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Targeting Enhancer of zeste Homolog 2 as a promising strategy for cancer treatment

World Journal of Clinical Oncology 2016年第2期7卷 135-148页

作者： Irene Marchesi Luigi Bagella Department of Biomedical Sciences Division of BiochemistryUniversity of Sassari Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine Center for BiotechnologyCollege of Science and TechnologyTemple University

Polycomb group proteins represent a global silencing system involved in development *** specific,they regulate the transition from proliferation to differentiation,contributing to stem-cell maintenance and inhibiting an inappropriate activation of differentiation *** of zeste Homolog 2(EZH2) is the catalytic subunit of Polycomb repressive complex 2,which induces transcriptional inhibition through the tri-methylation of histone H3,an epigenetic change associated with gene ***2 expression is high in precursor cells while its level decreases in differentiated ***2 is upregulated in various cancers with high levels associated with metastatic cancer and poor ***,aberrant expression of EZH2 causes the inhibition of several tumor suppressors and differentiation genes,resulting in an uncontrolled proliferation and tumor *** editorial explores the role of Polycomb repressive complex 2 in cancer,focusing in particular on *** canonical function of EZH2 in gene silencing,the non-canonical activities as the methylation of other proteins and the role in gene transcriptional activation,were ***,mutations of EZH2,responsible for an increased methyltransferase activity in cancer,were ***,various drugs able to inhibit EZH2 with different mechanism were described,specifically underscoring the effects in several cancers,in order to clarify the role of EZH2 and understand if EZH2 blockade could be a new strategy for developing specific therapies or a way to increase sensitivity of cancer cells to standard therapies.

关键词： Enhancer of zeste Homolog 2 Polycomb group proteins Histone methyltransferase Enhancer of zeste Homolog 2 inhibitors Anticancer drugs Cancer therapy Epigenetics

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幼鼠肾梗阻模型 miRNA-101、zeste 基因增强子同源物2和转化生长因子-β1的表达及意义

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中华实用儿科临床杂志 2015年第21期30卷 1656-1659页

作者：苌静郭战崔林刚任川川高新梅黄书满白冰文建国郑州大学第一附属医院泌尿外科 450052 河南省小儿尿动力学中心及河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室郑州市儿童医院泌尿外科

目的：探讨 miRNA-101、zeste 基因增强子同源物2（EZH2）及转化生长因子（TGF）-β1在幼鼠单侧输尿管完全梗阻（CUUO）肾脏中的表达和意义。方法选取30只 SD 雄性幼鼠，周龄（6±1）周，体质量（150±10）g，采用随机数字表法分为 sham... 详细信息

目的：探讨 miRNA-101、zeste 基因增强子同源物2（EZH2）及转化生长因子（TGF）-β1在幼鼠单侧输尿管完全梗阻（CUUO）肾脏中的表达和意义。方法选取30只 SD 雄性幼鼠，周龄（6±1）周，体质量（150±10）g，采用随机数字表法分为 sham 组、CUUO 7 d 组、CUUO 14 d 组，每组10只。分别于梗阻后7 d 及14 d 处死取其梗阻侧肾脏，横断面切开分为均等的上下段2部分，上段部分用于 Western blot 检测肾脏 TGF-β1及 EZH2的表达；下段部分再纵切为均等的2部分，一部分用于实时荧光定量-聚合酶链反应（RT-PCR）检测不同梗阻时间段肾脏 miRNA-101的表达，另一部分用于免疫组织化学及 HE 染色检测肾脏 TGF-β1及 EZH2的定性表达。结果 RT-PCR 结果显示 miRNA-101相对表达量：sham 组是 CUUO 14 d 组的（12.69±1.60）倍， CUUO 7 d组是14 d 组的（3.74±1.24）倍，3组间差异有统计学意义（P ﹤0.05）；Western blot 显示 TGF-β1相对表达量在 CUUO 14 d、7 d 及 sham 组分别为1.14±0.12、1.04±0.14和0.76±0.18；EZH2相对表达量在 CUUO 14 d、7 d 及 sham 组分别为1.04±0.04、0.89±0.03和0.73±0.02；miRNA-101与 EZH2表达呈负相关（r ＝-0.92，P ﹤0.05），与 TGF-β1表达呈负相关（r ＝-0.63，P ﹤0.05），EZH2与 TGF-β1表达呈正相关（r ＝0.67， P ﹤0.05）。不同梗阻时间肾脏 miRNA-101、EZH2及 TGF-β1的表达均具有明显相关性。结论随着梗阻时间的延长，miRNA-101表达下降，EZH2及 TGF-β1表达上升，提示 miRNA-101可能通过调节幼鼠肾脏 EZH2表达影响肾间质纤维化进展。

关键词： miRNA-101 梗阻肾脏 zeste 基因增强子同源物 2 肾间质纤维化

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果蝇EZH2与乳腺癌分子分型及临床病理特征的关系

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中国现代医学杂志 2017年第6期27卷 50-53页

作者：李杰宝喻晓程田野湖北省武汉市第一医院湖北武汉430000

目的探讨果蝇zeste基因增强子人类同源物2(EZH2)与乳腺癌分子分型及临床病理参数的关系。方法根据新型乳腺癌分子分型标准,将乳腺癌进行分子分型;免疫组织化学方法检测乳腺癌组织石蜡切片中EZH2的表达;采用χ~2检验分析EZH2表达与乳腺... 详细信息

目的探讨果蝇zeste基因增强子人类同源物2(EZH2)与乳腺癌分子分型及临床病理参数的关系。方法根据新型乳腺癌分子分型标准,将乳腺癌进行分子分型;免疫组织化学方法检测乳腺癌组织石蜡切片中EZH2的表达;采用χ~2检验分析EZH2表达与乳腺癌新型分子分型,以及临床病理参数之间的关系;采用KaplanMeier法分析EZH2表达与乳腺癌患者无病生存率(DFS)的关系。结果 13例管腔上皮A型乳腺癌患者中,3例为EZH2高表达(23.08%);10例管腔上皮B型乳腺癌患者中,5例为EZH2高表达(50.00%);7例人表皮生长因子受体2过表达型乳腺癌患者中,3例为EZH2高表达(42.86%);12例三阴性型乳腺癌患者中,10例为EZH2高表达(83.33%)。乳腺癌各分子亚型间EZH2表达的比较,差异有统计学意义(P<0.05)。EZH2高表达与EZH2低表达患者DFS比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 EZH2可能是预测乳腺癌预后的指标之一。

关键词：果蝇zeste基因增强子人类同源物2 乳腺癌分子分型免疫组织化学 enhancer of Drosophila zeste homolog 2

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Expression of a constitutively active prolactin receptor causes histonetrimethylation of the p53 gene in breast cancer

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Chinese Medical Journal 2014年第6期127卷 1077-1083页

作者： Dunyong Tan Peizhi Tang Jianjun Huang Jie Zhang Weihua Zhou Ameae M Walker College of Medicine/Institute of Medical Sciences/Affiliated Hospital Jishou University Jishou Hunan 416000 China. Email: naturet2002@***. College of Medicine/Institute of Medical Sciences/Affiliated Hospital Jishou University Jishou Hunan 416000 China. Division of Biomedical Sciences University of California Riverside Riverside CA 92521 USA.

Background Prolactin(PRL) is a pituitary polypeptide hormone characterized by multiple biological actions including stimulation of growth in the prostate and formation of secretory alveoli and stimulation of milk protein gene expression in the mammary gland. PRL exerts its effect by dimerizing its receptor(PRLR) on the plasma membrane and regulating gene expression through the JAK-Stat signal pathway. We have previously described a natural variant of the PRLR in which the S2 subdomain of the extracellular domain is missing(Delta S2). Delta S2 PRLRs are dimerized in the absence of PRL and have constitutive activity in the promotion of breast cancer cell growth. Enhancer of zeste homolog 2(EZH2), as one of the histone-modifying enzymes, is a key factor regulating gene expression by epigenetic modification. We hypothesized that these constitutive activated Delta S2 PRLRs played a pathogenic role in breast cancer in part through alterations in the expression of EZH2 and the trimethylation of histone 3 on lysine 27(H3K27Me3). Methods In order to verify the clinical significance and to establish the link between Delta S2 PRLR expression and epigenetic change, EZH2, H3K27Me3, and Delta S2 PRLR were detected in both normal and cancerous human breast tissues. Also, overexpression of Delta S2 PRLR in breast epithelial cells was achieved by infection with adenovirus carrying the cDNA. Western blotting and chromatin immunoprecipitation(ChIP assay) and acid histone extraction were applied to detect the expression of EZH2 and the trimethylation of histone 3, *** In breast tissue, higher EZH2 expression and higher H3K27Me3 were found associated with higher Delta S2 expression in breast cancer samples. In breast epithelial cells, overexpression of Delta S2 PRLR increased EZH2 methyltransferase mRNA and protein, induced EZH2 methyltransferase recruitment to chromatin, increased the trimethylation of H3K27Me3, and decreased the expression of p53 *** Delt

关键词： delta S2 prolactin receptor breast cancer enhancer of zeste homolog 2

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Long noncoding RNAs in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma

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World Journal of Gastroenterology 2015年第23期21卷 7208-7217页

作者： Ting-Ting Yu Xi-Ming Xu Yi Hu Jun-Jian Deng Wei Ge Na-Na Han Mei-Xia Zhang Cancer Center Renmin Hospital of Wuhan University

AIM: To study the expression of long noncoding RNAs(lncRNAs) in hepatitis B virus(HBV)-related hepatocellular carcinoma(HCC).METHODS: The lncRNA profiles between HBV-related HCC tissues and corresponding normal liver tissues were generated using microarray analysis. Datasets were analyzed using multiple algorithms to depict alterations in gene expression on the basis of gene ontology(GO), pathway analysis, and lncRNA ***: The microarray revealed that 1772 lncRNAs and 2508 mRNAs were differently expressed. The pathway analysis demonstrated that the cell cycle, cytokinecytokine receptor interaction, chemokine signaling pathway, and phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B signaling pathway may play important roles in *** GO terms, such as cell cycle, DNA replication,immune response, and signal transduction, were enriched in gene lists, suggesting a potential correlation with HBVrelated HCC. The upregulated large intergenic noncoding RNA ULK4P2 was physically combined with enhancer of zeste homolog 2. Therefore, the lncRNAs may participate in regulating HBV-related ***: lncRNAs play important roles in HCC,future studies should verify whether large intergenic noncoding ULK4P2 functions by combining with enhancer of zeste homolog 2 in HCC.

关键词： enhancer of zeste homolog 2 Hepatocellularcarcinoma Long noncoding RNAs Microarray ULK4P2

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miRNA-124-3p靶向EZH2调控肝癌细胞转移和侵袭能力的机制研究

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浙江医学 2021年第13期43卷 1381-1385,1399,I0003页

作者：盛泳佳韩晨阳杨毅周晓红顾艳玲王瑾嘉兴市第二医院药剂科 314001

目的探讨miRNA-124-3p靶向果蝇zeste基因增强子人类同源物2(EZH2)调控肝癌细胞转移和侵袭能力的机制。方法H22细胞分为Con组、mimic组、inhibitor组,mimic组和inhibitor组中分别转染miRNA-124-3p类似物mimic和抑制物inhibitor。实时荧光定量PCR法检测EZH2 mRNA表达水平。PI染色-流式细胞术检测细胞周期的变化,划痕实验检测细胞迁移能力,Transwell小室检测细胞转移和侵袭能力,平板克隆形成实验检测细胞克隆形成能力,免疫荧光法检测细胞EZH2的表达变化,Western blot法检测细胞中EZH2、细胞外因子1(wnt-1)和β-连环蛋白(β-catenin)蛋白表达水平。采用荧光素酶报告基因法验证miRNA-124-3p和EZH2的靶向关系。结果与Con组比较,mimic组细胞EZH2蛋白和mRNA表达水平均下调,细胞24 h迁移率下降,转移细胞数、侵袭细胞数和克隆形成数均减少,EZH2的荧光强度下调,wnt-1和β-catenin蛋白表达水平均上调,差异均有统计学意义(均P<0.05)。与Con组和mimic组比较,inhibitor组EZH2蛋白和mRNA表达水平均上调,细胞24 h迁移率上升,转移细胞数、侵袭细胞数和克隆形成数均增加,EZH2的荧光强度上调,wnt-1和β-catenin蛋白表达水平均下调,差异均有统计学意义(均P<0.05)。荧光素酶报告基因结果显示miRNA-124-3p是EZH2的调控非编码RNA,miRNA-124-3p可以靶向结合EZH2。结论miRNA-124-3p可以靶向抑制EZH2表达,下调wnt-1、β-catenin蛋白水平,改善肝癌细胞的转移和侵袭。

关键词： miRNA-124-3p 肝癌果蝇 zeste 基因增强子人类同源物 2 转移侵袭

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EZH2与PCNA、P16蛋白在胃癌组织中表达的关系和意义

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河北医药 2014年第4期36卷 492-494页

作者：高德全赵彦婷刘云云冀增海河北省平山县人民医院外一科 050400 河北省平山县人民医院妇科 050400 河北省平山县人民医院骨科 050400 河北省平山县人民医院外三科 050400

目的检测EZH2、增殖细胞核抗原(PCNA)、P16蛋白在胃癌及癌旁正常组织中的表达情况,分析EZH2与患者临床病理特征及预后的关系。方法收集62例胃癌手术患者的肿瘤及52例癌旁正常胃粘膜组织石蜡标本进行免疫组织化学染色,并收集患者的临床... 详细信息

目的检测EZH2、增殖细胞核抗原(PCNA)、P16蛋白在胃癌及癌旁正常组织中的表达情况,分析EZH2与患者临床病理特征及预后的关系。方法收集62例胃癌手术患者的肿瘤及52例癌旁正常胃粘膜组织石蜡标本进行免疫组织化学染色,并收集患者的临床病理特征及随访资料,同时检测PCNA、P16蛋白的表达,分析这3种蛋白质之间的关系;分析EZH2与胃癌患者临床病理特征及预后的关系。结果胃癌组织中EZH2、PCNA表达均较癌旁组织明显增强(P0.05)。EZH2表达与胃癌肿瘤浸润深度、分化程度、TNM分期、淋巴结转移有关(P<0.05);预后分析显示,EZH2强表达患者的生存期比弱表达者明显缩短(P<0.05)。结论胃癌组织中EZH2蛋白表达明显增高,与胃癌部分临床病理特征有关,EZH2蛋白还可以作为预后指标;EZH2蛋白在胃癌中的作用可能与其调节肿瘤细胞增殖能力有关。

关键词：胃癌果蝇zeste 基因增强子同源物2 增殖细胞核抗原 P16蛋白临床病理特征预后 enhancer of zeste homolog 2

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