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Simultaneous determination of LY3214996,abemaciclib,and M2 and M20 metabolites in human plasma,cerebrospinal fluid,and brain tumor by LC-MS/MS

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Journal of Pharmaceutical Analysis 2022年第4期12卷 601-609页

作者： Tigran Margaryan Mackenna Elliott Nader Sanai Artak Tovmasyan Ivy Brain Tumor Center Barrow Neurological InstitutePhoenixAZ85013USA

A sensitive and rapid liquid chromatography tandem mass spectrometry(LC-MS/MS)method was established for the quantification of total and unbound concentrations of LY3214996,an extracellular signal-regulated kinase inhibitor;abemaciclib,a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor;and abemaciclib active metabolites,M2 and M20,in human plasma,brain tumor,and cerebrospinal fluid *** method was validated over a concentration range of 0.2e500 nM within a total run time of 3.8 min using isocratic elution on a Kinetex^(TM) F_(5) *** was performed on a Sciex QTRAP 6500t mass spectrometer employing multiple reaction monitoring mode under positive electrospray *** intra-and inter-batch accuracy as well as the precision of the method for all matrices was within ±20% and ≤20% at the lower limit of quantification,and within ±15% and ≤15% for other quality control levels for all *** unbound fractions of drugs and metabolites in spiked and patient samples were determined using an optimized equilibrium *** validated method was successfully applied in a phase 0/2 clinical trial to assess the central nervous system penetration of LY3214996 and abemaciclib.

关键词： LC-MS/MS LY3214996 abemaciclib Brain tumor penetration Equilibrium dialysis

abemaciclib, a Recent Novel FDA-Approved Small Molecule Inhibiting Cyclin-Dependant Kinase 4/6 for the Treatment of Metastatic Breast Cancer: A Mini-Review

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Open Journal of Medicinal Chemistry 2020年第3期10卷 128-138页

作者： Lou Anna Voli Janat A. Mamyrbékova Jean-Pierre Bazureau Institut des Sciences Chimiques de Rennes ISCR UMR CNRS 6226 Université de Rennes 1 Campus de Beaulieu Campus de Beaulieu Bat. 10A CS 74205 263 Avenue du Général Leclerc 35042 Rennes Cedex France Laboratoire de Chimie Bio-Organique et de Subtances Naturelles (LCBOSN) Université Nangui Abrogoua Voie Express d’Abobo Adjamé Abidjan C&#244 te d’Ivoire

abemaciclib (Verzerio®) is a cell cycle inhibitor of both CDK4 and CDK6. In 2017, abemaciclib was approved by the Food and Drug Administration (FDA) and, in 2018 by the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of postmenopausal women with hormone receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2−) advanced breast cancer. In this mini-review, we provide a series of information for respectively their targets and its selectivity, results on preclinical trial, clinical phase I, II and III trials, and some perspectives. We also describe the batch and flow steps used for the synthesis of this cancer drug.

关键词： Approved Drug abemaciclib FDA EMA CDK4/6 Protein Kinase Inhibitor Metastatic Breast Cancer

治疗转移性乳腺癌新药——甲磺酸阿贝西尼(abemaciclib mesylate)

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医药导报 2018年第6期37卷 783-791页

作者：陈本川湖北丽益医药科技有限公司武汉430205

治疗转移性乳腺癌新药甲磺酸阿贝西尼(abemaciclib mesylate)是周期蛋白依赖激酶(CDK)4/6抑制药,由美国礼来公司(Eli Lilly and company)研发,曾用名为Bemaciclib,用于治疗激素受体(HR)阳性(HR+)及人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HER2-)... 详细信息

治疗转移性乳腺癌新药甲磺酸阿贝西尼(abemaciclib mesylate)是周期蛋白依赖激酶(CDK)4/6抑制药,由美国礼来公司(Eli Lilly and company)研发,曾用名为Bemaciclib,用于治疗激素受体(HR)阳性(HR+)及人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HER2-),经内分泌治疗后乳腺癌已进展或转移的成人晚期患者。阿贝西尼于2015年10月9日获得美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法的认定,给予在HR+/HER2-乳腺癌患者中优先评审资格,2017年9月28日批准上市,商品名为Verzenio。该文对甲磺酸阿贝西尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词：阿贝西尼,甲磺酸 abemaciclib mesylate 癌,乳腺,转移性人表皮生长因子受体2

新型CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成工艺改进

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中国药物化学杂志 2019年第3期29卷 206-210页

作者：顾恩科张月胡小霞冯柏年江南大学药学院

目的对CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成路线进行优化。方法以5-甲基吡啶-2-胺为原料,经过Boc保护、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴代、氨基取代以及脱Boc四步反应得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺,该中间体与6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-... 详细信息

目的对CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成路线进行优化。方法以5-甲基吡啶-2-胺为原料,经过Boc保护、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴代、氨基取代以及脱Boc四步反应得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺,该中间体与6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到目标物。结果合成中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺时,以5-甲基吡啶-2-胺替代文献方法的6-溴吡啶-3-甲醛,避免了氧化亚铜和液氨的使用,提高了反应的安全性,使得操作更加简单;采用价廉易得的2-丙胺合成N-异丙基乙酰胺,大大降低了成本;目标物的后处理采用结晶的方法,避免了文献中使用的柱色谱方法,且提高了收率。结论优化后的路线总收率为37.5%(以2-丙胺盐酸盐计),较原研路线提高了11.2%。

关键词： abemaciclib CDK抑制剂乳腺癌工艺改进

治疗乳腺癌新药——周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂abemaciclib

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中国新药与临床杂志 2018年第4期37卷 192-194页

作者：万蒞湖北省妇幼保健院药剂科湖北武汉430070

abemaciclib是礼来公司研发的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,单独用药对转移性乳腺癌有显著疗效。2015年10月被美国食品和药物管理局(FDA)视为治疗乳腺癌的突破性药物,2017年9月被FDA批准上市。本文主要介绍其药物作用机制、药效学、药... 详细信息

abemaciclib是礼来公司研发的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,单独用药对转移性乳腺癌有显著疗效。2015年10月被美国食品和药物管理局(FDA)视为治疗乳腺癌的突破性药物,2017年9月被FDA批准上市。本文主要介绍其药物作用机制、药效学、药动学、临床试验和安全性等。

关键词： abemaciclib 周期蛋白依赖性激酶4/6 乳腺肿瘤

CDK4/6抑制剂abemaciclib对鼻咽癌细胞恶性生物学行为的影响

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CDK4/6抑制剂Abemaciclib对鼻咽癌细胞恶性生物学行为的影响

作者：明俊华中科技大学

学位级别：硕士

背景:abemaciclib是一种选择性CDK4/6周期抑制剂,可通过阻断Cyclin D1-CDK4/6复合物的形成来抑制Rb蛋白磷酸化,从而诱导细胞发生G1期阻滞,进而抑制细胞生长等生物学行为。有研究表明abemaciclib可调节并影响多种肿瘤的恶性生物学行为,... 详细信息

背景:abemaciclib是一种选择性CDK4/6周期抑制剂,可通过阻断Cyclin D1-CDK4/6复合物的形成来抑制Rb蛋白磷酸化,从而诱导细胞发生G1期阻滞,进而抑制细胞生长等生物学行为。有研究表明abemaciclib可调节并影响多种肿瘤的恶性生物学行为,目前已被美国FDA批准用于乳腺癌的一线治疗。并且有研究表明,abemaciclib可以抑制头颈鳞癌的生长。由于目前尚无有关abemaciclib对鼻咽癌的调节的相关文献,所以本研究的主要目的是探讨abemaciclib对人鼻咽癌细胞系的生长、上皮-间质转化(EMT)以及放射敏感性的影响。方法:在本研究中,我们首先应用CCK8方法检测abemaciclib对鼻咽癌细胞系HNE1和CNE2细胞的生长的影响。其次,western blot免疫印迹技术检测EMT相关蛋白分子的表达水平。同时进行划痕实验以研究abemaciclib对鼻咽癌细胞系的迁移能力的作用。然后,在放射线照射鼻咽癌细胞系后再行克隆形成实验来评估abemaciclib对鼻咽癌细胞系放射敏感性的影响,并应用流式细胞术和western Blot免疫印迹实验来进一步探讨其作用机制。结果:我们首先通过CCK8实验发现CDK4/6抑制剂abemaciclib可以抑制人鼻咽癌细胞系HNE1和CNE2细胞的生长。然后,我们进一步发现abemaciclib可调控EMT相关蛋白的表达并抑制鼻咽癌细胞发生迁移。另外,在加用abemaciclib后,鼻咽癌细胞凋亡与G2/M期阻滞增加,Rb蛋白磷酸化被抑制,从而其放射敏感性增加。结论:abemaciclib可以在细胞水平抑制人鼻咽癌细胞系的恶性生物学行为,有望成为鼻咽癌治疗的潜在靶点。

关键词：鼻咽癌 abemaciclib 细胞周期生长迁移放射敏感性

CDK4/6抑制剂abemaciclib和肺动脉高压孤儿药Selexipag的合成

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CDK4/6抑制剂Abemaciclib和肺动脉高压孤儿药Selexipag的合成

作者：鄢龙武汉工程大学

学位级别：硕士

abemaciclib,商品名:Verzenio,是一类选择性地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂,主要用于治疗HER2阴性的晚期或复发乳腺癌治疗。Selexipag,商品名:Uptravi,属于一种口服前列环素受体(PGI2受体)激动剂,用于成人肺动脉高... 详细信息

abemaciclib,商品名:Verzenio,是一类选择性地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂,主要用于治疗HER2阴性的晚期或复发乳腺癌治疗。Selexipag,商品名:Uptravi,属于一种口服前列环素受体(PGI2受体)激动剂,用于成人肺动脉高压的治疗。本文研究内容包括两个部分:(1)CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成:本文结合文献报道分别以异丙胺为原料,通过乙酰化反应、加成消除反应、苯环亲核取代反应、Suzuki偶联反应中硼酸酯化和脱硼酸得到中间体6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑;再以6-溴-3-吡啶甲醛为原料,通过还原胺化反应、取代反应得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺,最后两中间体发生Buchwald-Hartwig偶联反应经过八步反应制备abemaciclib。对所涉及的合成单元反应机理和反应条件进行了分析讨论,并对路线工艺进行了优化。产物经核磁确定,纯度经HPLC分析达到99.15%。与文献报道相比总收率从25.0%提升至44.6%。(2)肺动脉孤儿药Selexipag的合成:本文以1,2-二苯基-1,2-乙二酮和2-氨基乙酰胺盐酸盐为初始原料合成,通过环合反应、卤化反应、取代反应、碱性水解、酰胺缩合反应六步反应制备Selexipag。对所涉及的合成单元反应机理和反应条件进行了分析讨论,并对路线工艺进行了优化。产物和部分中间产物经H NMR或MS检测,纯度经HPLC分析达到98.62%。与文献报道相比总收率从29.59%提升至60.20%。

关键词： CDK4/6抑制剂 abemaciclib PGI2受体激动剂 Selexipag 工艺优化

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abemaciclib合成路线图解

药物化学 2016年第4期4卷 38-41页

作者：张浩陈奉泉张剑潍坊医学院药学院医用化学教研室山东潍坊山东大学药学院药物化学教研室山东济南

abemaciclib (Bemaciclib, LY-2835219)化学名称为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺,是礼来公司研发的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)4/6抑制剂。其单一用药对转移性乳腺癌有显著疗效,于2015年10月被美国FDA授予“突破性疗法”认证。本文综述了abemaciclib及关键中间体的合成。

关键词： abemaciclib 合成 CDK4/6

Palbociclib、Ribociclib、abemaciclib的临床研究进展

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实用药物与临床 2019年第6期22卷 658-663页

作者：赵临襄韩宇佟童沈阳药科大学制药工程学院

乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位。研究表明,Cyclin-CDK-Rb轴的调节异常经常发生在乳腺癌中。目前,已经有3个CDK4/6抑制剂在美国上市,分别为Palbociclib(哌柏西利,2018年在中国上市)、Ribociclib以及abemaciclib,用于治疗ER阳性的转移... 详细信息

乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位。研究表明,Cyclin-CDK-Rb轴的调节异常经常发生在乳腺癌中。目前,已经有3个CDK4/6抑制剂在美国上市,分别为Palbociclib(哌柏西利,2018年在中国上市)、Ribociclib以及abemaciclib,用于治疗ER阳性的转移性乳腺癌。本文对这3个药物最新的临床研究进行了综述。

关键词：哌柏西利 Ribociclib abemaciclib CDK4/6抑制剂 ER阳性转移性乳腺癌