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中药新药与临床药理 2024年第1期35卷 46-55页

作者：薛玉李彩格刘一玮杨佳丽张智琴纪敬敏于琨石新丽河北中医药大学河北石家庄050200

目的基于非靶向代谢组学技术探讨Yes相关蛋白1(YAP1)改善马兜铃酸I(Aristolochic acid I,AAI)诱导小鼠肝损伤的机制。方法随机选取8只3周龄雄性肝细胞特异性Yap1基因敲除(基因型为Yap1^(Flox/Flox),Albumin-Cre,简称Yap1^(LKO))小鼠作为... 详细信息

目的基于非靶向代谢组学技术探讨Yes相关蛋白1(YAP1)改善马兜铃酸I(Aristolochic acid I,AAI)诱导小鼠肝损伤的机制。方法随机选取8只3周龄雄性肝细胞特异性Yap1基因敲除(基因型为Yap1^(Flox/Flox),Albumin-Cre,简称Yap1^(LKO))小鼠作为Yap1^(LKO)+AAI组,8只Yap1Flox对照小鼠作为Yap1^(Flox)+AAI组。2组小鼠均按照2.5 mg·kg^(-1)·d^(-1)剂量腹腔注射AAI,连续14 d。采用鼠尾PCR法鉴定基因型;微板法测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性;HE染色法观察肝脏组织病理变化;免疫组织化学法测定肝组织中YAP1蛋白表达情况。采用非靶向代谢组学方法分析肝脏组织差异代谢物,利用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱联用技术分析样品,通过主成分分析(PCA)、偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)和正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)筛选差异代谢物,利用HMDB数据库、METLIN数据库对代谢物进行鉴定,通过KEGG数据库对差异代谢物进行通路富集分析。结果(1)AAI诱导14 d,Yap1^(LKO)小鼠的体质量增长低于Yap1^(Flox)小鼠,但差异无统计学意义(P>0.05)。在第14天,与Yap1^(Flox)+AAI组比较,Yap1^(LKO)+AAI组小鼠血清中的ALT、AST酶活性明显升高(P蛋白阳性表达,而Yap1^(LKO)小鼠无YAP1蛋白阳性表达。(2)通过代谢组学分析共筛选出139种显著变化(VIP>1且P<0.05)的差异代谢物,与Yap1^(LKO)+AAI组小鼠相比,Yap1Flox+AAI组小鼠的62种肝脏代谢物上调,包括胆碱、牛磺酸、亚牛磺酸、α-亚麻酸、桐油酸、鹅去氧胆酸等;77种代谢物下调,包括甘油磷酸胆碱、L-磷脂酰胆碱、L-谷氨酰胺、L-丝氨酸、L-谷胱甘肽、5-甲硫腺、苯丙氨酸、6-磷酸葡萄糖、乳酸、尿酸苷等。KEGG富集通路主要有胆碱代谢、甘油磷脂代谢、胰岛素抵抗、谷胱甘肽代谢等。结论肝细胞特异性Yap1基因敲除加重了AAI诱导的小鼠肝脏损伤,YAP1通过上调胆碱、牛磺酸等不饱和脂肪酸,参与调控胆碱代谢、甘油磷脂代谢等,从而改善AAI诱导的小鼠肝损伤。

关键词： Yes相关蛋白1 马兜铃酸I 药物性肝损伤代谢组学胆碱代谢小鼠

Yes相关蛋白1在儿童肝母细胞瘤中的表达及作用研究

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中华小儿外科杂志 2019年第5期40卷 426-431页

作者：雷蕾徐曼刘慧谭憬一曹鲜许文凤重庆医科大学病理教研室重庆医科大学分子医学检测中心400016

目的探讨Yes相关蛋白1(yes-associated protein 1,YAP1)在儿童肝母细胞瘤的表达及其与患儿预后的关系,以及YAP1对肝母细胞瘤增殖和凋亡的影响。方法采用免疫组化染色检测YAP1和β-连环蛋白(β-catenin)在38例儿童肝母细胞瘤和瘤旁组织... 详细信息

目的探讨Yes相关蛋白1(yes-associated protein 1,YAP1)在儿童肝母细胞瘤的表达及其与患儿预后的关系,以及YAP1对肝母细胞瘤增殖和凋亡的影响。方法采用免疫组化染色检测YAP1和β-连环蛋白(β-catenin)在38例儿童肝母细胞瘤和瘤旁组织中的表达。将YAP1 siRNA转染人肝母细胞瘤细胞株HepG2后,分别采用实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR, RT-qPCR)和蛋白印迹法(western blot)检测YAP1在mRNA和蛋白水平的变化,细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡。结果YAP1在肝母细胞瘤的细胞核表达率为50.00%(19/38),瘤旁肝组织无表达0.00%(0/21)(χ^2=15.49,P相关。β-catenin在肝母细胞瘤的细胞核阳性表达率为52.63%(20/38),瘤旁肝组织不表达(0/21)(χ^2=16.72,P相关。转染siRNA后,HepG2细胞YAP1的mRNA及蛋白表达显著低于对照组,细胞增殖能力下降,凋亡率增高。结论YAP1在儿童肝母细胞瘤中高表达,并且与患儿的预后呈负相关。YAP1可能与β-catenin共同促进肝母细胞瘤的生长。YAP1可能成为儿童肝母细胞瘤治疗的新靶点。

关键词：肝母细胞瘤 β连环素预后细胞增殖细胞凋亡 Yes相关蛋白1

Yes相关蛋白1在血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠肺纤维化中的作用及其机制

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中华医学杂志 2017年第28期97卷 2208-2214页

作者：潘妙霞郑伯俊孙娜娜郑泽茂阳倩捷孟莹南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科广州510515

目的探讨Yes相关蛋白1（Yap1）在血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导大鼠肺纤维化中的作用及其机制。方法体内实验将18只Wistar大鼠按随机数字表法分成对照组、博来霉素（BLM）组、BLM＋AngⅡ组各6只；造模后28 d后取肺组织行HE、Masson染色及... 详细信息

目的探讨Yes相关蛋白1（Yap1）在血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导大鼠肺纤维化中的作用及其机制。方法体内实验将18只Wistar大鼠按随机数字表法分成对照组、博来霉素（BLM）组、BLM＋AngⅡ组各6只；造模后28 d后取肺组织行HE、Masson染色及Yap1免疫组化评价。体外分离培养原代肺成纤维细胞，予10－7 mmol/L AngⅡ或AngⅡ拮抗剂伊贝沙坦作用后，PCR及Western印迹法检测不同时间段Yap1、PDZ结合相关性转录共激活因子（TAZ）、Ⅰ型胶原的mRNA、蛋白相对表达量及Yap1、TAZ核质转位情况。随后设置空载质粒（vector）、vector＋AngⅡ、Yap1 RNA干扰（shRNA）、Yap1 shRNA＋AngⅡ四个组，Western印迹法检测Yap1、TAZ、Smad3、Ⅰ型胶原等蛋白相对表达量，CCK-8及EdU实验检测细胞增殖力。结果 BLM组肺纤维化明显，Yap1免疫组化表达增加，BLM＋AngⅡ组肺纤维化程度和Yap1表达均高于BLM组（均P〈0.05）。体外实验中，AngⅡ不同刺激时间组Yap1、TAZ及Ⅰ型胶原的mRNA及蛋白相对表达量均显著高于0 h（均P〈0.05）；其中，磷酸化Yap1蛋白相对表达量在2 h时达峰值。核质转位方面，24 h时AngⅡ组胞核中Yap1、TAZ相对表达量显著高于空白组（0.382±0.007比0.031±0.001，1.097±0.030比0.357±0.015），胞质中相对表达量显著低于空白组（0.323±0.058比0.418±0.044，0.858±0.059比1.201±0.015），AngⅡ＋伊贝沙坦组胞核中Yap1、TAZ相对表达量显著低于AngⅡ组（0.323±0.058比0.418±0.044，0.858±0.059比1.201±0.015），胞质中相对表达量显著高于AngⅡ组（0.598±0.060比0.323±0.058，1.495±0.052比0.858±0.059）（均P〈0.05）。Yap1 shRNA＋AngⅡ组Yap1、TAZ、Smad3及Ⅰ型胶原蛋白相对表达量均显著低于vector＋AngⅡ组（均P〈0.05）。vector＋AngⅡ组吸光度、EdU阳性细胞百分比均显著高于vector组，Yap1 shRNA＋AngⅡ组吸光度、EdU阳性细胞百分比均显著低于vector＋AngⅡ组（均P〈0.05）。结论 AngⅡ通过活化Yap1促进原代肺成纤维细胞增殖及Ⅰ型胶原合成，进而诱导大鼠肺纤维化。

关键词：肺纤维化血管紧张素Ⅱ Yes相关蛋白1 大鼠

Krüppel样因子4和Yes相关蛋白1在食管鳞状细胞癌组织的表达

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中华实验外科杂志 2023年第5期40卷 958-960页

作者：由婷孙涛李达敏任云会王媛媛大庆龙南医院(齐齐哈尔医学院第五附属医院)肿瘤科大庆163453 大庆油田总医院胸心外科大庆163001 大庆龙南医院(齐齐哈尔医学院第五附属医院)病理科大庆163453 大庆龙南医院(齐齐哈尔医学院第五附属医院)消化疾病中心大庆163453

目的探讨食管鳞状细胞癌(ESCC)组织中Krüppel样因子4(KLF4)和Yes相关蛋白1(YAP1)的表达及临床意义。方法收集2017年5月至2022年12月大庆龙南医院(齐齐哈尔医学院第五附属医院)和大庆油田总医院病理学检查确诊的69例ESCC患者的癌组织和... 详细信息

目的探讨食管鳞状细胞癌(ESCC)组织中Krüppel样因子4(KLF4)和Yes相关蛋白1(YAP1)的表达及临床意义。方法收集2017年5月至2022年12月大庆龙南医院(齐齐哈尔医学院第五附属医院)和大庆油田总医院病理学检查确诊的69例ESCC患者的癌组织和对应癌旁组织标本,采用免疫组织化学法检测上述组织中KLF4和YAP1表达水平,进行χ^(2)检验,结合临床资料分析两者的表达与ESCC临床病理特征的关系。组间比较采用χ^(2)=检验。结果ESCC癌组织中KLF4阳性表达率46.38%(32/69),明显低于对应癌旁组织中KLF4阳性表达率81.16%(56/69),差异有统计学意义(χ^(2)=18.066,P相关(χ^(2)=4.512、5.301,P相关(χ^(2)=0.002、0.006、0.165,P>0.05)。ESCC癌组织中YAP1阳性表达率63.77%(44/69),明显高于对应癌旁组织中YAP1阳性表达率15.94%(11/69),两者差异有统计学意义(χ^(2)=32.921,P相关(χ^(2)=6.287、4.540、4.681,P相关(χ^(2)=0.0040.042,P>0.05)。结论ESCC癌组织中,KLF4表达下调和YAP1表达上调可能与ESCC进展和不良临床病理特征有关,检测KLF4和YAP1有助于判断ESCC生物学行为。

关键词：食管鳞状细胞癌 Krüppel样因子4 Yes相关蛋白1 免疫组织化学法

神经母细胞瘤中Yes相关蛋白1的表达及其与药物敏感性关系的研究

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中华小儿外科杂志 2019年第6期40卷 494-498页

作者：李斯文王珊杨超李长春赵珍珍孔祥如邓晓斌彭亮重庆医科大学附属儿童医院肿瘤外科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室400014

目的初步探讨Hippo信号通路中Yes相关蛋白1(yes-associated protein 1,YAP1)在儿童神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)组织中的表达,并分析其与临床病理参数和化疗药物敏感性的关系。方法应用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、免疫组织化学(IHC)... 详细信息

目的初步探讨Hippo信号通路中Yes相关蛋白1(yes-associated protein 1,YAP1)在儿童神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)组织中的表达,并分析其与临床病理参数和化疗药物敏感性的关系。方法应用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、免疫组织化学(IHC)法检测25例NB、7例节细胞神经母细胞瘤(ganglioneuroblastoma,GNB)和8例节细胞神经瘤(ganglioneuroma,GN)组织中YAP1的表达;应用IHC或PCR扩增测序法检测其中11例NB/GNB肿瘤标本化疗药物相关性分子靶标的表达或突变。结果YAP1的mRNA在NB/GNB中的相对表达量为2.369±1.420,明显高于GN的0.829±0.122,组间比较,差异有统计学意义(P0.05)。IHC结果提示,YAP1在Ⅲ~Ⅳ期NB/GNB中呈强阳性表达,在Ⅰ~Ⅱ期NB/GNB中呈弱阳性表达,在GN中呈阴性表达,与mRNA表达水平一致。共检测肿瘤标本化疗药物相关性分子靶标5个,包括:人切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、DNA拓扑异构酶Ⅰ(TOPO I)、DNA拓扑异构酶Ⅱ A(TOPO Ⅱ A)、DNA修复蛋白O 6-甲基转移酶(MGMT)和CYP2C19*2。肿瘤标本化疗药物敏感性分子靶标ERCC1表达检测提示铂类敏感性较高占36.4%(4/11),TOPO I、TOPO II A、CYP2C19*2的表达或多态性分别提示伊立替康/拓扑替康、蒽环类/依托泊苷、环磷酰胺敏感性较高占27.3%(3/11),MGMT表达检测提示替莫唑胺/卡莫司汀/司莫司汀敏感性较高占63.6%(7/11)。分析YAP1的表达量与化疗药物的敏感性的关系发现:YAP1在环磷酰胺敏感性较低组的表达(3.251±1.349)明显高于敏感性较高组(1.307±0.298),组间比较,差异有统计学意义(P相关(P>0.05)。结论YAP1的表达与NB的分期、危险度、Shimada组织学分型、病理分级、大小和转移相关,可能参与了NB/GNB的发生发展。且YAP1的表达与环磷酰胺药物敏感性相关,故其可能是NB/GNB环磷酰胺耐药的潜在治疗靶点。

关键词：神经母细胞瘤 Yes相关蛋白1 遗传标记抗药性,肿瘤

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中华实验外科杂志 2020年第7期37卷 1319-1321页

作者：谢占强谢锐余丽双梁克广东医科大学附属医院胸心外科湛江524001 广东医科大学第一临床医学院外科学教研室湛江524023 广东医科大学附属医院消化内科湛江524001

目的探讨非小细胞肺癌组织中的Yes相关蛋白1(YAP1)和Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达水平,以及两者与非小细胞肺癌临床病理参数的关系。方法收集2015年1月至2019年10月广东医科大学附属医院治疗并经病理... 详细信息

目的探讨非小细胞肺癌组织中的Yes相关蛋白1(YAP1)和Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达水平,以及两者与非小细胞肺癌临床病理参数的关系。方法收集2015年1月至2019年10月广东医科大学附属医院治疗并经病理学确诊的98例NSCLC患者癌组织标本和对应癌旁组织标本,采用免疫组织化学法检测上述组织中YAP1和EphA2表达水平,并结合临床资料采用χ2检验进行比较。结果 YAP1在NSCLC癌组织中的阳性表达率67.35%(66/98),明显高于癌旁组织阳性表达率35.71%(35/98),差异有统计学意义(t=19.631,P相关(t=10.382、6.753、5.315,P相关(t=5.017、6.607,P<0.05)。结论 YAP1和EphA2在NSCLC癌组织中的阳性表达率明显升高,有助于判断NSCLC高侵袭性。

关键词：非小细胞肺癌 Yes相关蛋白1 Eph受体酪氨酸激酶A2 免疫组织化学法

沉默Yes相关蛋白1对人非小细胞肺癌细胞增殖和侵袭的影响

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第二军医大学学报 2017年第8期38卷 1004-1008页

作者：蒋庚西李春光赵铁军李白翎张冠鑫陈和忠第二军医大学长海医院胸心外科上海200433

目的研究Yes相关蛋白1(YAP1)在非小细胞肺癌细胞增殖、细胞周期、迁移、侵袭中的作用。方法通过慢病毒介导的小干扰RNA靶向抑制人非小细胞肺癌细胞株A549中YAP1基因的表达,采用CCK-8法、流式细胞术分别检测沉默YAP1对A549细胞增殖及凋... 详细信息

目的研究Yes相关蛋白1(YAP1)在非小细胞肺癌细胞增殖、细胞周期、迁移、侵袭中的作用。方法通过慢病毒介导的小干扰RNA靶向抑制人非小细胞肺癌细胞株A549中YAP1基因的表达,采用CCK-8法、流式细胞术分别检测沉默YAP1对A549细胞增殖及凋亡周期的影响,Transwell实验观察沉默YAP1对A549细胞迁移、侵袭能力的影响。结果沉默YAP1后,A549细胞YAP1mRNA和蛋白表达均下调(P<0.01),CCK-8实验结果显示沉默YAP1抑制A549的增殖、增加G0/G1期的细胞比例(P<0.01),Transwell实验结果示沉默YAP1抑制A549细胞的迁移、侵袭(P<0.01)。结论沉默YAP1基因对非小细胞肺癌细胞的恶性生物学特征具有抑制作用,YAP1可能成为肺癌治疗的潜在靶标。

关键词：肺肿瘤非小细胞肺癌 Yes相关蛋白1 细胞增殖细胞侵袭

miR-27a-3p靶向调控Yes相关蛋白1促进人牙髓干细胞成骨分化

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安徽医科大学学报 2021年第11期56卷 1762-1767页

作者：王小娟朱友明安徽医科大学口腔医学院安徽省口腔疾病研究中心实验室合肥230032

目的探讨miR-27a-3p靶向调控Yes相关蛋白1(YAP1)基因对人牙髓干细胞(hDPSCs)成骨分化的影响。方法体外分离培养hDPSCs细胞,将miR-27a-3p模拟物(miR-27a-3p mimics,过表达组)、miR-27a-3p抑制剂(miR-27a-3p inhibitor,敲低组)、miR-NC(对照组)分别转染至hDPSCs细胞中,检测miR-27a-3p表达水平的改变对YAP1表达的影响。采用TargetScan数据库检索miR-27a-3p的靶基因。应用双荧光素酶报告基因实验验证miR-27a-3p和YAP1的靶向关系。将miR-27a-3p mimics、miR-NC转染到hDPSCs特定时间后收集细胞,应用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)、Western blot等检测经典的成骨标志物骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、成骨转录因子-2(RUNX2)、骨桥蛋白(OPN)、YAP1 mRNA和蛋白表达水平。应用MTT比色法验证miR-27a-3p和YAP1对细胞增殖活性的影响。结果过表达组hDPSCs细胞中miR-27a-3p的表达水平较对照组显著上调(P蛋白的表达水平下调(P蛋白的表达水平增高(P蛋白的表达水平上调(P<0.05)。MTT检测显示,miR-27a-3p过表达可明显上调hDPSCs增殖率(P<0.05),而YAP1过表达则会降低hDPSCs的增殖率(P<0.05)。结论miR-27a-3p可能通过靶向调控YAP1促进hDPSCs成骨分化。

关键词： miR-27a-3p Yes相关蛋白1 人牙髓干细胞成骨分化

Yes相关蛋白1和内质网蛋白29在结直肠癌组织的表达及临床意义

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中华实验外科杂志 2019年第2期36卷 215-217页

作者：黄哲蔡朋株许庆文林琳徐飞鹏广东医科大学附属医院普外科湛江524001 广东医科大学附属医院胃肠外科湛江524001

目的探讨检测Yes相关蛋白1(YAP1)和内质网蛋白29(ERp29)在结直肠癌组织中的表达水平,以及两者与结直肠癌临床病理因素的关系。方法应用免疫组织化学法检测85例结直肠癌组织和癌旁组织中YAP1和ERp29表达,分析两者与结直肠癌各临床病理... 详细信息

目的探讨检测Yes相关蛋白1(YAP1)和内质网蛋白29(ERp29)在结直肠癌组织中的表达水平,以及两者与结直肠癌临床病理因素的关系。方法应用免疫组织化学法检测85例结直肠癌组织和癌旁组织中YAP1和ERp29表达,分析两者与结直肠癌各临床病理因素的关系。结果 YAP1在结直肠癌组织中的阳性表达率为61.18%(52/85),明显高于癌旁组织中YAP1阳性表达率17.65%(15/85),两者差异有统计学意义(t=43.731,P相关(分别为t=6.632、5.273,P相关(分别为t=5.058、5.472、5.908,P<0.05)。结论 YAP1和ERp29的异常表达与结直肠癌的发生发展有关,检测YAP1和ERp29表达水平有助于判断结直肠癌浸润转移潜能及评估结直肠癌患者的预后。

关键词：结直肠癌免疫组织化学方法 Yes相关蛋白1 内质网蛋白29