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粘多糖贮积症Ⅰ型的分子遗传学诊断和zellweger综合征的临床及基础研究

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粘多糖贮积症Ⅰ型的分子遗传学诊断和Zellweger综合征的临床及基...

作者：王新宁北京协和医学院

学位级别：硕士

[目的]粘多糖贮积症(Mucopolysaccharidosis, MPS),是由于特定溶酶体酶的先天性缺乏或缺陷导致的糖胺聚糖降解代谢障碍,代谢底物堆积引起的一组具有相似表型的遗传性代谢病。其中MPSI为α-L-艾杜糖苷酸酶(a-L-iduronidase IDUA)缺陷所... 详细信息

[目的]粘多糖贮积症(Mucopolysaccharidosis, MPS),是由于特定溶酶体酶的先天性缺乏或缺陷导致的糖胺聚糖降解代谢障碍,代谢底物堆积引起的一组具有相似表型的遗传性代谢病。其中MPSI为α-L-艾杜糖苷酸酶(a-L-iduronidase IDUA)缺陷所致的常染色体隐性遗传病,累及全身多系统,致死率和致残率较高。目前国内主要通过酶学检测诊断本病,尚无大宗病例基因诊断学报道。本研究旨在寻找中国人粘多糖贮积症Ⅰ型基因突变谱,初步探讨中国人粘多糖贮积症Ⅰ型临床表型与基因型的关系,拟建立分子生物学诊断方法对MPSⅠ患者进行双重诊断及并对再孕母亲进行产前基因诊断,进一步提高诊断准确性。[方法]采用PCR及直接测序技术对57例中国大陆地区经酶学检测确诊的MPS I患者IDUA基因进行全基因突变检测,对发现的未知突变进行亲本来源验证,并进行保守性分析及人群分析。应患者家庭产前诊断要求,知情同意后抽取5例先证者母亲孕18周羊水,提取DNA,应用PCR及测序方法结合酶学检测对胎儿进行产前诊断。[结果]57例MPSⅠ患者中共发现41种突变(表4),其中14种为已知突变,27种为我们首次发现的新突变：其中起始密码突变1种：c.2T>C;错义突变8种：c.98A>C, c.156C＞A, c.503G＞T, c.536C＞G, c.546G＞C, c.710T>G, c.713T>G和c.1262T>C;剪切位点突变8种：c.1-2C＞G, c.296+4G＞A, c.300-1G＞C, c.973-4G＞A, c.792+1G＞C, c.1189+5G＞T, c.1402+1G>T, c.1402+2T＞G;插入突变1种：c.668-670 ins GCG;重复5种,c.531dupT, c.657dupG, c.883dupC, c.1147dupG,c.1225dupG;缺失突变3种：c.349de1T, c.1593de1G, c.1244-1270del27;无义突变1种：c.123G>A,同时检测出11种已知多态性。[结论]中国人粘多糖贮积症Ⅰ型患者IDUA基因突变特点不同于其他国家和地区,而有自己的特点。本研究初步建立了分子生物学诊断方法及基因学产前诊断方法,与临床诊断及酶学诊断相结合进一步提高了诊断的准确性。本研究首次在国内应用分子遗传学方法进行了5例产前基因诊断,1例回顾性诊断,其中3例为风险胎儿,3例为正常胎儿,产前基因诊断结果与酶学产前诊断结果相符合。[目的]zellweger综合征(ZS),又称脑肝肾综合征。属于过氧化物酶体病的一种,呈常染色体隐性遗传。临床表现以多发性先天畸形、发育迟缓或不发育、肝肾功能异常、进行性肌张力减低为特征。该病患儿病情常较危重,通常于1岁之前死亡。ZS的致病基因为PEX因,主要编码过氧化物酶体内与代谢相关的各种蛋白,发生突变后将会影响过氧化物酶体中初生蛋白的功能,该初生蛋白包含过氧化物酶体导向信号1(PTS1)或导向信号2(PTS2),当该蛋白发生功能障碍使翻译后蛋白不能正常转运入过氧化物酶体,从而导致代谢功能障碍。目前共发现12种不同PEX基因,其中任何一个发生突变均可导致本病。绝大部分突变主要集中在PEX1、PEX2, PEX10, PEX12, PEX26五种基因内,约占90%以上。目前已有多个国家对本病进行了大量相关研究,但国内对zellweger综合征的研究甚少,认识不足,目前尚未有对该类疾病的诊断及报道。本研究旨在对一临床拟诊为ZS的患儿进行基因突变检测,并试图分析其临床表型和基因型的关系。[方法]一例主要表现为发育迟缓、特殊面容、肝功能异常、肌张力进行性减低、极长链脂肪酸极度升高的患儿,临床拟诊为ZS。先证者,连同其健康父母均被列为研究对象。用盐析法从外周血白细胞中提取基因组DNA,按文献所报道方法用PCR扩增PEX1、PEX2、PEX10、PEX12、PEX265种突变高发外显子和外显子-内含子交界区序列,PCR产物直接测序。测序结果和正常序列进行比对。[结果]先证者PEX1基因第5外显子中检测到突变c.577G>C(A193P),先证者母亲也携带该突变,未检测到另一致病突变。其他基因突变高发区外显子检测未发现异常。[结论]这是国内首次对zellweger综合征患者进行报道,其临床特点高度支持ZS诊断,通过基因检测发现了PEX1基因的一个新突变。

关键词：粘多糖贮积症Ⅰ型酶学诊断基因突变 IDUA基因产前诊断 zellweger综合征 PEX基因 PCR 基因突变

PEX1基因变异致新生儿zellweger综合征二例并文献复习

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中华新生儿科杂志（中英文） 2019年第3期34卷 197-202页

作者：叶畅程国强王来栓吴冰冰王慧君周文浩杨琳复旦大学附属儿科医院新生儿科卫生部新生儿疾病重点实验室上海201102 上海市出生缺陷防治重点实验室上海201102 复旦大学附属儿科医院内分泌科上海201102

目的探讨PEX1基因变异致新生儿zellweger综合征患儿的临床表型和基因型特点。方法对复旦大学附属儿科医院收治的新生儿zellweger综合征患儿临床资料进行回顾性分析。并以“过氧化物酶体疾病”、“zellweger综合征”、“zellweger谱系障... 详细信息

目的探讨PEX1基因变异致新生儿zellweger综合征患儿的临床表型和基因型特点。方法对复旦大学附属儿科医院收治的新生儿zellweger综合征患儿临床资料进行回顾性分析。并以“过氧化物酶体疾病”、“zellweger综合征”、“zellweger谱系障碍”、“PEX1基因”为关键词,检索中国知网、维普数据库和万方数据库,以“PEX1”为基因名称检索人类遗传变异数据库(human gene mutation database,HGMD),以“zellweger syndrome”、“zellweger spectrum disorder”、“PEX1 gene”为关键词检索生物医学文献数据库(PubMed)、Web of Science数据库和Embase数据库,检索时间自建库至2018年11月8日收录的文献,总结zellweger综合征患儿的临床表型和基因型特点。结果本院共收治zellweger综合征新生儿2例,男女各1例,均在生后即出现肌张力低下及喂养困难等临床表现,影像学检查均提示脑室扩张。临床全外显子组测序分析回报2例均为PEX1基因复合杂合变异,例1为外显子12终止变异c.2050C>T(p.Q684X)(NM_000466)和外显子20终止变异c.3043G>T(p.E1015X)(NM_000466),随访至2月龄有惊厥发作;例2为外显子5移码变异c.892_895dupTATA (***299IlefsTer2)(NM_000466.2)和外显子19剪切位点变异c.2927-2delA(NM_000466),患儿于新生儿期死亡。文献检索目前国内尚无PEX1基因变异所致新生儿zellweger综合征的病例报道。检索国外文献共收集6篇13例患儿,加上本文2例共15例。主要临床表现为肌张力低下、肝功能异常、颅缝增宽(囟门增大)、眼距过宽及宽鼻梁等;携带的2个变异位点均为错义变异共2例,分别诊断为轻型zellweger谱系障碍和非典型zellweger综合征;携带2个非错义变异(移码变异、终止变异、剪切位点变异)的病例共10例,均诊断为zellweger综合征。结论PEX1基因变异致新生儿zellweger综合征主要表现为肌张力低下、肝功能异常、颅缝增宽(囟门增大)、眼距过宽及宽鼻梁,携带移码变异、终止变异或剪切位点变异的患儿具有较严重的临床表型。

关键词： zellweger综合征 zellweger谱系障碍 PEX1基因婴儿,新生

PEX1基因突变致新生儿zellweger综合征一例并文献复习

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国际儿科学杂志 2020年第11期47卷 818-822页

作者：陈敏钟元枝陈俊宇范倩倩深圳市龙华区中心医院 518000

目的探讨peroxin 1(PEX1)基因变异导致新生儿zellweger综合征的临床及基因特征。方法对深圳市龙华区中心医院收治的1例新生儿zellweger综合征患儿临床资料进行回顾分析,并检索相关文献。结果患儿生后50 min入院,主要表现为特殊面容(眼... 详细信息

目的探讨peroxin 1(PEX1)基因变异导致新生儿zellweger综合征的临床及基因特征。方法对深圳市龙华区中心医院收治的1例新生儿zellweger综合征患儿临床资料进行回顾分析,并检索相关文献。结果患儿生后50 min入院,主要表现为特殊面容(眼距过宽、鼻梁塌陷、因门增大)、呼吸困难、喂养困难、肌张力低下、肝功能异常、肾囊肿等。基因检测发现该患儿PXE1基因存在纯合突变,c.782_783delAA(p.Q261Rfs*8),诊断为zellweger综合征。复习文献共发现17例PEX1基因变异导致的新生儿zellweger谱系疾病,其中14例为新生儿zellweger综合征,93%(13/14)合并有特殊面容及神经系统异常表现;14例患儿PEX1基因变异位点及表型不同,本病例中基因突变位点与2013年国内首次报道PEX1基因c.782_783delAA移码突变位点一致。结论zellweger综合征为常染色体隐形遗传病,主要由PXE1基因变异所致,临床表现缺乏特异性,大脑、肝脏、骨骼及肾脏等脏器功能损伤多见,基因检测可确诊,一般预后不良。

关键词： zellweger综合征 PEX1基因过氧化物酶体新生儿

新生儿zellweger综合征1例的临床及基因诊断

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哈尔滨医药 2020年第5期40卷 495-496页

作者：冯雪李基伍丽深圳市儿童医院新生儿科广东深圳518038

目的报道1例新生儿zellweger综合征,探讨zellweger综合征临床及基因诊断、鉴别诊断。方法对深圳市儿童医院新生儿重症监护病房收治的1例zellweger综合征新生儿病史、体格检查、辅助检查以及基因检测结果进行回顾性分析。总结其临床特征... 详细信息

目的报道1例新生儿zellweger综合征,探讨zellweger综合征临床及基因诊断、鉴别诊断。方法对深圳市儿童医院新生儿重症监护病房收治的1例zellweger综合征新生儿病史、体格检查、辅助检查以及基因检测结果进行回顾性分析。总结其临床特征和基因突变特点。结果本例患儿为足月女婴,表现为新生儿期肌张力低下、喂养困难,头面部畸形、肝功能异常,全外显子基因检测发现,PEX1基因第5个外显子发生纯合变异:(NM000466.3):c.782-783delAA。该变异为移码突变。确诊为zellweger综合征。结论zellweger综合征属于过氧化物酶体疾病,新生儿期主要表现为肌力低下、喂养困难、新生儿惊厥,头面部畸形、肝功能异常等,无特异治疗方法,多早期死亡。掌握其临床特征有助于鉴别诊断,PEX1基因检测是确诊zellweger综合征的主要手段。

关键词： zellweger综合征肌力低下 PEX1基因

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过氧化物酶及zellweger综合征

中国煤炭工业医学杂志 2002年第5期5卷 417-418页

作者：吴子忠熊建新赵守城赵沉浮华北煤炭医学院基础部河北省唐山市063000 华北煤炭医学院生物科学系河北省唐山市063000

过氧化物酶是由一层单位膜包绕而成的圆形或椭圆形的细胞器,直径0.2～1.0μm.除了成熟的红细胞,过氧化物酶几乎存在于人类所有的细胞之中,其中以肝脏和肾脏中含量最为丰富.过氧化物酶包含二大类蛋白质分子:一类是镶嵌在膜上的蛋白质分... 详细信息

过氧化物酶是由一层单位膜包绕而成的圆形或椭圆形的细胞器,直径0.2～1.0μm.除了成熟的红细胞,过氧化物酶几乎存在于人类所有的细胞之中,其中以肝脏和肾脏中含量最为丰富.过氧化物酶包含二大类蛋白质分子:一类是镶嵌在膜上的蛋白质分子,另一类是内部的酶分子.过氧化物酶的功能是由这二类蛋白质分子完成的.膜上的转运蛋白可将底物从细胞质运入过氧化物酶中,然后在酶分子的作用下将运入的底物分解,终产物再被运回细胞质中,参与其他生化反应.

关键词：过氧化物酶 zellweger综合征过氧化物酶功能缺陷

首诊为Usher综合征的轻型zellweger谱系障碍1例

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中华眼科杂志 2022年第10期58卷 788-792页

作者：仲俊维叶汉文许可谢玥张晓慧李杨首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所北京市眼科学与视觉科学重点实验室北京100730

患儿女性,5岁,因“夜盲、听力差1年”就诊,因视网膜色素变性合并感音神经性耳聋,首诊为Usher综合征。目标区域捕获测序分析发现患儿携带zellweger谱系障碍致病基因PEX1复合杂合变异c.5G>A,p.W2*/c.3022C>T,p.P1008S。后期随访发现患儿... 详细信息

患儿女性,5岁,因“夜盲、听力差1年”就诊,因视网膜色素变性合并感音神经性耳聋,首诊为Usher综合征。目标区域捕获测序分析发现患儿携带zellweger谱系障碍致病基因PEX1复合杂合变异c.5G>A,p.W2*/c.3022C>T,p.P1008S。后期随访发现患儿恒牙釉质发育不良,指甲白斑,过氧化物酶体功能生化异常,诊断为轻型zellweger谱系障碍。

关键词： Usher综合征 zellweger综合征多种细胞活动相关性ATP酶类膜蛋白质类

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早产儿头部正常CT表现及鉴别诊断

实用医学影像杂志 2015年第5期16卷 419-421页

作者：严君汪兴龙夏玉明罗红云湖北省随州市妇幼保健院放射科 441300

目的总结分析早产儿头部正常CT影像学表现，提高与新生儿常见的脑部疾病的CT鉴别诊断的能力。方法收集100例早产儿的临床及头部正常CT影像学资料，对CT表现进行回顾性分析。结果胎龄在27-31周22例（22／100），胎龄在32～36周71例（71／... 详细信息

目的总结分析早产儿头部正常CT影像学表现，提高与新生儿常见的脑部疾病的CT鉴别诊断的能力。方法收集100例早产儿的临床及头部正常CT影像学资料，对CT表现进行回顾性分析。结果胎龄在27-31周22例（22／100），胎龄在32～36周71例（71／100），胎龄在37周7例（7／100），100例均表现脑白质密度减低，CT值25-30Hu，脑皮质层簿，灰白质对比增强，脑沟少且浅，脑回大，胎龄越小，上述程度越重；合并颅内出血37例，脑室内和脑室旁出血有19例，蛛网膜下腔出血21例。结论充分认识早产儿正常颅脑CT表现。可有效提高判断早产儿颅脑CT正常或异常的准确率，减少或避免漏诊、误诊。

关键词：早产缺氧缺血,脑 zellweger综合征