔级的antimycin⁃1能有效抑制和杀伤三阴性乳腺癌MDA⁃MB⁃231细胞.

关键词： antimycin MDA⁃MB⁃231 MCF⁃10A IC50

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Design and Molecular Docking Study of antimycin A<sub>3</sub>Analogues as Inhibitors of Anti-Apoptotic Bcl-2 of Breast Cancer

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Open Journal of Medicinal Chemistry 2014年第3期4卷 79-86页

作者： Ade Arsianti Fadilah Kusmardi Hiroki Tanimoto Tsumoru Morimoto Kiyomi Kakiuchi Department of Medical Chemistry Faculty of Medicine University of Indonesia Jakarta Indonesia Department of Anatomical Pathology Faculty of Medicine University of Indonesia JakartaIndonesia Graduate School of Materials Science Nara Institute of Science and Technology (NAIST) Nara Japan

In this paper, we report the design and moleculardocking study of analogues of antimycin A3 as inhibitors of anti-apoptotic Bcl-2 of breast cancer. Twenty designed compounds and the original antimycin A3 were docked based on their interaction with breast tumor receptor binding target Bcl-2. The docking resulted in the five top-ranked compounds, namely, compounds 11, 14, 15, 16, and 20, which have a lower G binding energy, better affinity and stronger hydrogen bonding interactions to the active site of Bcl-2 than antimycin A3. Among those five top-ranked compounds, analogue compounds 11 and 14, which have an 18-membered tetralactone core and 18-membered tetraol core, respectively, exhibited the strongest hydrogen bond interaction, formed high stability conformation, and demonstrated the greatest inhibitory activity on the catalytic site of Bcl-2.

关键词： Design Docking antimycin A3 Analogue Bcl-2 Breast Cancer

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antimycin家族的酰基转移酶的选择性及UK-2A的体内生物合成研究

Antimycin家族的酰基转移酶的选择性及UK-2A的体内生物合成研究

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作者：杨雪君武汉大学

学位级别：硕士

聚酮化合物是一类具有良好生物活性的天然产物,在医药和生产领域都有着广泛的应用。作为新药开发的重要来源,其结构的改造一直并持续是人们研究的热门。由于其种类繁多、结构高度复杂,利用化学手段对其进行结构改造具有较大的局限性,而... 详细信息

聚酮化合物是一类具有良好生物活性的天然产物,在医药和生产领域都有着广泛的应用。作为新药开发的重要来源,其结构的改造一直并持续是人们研究的热门。由于其种类繁多、结构高度复杂,利用化学手段对其进行结构改造具有较大的局限性,而基于延伸单元的组合生物合成是目前实现聚酮碳骨架改造最为高效的方法。然而,当前对于延伸单元的改造局限于简单烷基取代基,主要原因在于:作为合成砌块的延伸单元(辅酶A承载)均来自脂肪酸,其侧链都为简单烷基、负责其上载的AT模块的选择性也局限于简单烷基。所以,理性改造AT结构域引入新颖的延伸单元或控制其底物专一性,对于扩展聚酮化合物结构多样性和实现其高效定向生产具有重要意义。本文中,以聚酮化合物Splenocin(SPN)生物合成基因中具有广泛延伸单元识别性的Spn D-AT为研究对象,对比其与自然界中88种不同AT结构域的几个关键残基,利用定点突变的技术对Spn D-AT的六个关键位点进行突变,获得18株Spn D-AT突变体。接着,我们对其进行蛋白表达、纯化和测活,通过SNAC水解实验在体外表征Spn D-AT结构域的特异性,对比野生型Spn D-AT的测活结果,我们将18种Spn D-AT突变体的测活结果大致分为了四类。此外,结合Splenocin和antimycin的生物合成途径构建了一个antimycin的异源表达体系,完成18种Spn D-AT重组突变株的构建,并异源回补到Ant D、Ant E缺失的脱酰基抗霉素高产菌株中,通过将其引入脱酰基抗霉素(DAs)的生物合成途径中,从而进一步在体内表征Spn D-AT结构域的特异性。结合体内和体外的数据结果,我们获得了两株高度专一的突变体Spn D-AT27和Spn D-AT28,其中Spn D-AT27只能识别并上载苄基丙二酰Co A作为延伸单元,Spn D-AT28只识别并上载短链脂肪酸包括甲基丙二酰Co A和乙基丙二酰Co A作为延伸单元。这对AT结构域的进一步改造和建立多元化的延伸单元生物合成途径奠定了基础。UK-2化合物是首个侧链含有苄基的抗霉素类抗生素,其独特的杀菌作用模式大大提高了其药用价值。由于其商业价值,我们无法获得UK-2A的原生菌株。因此,我们根据UK-2A的生物合成途径在体外构建了UK-2A的生物合成基因簇,试图建立一个UK-2A的异源表达系统,从而实现UK-2A的高效大量生产并完成其活性鉴定。

关键词： SpnD-AT结构域聚酮化合物点突变 antimycin UK-2A

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antimycin类天然产物抗三阴性乳腺癌细胞作用机制研究

Antimycin类天然产物抗三阴性乳腺癌细胞作用机制研究

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作者：郭怡南京大学

学位级别：硕士

背景:乳腺癌已成为全球最常见的癌症,其中三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是恶性程度最高的一种分型。由于TNBC缺少常用激素治疗的靶标,且具有异质性高、易转移、易耐药等特点,急需寻找明确有效的靶向治疗方法。天然... 详细信息

背景:乳腺癌已成为全球最常见的癌症,其中三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是恶性程度最高的一种分型。由于TNBC缺少常用激素治疗的靶标,且具有异质性高、易转移、易耐药等特点,急需寻找明确有效的靶向治疗方法。天然化合物一直是抗癌小分子药物的重要来源,抗霉素(antimycin)家族是由放线菌中分离得到的一类重要天然小分子化合物,近年来越来越多的研究开始关注它的抗肿瘤效果。研究发现antimycin类化合物可以通过多种方式产生抗肿瘤活性,但目前缺少其对三阴性乳腺癌的作用效果及作用机制研究。有研究表明含3-甲酰基水杨酸基团的antimycin类化合物可能通过抑制K-Ras膜定位而发挥抗肿瘤活性。Ras蛋白在维持细胞正常生长增殖等重要生理功能中起重要作用,Ras异常高表达可显著提升TNBC的耐药性,最常发生突变的Ras是K-Ras亚型。本实验室前期实验中筛选出三种抗霉素化合物,分别命名为antimycin-1、antimycin-2、antimycin-3,它们均特异性的显著抑制三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-468和MDA-MB-453)活力,其中尤以含3-甲酰基水杨酸基团的antimycin-1的抑制作用最强,但具体药物作用机制仍需进一步探究。目的:本课题旨在明确前期实验中筛选得到的三种antimycin类化合物对TNBC细胞的特异性杀伤作用,分析抑制作用最强的antimycin-1对TNBC细胞功能的影响,并探索antimycin-1抑制TNBC细胞的作用机制及其动物安全性。方法:1、通过CCK8检测三种antimycin类药物对多种肿瘤细胞的抑制效果,观察药物对细胞形态和细胞骨架的影响,通过克隆形成实验检测和划痕实验分别检测低浓度的antimycin-1对三阴性乳腺癌细胞克隆生成能力及迁移能力的影响。2、通过流式细胞术检测antimycin-1处理三种三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-453)和正常乳腺上皮细胞(MCF-10A)后,各细胞凋亡或坏死的比例及细胞周期时相的变化,通过q PCR检测细胞周期相关关键蛋白的基因水平变化。3、用20 nmol·L的antimycin-1处理三种三阴性乳腺癌细胞后,使用流式细胞术检测细胞ROS水平的变化,使用免疫荧光显微镜观察细胞线粒体膜电位水平变化,并通过激光共聚焦显微镜观察细胞核形态变化及DNA损伤情况。4、通过蛋白质免疫印迹实验检测antimycin-1处理三阴性乳腺癌细胞后,细胞中Akt、Mek、Erk总蛋白及其相应蛋白磷酸化水平和凋亡相关蛋白表达水平的变化。5、构建稳定表达外源e GFP-KRas蛋白的三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞株,观察antimycin-1处理后K-Ras定位变化。6、给昆明小鼠隔日腹腔注射不同剂量的antimycin-1,观察小鼠存活情况。分别使用antimycin-1进行高剂量单次和低剂量多次的方式处理小鼠,取心、肝、脾、肺、肾组织并进行H&E染色,观察小鼠重要脏器损伤情况。7、所有实验重复三次,用Graph Prism8统计软件分析数据,使用Student’s t检验分析两组间差异,使用One-way ANOVA分析多组间差异,Pantimycin类药物特异性抑制三阴性乳腺癌细胞的活力:三种antimycin类药物均特异性的显著抑制三阴性乳腺癌细胞增殖,其中antimycin-1的抑制效果最强,对三种三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468、MDA-MB-231和MDA-MB-453细胞的IC50(半数抑制浓度)均达到纳摩尔级别。antimycin-1处理细胞后,对照细胞形态无明显改变,但三阴性乳腺癌细胞显著皱缩,细胞骨架也遭到明显破坏。同时,5 nmol·L的antimycin-1即可显著抑制三阴性乳腺癌细胞的克隆生长能力与迁移能力。2、antimycin-1影响三阴性乳腺癌细胞多种细胞功能:纳摩尔级浓度的antimycin-1即可在短时间内引起三阴性乳腺癌细胞大量死亡,但对其细胞周期的影响不大。20 nmol·L的antimycin-1处理4 h内,三阴性乳腺癌细胞已经出现明显的DNA损伤。同时antimycin-1处理三阴性乳腺癌细胞24 h内其ROS水平保持不变或略有下降,处理20 h后线粒体膜电位才开始下降。3、antimycin-1抑制三阴性乳腺癌细胞中K-Ras膜定位并降低K-Ras信号下游关键蛋白的磷酸化水平:20 nmol·L的antimycin-1处理5 h内即可显著降低三阴性乳腺癌中K-Ras下游Akt、Mek、Erk蛋白的磷酸化水平。正常情况下K-Ras稳定分布于细胞膜上,

关键词：三阴性乳腺癌 antimycin 核损伤 K-Ras

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antimycin A的研究进展

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仲恺农业技术学院学报 2006年第1期19卷 55-59页

作者：王广华林壁润高向阳谢双大广东省农业科学院植物保护研究所广东广州510640 华南农业大学生命科学学院广东广州510642

antimycin A是由链霉菌(Streptomyassp.)产生的一种大环二内酯类抗生素,从发现到现在的60年间,其组分也从最初的4个扩展到15个.文章从结构、理化性质、作用机理、构效关系以及应用等方面对其进行了综合介绍,并对与之相关的生物学以及生... 详细信息

antimycin A是由链霉菌(Streptomyassp.)产生的一种大环二内酯类抗生素,从发现到现在的60年间,其组分也从最初的4个扩展到15个.文章从结构、理化性质、作用机理、构效关系以及应用等方面对其进行了综合介绍,并对与之相关的生物学以及生物化学的研究进展进行了综述.

关键词： antimycin A 作用机理构效关系

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Efficient editing DNA regions with high sequence identity in actinomycetal genomes by a CRISPR-Cas9 system

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Synthetic and Systems Biotechnology 2019年第2期4卷 86-91页

作者： Jingjun Mo Shuwen Wang Wan Zhang Chunyu Li Zixin Deng Lixin Zhang Xudong Qu Key Laboratory of Combinatorial Biosynthesis and Drug Discovery Ministry of EducationSchool of Pharmaceutical SciencesWuhan UniversityWuhanChina State Key Laboratory of Bioreactor Engineering East China University of Science and TechnologyShanghaiChina

Actinobacteria able to produce varieties of bioactive natural products have been long appreciated by the field of drug discovery and ***,a few of CRISPR/Cas9 systems bearing different types of replicons(pSG5 and pIJ101)were developed to efficiently edit their *** wide application in gene editing,their utility in editing challenging DNA regions *** sequence identity has not been *** this study,we confirmed that the widely used temperature-sensitive pSG5 replicon is indeed not suitable for editing modular polyketide synthase(PKS)genes due to causing unpredicted gene *** problem can be addressed by replacing the pSG5 with the segregationally unstable pIJ101 *** introducing a counterselection marker CodA,convenient cloning sites in the single guide RNAs(sgRNAs)and homologous template scaffolds,we developed a new CRISPR-Cas9 system *** system was successfully used to delete/replace erythromycin PKS and other biosynthetic genes in Saccharopolyspora erythraea and Streptomyces *** swapping the promoters of antB and antC with ermE and kasOp,we achieved a deacyl-antimycin hyper producer which produces a 9-fold higher yield than the original Streptomyces ***2110 *** results provide a robust and useful Cas9 tool for genetic studies in Actinobacteria.

关键词： Biosynthesis Polyketide synthase CRISPR/Cas9 antimycin Actinobacteria

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Components in Antineoplastic Actinomycete Strain (N2010-37) of Bottom Mud in Mangrove

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Chinese Herbal Medicines 2011年第3期3卷 165-167页

作者： ZHOU Zhong-liu1,2,JIN Bei1,YIN Wen-qing2,FU Chun-yan2,FENG Hua-fen2 1.Chemistry Science and Technology School,Zhanjiang Normal University,Zhanjiang 524048,China 2.Key Laboratory for Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources,Ministry of Education,School of Chemistry and Chemical Engineering,Guangxi Normal University,Guilin 541004,China Chemistry Science and Technology School Zhanjiang Normal UniversityZhanjiang 524048China Key Laboratory for Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources Ministry of EducationSchool of Chemistry and Chemical EngineeringGuangxi Normal Univ Chemistry Science and Technology School Zhanjiang Normal UniversityZhanjiang 524048China Key Laboratory for Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources Ministry of EducationSchool of Chemistry and Chemical EngineeringGuangxi Normal UniversityGuilin 541004China

Objective To study the antitumor components from an actinomycete strain(N2010-37) of bottom mud in Zhanjiang Mangrove,South China *** The components were isolated and purified by chromatographic techniques and recrystallization,and the structures were identified by spectral methods together with physicochemical *** antitumor effects of these components were tested in vitro by MTT *** Three compounds were identified including two anthrones and one novel *** are(3S,4R,7R,8R,9S)-3,8-dihydroxy-4,7,9-trimethyl-2,6-cyclononanediolacetone(1) ,2-hydroxy-1-methoxy-3-methylanthraquinone(2) ,and 1,6,8-thihydroxy-3-methylanthraquinone(3) .Conclusion Compound 1 is a new compound,and compounds 1 and 3 show the favorable cytotoxic activities against human chronic granulocytic leukemia cell line K562 strain by MTT method in vitro.

关键词： actinomycete antimycin antitumor activities mangrove novel lactone

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