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益气凉血解毒类中药对拉米夫定诱发乙肝病毒ymdd变异的干预作用

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中华中医药杂志 2008年第12期23卷 1079-1081页

作者：徐春军刘燕玲李秀惠戚团结刘敏林凌云首都医科大学附属北京中医医院肝病科北京100010 中国中医科学院西苑医院肝病科北京100091 首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合科北京100054

目的:观察益气凉血解毒类中药对慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗及其耐药株发生率的影响。方法:选择慢性乙型病毒性肝炎患者138例,随机分为3组,分别予以口服拉米夫定、拉米夫加益气凉血解毒类中药和单纯益气凉血解毒类中药治疗,疗程均为1... 详细信息

目的:观察益气凉血解毒类中药对慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗及其耐药株发生率的影响。方法:选择慢性乙型病毒性肝炎患者138例,随机分为3组,分别予以口服拉米夫定、拉米夫加益气凉血解毒类中药和单纯益气凉血解毒类中药治疗,疗程均为12个月,分别观察肝功能、HBVM指标、HBV-DNA、ymdd和临床症状的变化。结果:3组在治疗后临床症状均明显改善,ALT、AST、HBV-DNA均降低,有明显统计学意义(P0.05)。结论:益气凉血解毒类中药可以对拉米夫定诱发的乙型肝炎病毒ymdd变异起到明显的抑制作用,且对慢性乙型病毒性肝炎有明显疗效。

关键词：慢性乙型病毒性肝炎益气凉血解毒类中药抗病毒治疗 ymdd变异临床研究

利用PNA-PCR法早期检测乙型病毒性肝炎ymdd耐药变异

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利用PNA-PCR法早期检测乙型病毒性肝炎YMDD耐药变异

作者：张迎迎南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)治疗的关键。目前应用于抗病毒治疗的药物主要分为两大类：核苷(酸)类似物和干扰素。拉米夫定(LAM, lamivudine)是第一个被批准用于慢性乙型病毒性肝炎治疗的药物,它... 详细信息

研究背景抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)治疗的关键。目前应用于抗病毒治疗的药物主要分为两大类：核苷(酸)类似物和干扰素。拉米夫定(LAM, lamivudine)是第一个被批准用于慢性乙型病毒性肝炎治疗的药物,它能够有效的抑制乙型肝炎病毒的复制,可以显著的降低血清中HBV DNA (hepatitis B virus DNA)的水平,促进HBeAg (hepatitis B e antigen)的血清学转换,改善肝脏的炎症活动,延缓或阻止肝脏疾病的进展,降低肝癌(HCC, Hepatocellular carcinoma)的发生率。由于其相对较低的价格,拉米夫定仍然是很多病人进行抗病毒治疗的首选药物,特别是在发展中国家。但是长期治疗过程中产生耐药是抗病毒治疗的一个难题。拉米夫定治疗一年的基因耐药率是14-32%,治疗2年、3年和4年后分别上升到38%、49%和66%。有些病人在出现病毒学突破后发生肝炎的急性恶化,导致肝脏失代偿,甚至是死亡。耐药后继续拉米夫定的治疗将不能获得临床益处。拉米夫定耐药性的产生主要与HBV P基因逆转录(RT)酶区突变有关,这些突变位点大部分位于204位点即ymdd(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)基因序列,ymdd基因序列位于DNA聚合酶中心部位,是酶的催化区,与核苷酸的亲和力高,主要的改变是ymdd中M(蛋氨酸)被V(缬氨酸)成为YVDD(rtM204V)或是ymdd中的M(蛋氨酸)被I(异亮氨酸)取代,成为YIDD(rtM204I)也有少部分位于180位点L(亮氨酸)变为M(蛋氨酸)。另外还有相关研究表明,ymdd变异还会影响其他核苷(酸)类似物的药效,因为有共同的耐药位点的缘故,还有可能会引起其他抗病毒药物(如恩替卡韦)的耐药,对于已经发生了rtM204V/I变异的患者,我们应该谨慎的选择治疗方案。ymdd变异的产生使得HBV DNA聚合酶的活性降低,所以新产生的突变的准种的复制能力低于野生株,属于非优势株,但是随着抗病毒药物的应用,在抗病毒药物及机体免疫力的作用下野生株即优势株的的复制能力逐渐被抗病毒药物抑制,复制能力降低,野生株的数量逐渐减少甚至消失,剩余的变异的突变株转为优势株,但是因为这种变异株的聚合酶区发生突变,拉米夫定对这种变异株的复制没有抑制作用,变异的病毒开始继续复制,随着复制的进行,逐渐占主导地位,使患者体内的病毒数量激增,导致患者HBV-DNA和ALT的水平出现反弹。因此ymdd变异的快速检测对于及早发现耐药变异、避免耐药的发生、对患者实施个体化治疗方案具有重要意义。目前用于临床耐药检测的方法有很多种,PCR产物直接测序法(direct PCR sequencing), PCR产物克隆测序法,聚合酶-限制性片段长度多态性,反向杂交法(reverse hybridization assay),基因芯片(gene chip),限制片段质谱多态性技术(restriction fragment mass polymorphism,RFMP)等,目前被大家公认的耐药检测的是PCR产物直接测序法,Keefffe等认为PCR产物直接测序法应作为基因型耐药检测的金标准。但是该方法的灵敏度低,最低检测限为20%,即突变株数量需达到整个病毒群的20%时,才能检测到。因为存在这种缺陷,所以不能尽早发现病人的耐药突变,所以需要一种灵敏性及特异性高的方法来及早发现突变来治疗病人的临床用药。PNA(peptide nucleic acid,PNA)即肽核酸是于1991年由哥本哈根大学的Riso实验室的丹麦科学家Nielsen等首先设计合成。PNA的骨架由重复排列的N-(2-氨乙基)甘氨酸单位通过酰胺键连接而成,嘌呤和嘧啶碱基通过亚甲基羰基连接于骨架的氨基N上,由于不含有磷酸基团,故不带电,为中性,与靶序列杂交时排斥力很小,形成的复合物非常稳定。PNA的特性主要包括一下几方面：1、PNA与DNA单链或RNA杂交体(PNA/DNA)的稳定性较高：与相应DNA双链相比,每增加一个碱基对,PNA/DNA解链的Tm值将增加1℃(O.lmol/l的NaCl中)。例如,一15碱基对DNA双链的解链温度为54℃,相应PNA/DNA的解链温度就达到69℃。2、复合物的稳定性不受盐浓度的影响：PNA/DNA杂交形成的双螺旋结构的稳定性与介质的盐浓度无关。在盐离子强度较低时,PNA能与靶序列的单链DNA分子杂交,形成稳定的复合物并且复合物的Tm值较高。PNA/DNA、PNA/RNA的结合比相应DNA/DNA、DNA/RNA的结合更稳定,这是由PNA和DNA链之间缺乏静电排斥所致。在低离子强度环境下,特别是在无Mg2+环境中,PNA也能与DNA杂交。利用这一特性,可通过适当调整介质的离子浓度设计PNA探针,与标本中的DNA或PNA杂交,这一应

关键词：乙型肝炎病毒慢性乙型病毒性肝炎直接测序法 PNA-PCR法 ymdd变异拉米夫定

拉米夫定治疗与乙型肝炎病毒ymdd变异的动态观察

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中华传染病杂志 2005年第1期23卷 34-35页

作者：张春平杜琼钟亚玲四川省人民医院检验科成都610072

拉米夫定是核苷类似物,对乙型肝炎病毒(HBV)的复制有很好的抑制作用.其主要抗病毒机制是抑制HBV多聚酶的逆转录酶活性,有效阻止病毒核酸的复制合成,但它不能清除病毒的共价闭合环状DNA(cccDNA).HBV多聚酶具有逆转录酶、DNA聚合酶、RNA酶... 详细信息

拉米夫定是核苷类似物,对乙型肝炎病毒(HBV)的复制有很好的抑制作用.其主要抗病毒机制是抑制HBV多聚酶的逆转录酶活性,有效阻止病毒核酸的复制合成,但它不能清除病毒的共价闭合环状DNA(cccDNA).HBV多聚酶具有逆转录酶、DNA聚合酶、RNA酶H的活性,计算机模拟分析表明,HBV多聚酶有A到E共5个活性部位,位于多聚酶结构域C的酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(ymdd)基序是该酶的活性区域,其中M552可被异亮氨酸(Ⅰ)或缬氨酸(Ⅴ)取代(即ymdd变为YIDD/YVDD),是HBV病毒对拉米夫定治疗产生耐药性的主要原因[1].本研究采用荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)和扩增受阻突变体系聚合酶链反应(ARMS-PCR)检测技术,对136例慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗前后ymdd变异进行动态观察,同时监测其血清HBV DNA载量和丙氨酸转氨酶(ALT)水平的变化,以探讨ymdd变异的发生机制和拉米夫定治疗前后ymdd变异株的动态变化。

关键词： HBV 多聚酶治疗乙型肝炎病毒拉米夫定动态观察 ymdd变异逆转录酶 RNA酶活性部位

慢性乙型肝炎拉米夫定治疗中ymdd变异的预后

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江苏医药 2004年第12期30卷 906-907页

作者：刘新钰孙梅张汉荣南京市第二医院肝病研究室 210003

目的　探讨拉米夫定抗病毒治疗中出现ymdd变异的慢性乙型肝炎 (慢乙肝 )患者的预后及其临床转归。方法　对口服拉米夫定 (1 0 0mg/天 )后 7～ 5 4个月出现HBVDNA由阴转阳的4 1例慢乙肝患者的血清 ,采用DNA双向测序检测ymdd变异株 ,并同... 详细信息

目的　探讨拉米夫定抗病毒治疗中出现ymdd变异的慢性乙型肝炎 (慢乙肝 )患者的预后及其临床转归。方法　对口服拉米夫定 (1 0 0mg/天 )后 7～ 5 4个月出现HBVDNA由阴转阳的4 1例慢乙肝患者的血清 ,采用DNA双向测序检测ymdd变异株 ,并同步进行HBVDNA定量、HBeAg定量及肝功能检测。结果　 4 1例中ymdd变异株 2 0例 ,ymdd野生株 2 1例 ,变异率为4 8 78%。结论　ymdd变异株与野生株相比较 ,变异株的病毒复制活性较低。对于肝脏代偿功能差的患者 ,出现ymdd变异后不能轻易停用拉米夫定 ,否则易造成停药后肝功能衰竭。

关键词： ymdd变异拉米夫定慢性乙型肝炎患者预后治疗中慢乙肝野生株 DNA 测序

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者基线丙氨酸转氨酶水平与ymdd变异的相关性

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中华传染病杂志 2013年第7期31卷 433-434页

作者：徐云芳李桂珍王兴亮刘兴祥江苏省淮安市第四人民医院感染科 223002

拉米夫定抗病毒治疗效果显著，具有降低HBVDNA、促进HBeAg血清学转换、改善肝组织炎性坏死、延缓肝纤维化进程的作用，但长期应用易发生ymdd变异。常见突变位点为rtM204V／I，突变病毒因具备一定的复制能力，而且对拉米夫定不敏感，导... 详细信息

拉米夫定抗病毒治疗效果显著，具有降低HBVDNA、促进HBeAg血清学转换、改善肝组织炎性坏死、延缓肝纤维化进程的作用，但长期应用易发生ymdd变异。常见突变位点为rtM204V／I，突变病毒因具备一定的复制能力，而且对拉米夫定不敏感，导致患者对拉米夫定耐药，引起HBVDNA水平反跳，ALT复升，使患者进行再治疗的难度增加。本研究探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者发生ymdd变异的相关影响因素，以及时改变抗病毒治疗的策略。

关键词：慢性乙型肝炎患者拉米夫定耐药 ymdd变异治疗效果转氨酶水平相关性丙氨酸 HBVDNA

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基因芯片技术检测乙型肝炎病毒ymdd变异

中华传染病杂志 2004年第5期22卷 343-344页

作者：田德英许东邢铭友郭威宋佩辉华中科技大学同济医学院附属同济医院传染科武汉430030

核苷类似物拉米夫定(3TC)治疗慢性乙型肝炎(CHB)过程中,乙型肝炎病毒(HBV)P基因ymdd基序中的甲硫氨酸密码子(M)易突变为缬氨酸(V)或异亮氨酸(I),形成ymdd变异的两种氨基酸序列,即YVDD和YIDD.国内外研究发现[1,2],ymdd基序变异与拉米夫... 详细信息

核苷类似物拉米夫定(3TC)治疗慢性乙型肝炎(CHB)过程中,乙型肝炎病毒(HBV)P基因ymdd基序中的甲硫氨酸密码子(M)易突变为缬氨酸(V)或异亮氨酸(I),形成ymdd变异的两种氨基酸序列,即YVDD和YIDD.国内外研究发现[1,2],ymdd基序变异与拉米夫定耐药、肝炎复发有密切关系.我们采用HBV基因多态性芯片检测技术,对102例长期用拉米夫定治疗CHB患者血清进行了检测,进一步探讨ymdd变异与临床的关系。

关键词：基因芯片技术检测乙型肝炎病毒 ymdd变异

三种方法检测乙型肝炎ymdd变异的比较研究及临床结果分析

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检验医学 2009年第3期24卷 173-176页

作者：肖敏敏黄升海陈健康吴同生安徽省芜湖市第二人民医院安徽芜湖241001 安徽医科大学微生物教研室安徽合肥230032 安徽省铜陵市人民医院安徽铜陵244000

目的对检测乙型肝炎病毒(HBV)ymdd变异的3种方法进行灵敏度和特异性比较,并结合患者治疗前HBV DNA载量、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平免疫标志物和ymdd变异后HBV DNA载量等临床信息进行结果分析。方法分别以荧光定量PCR(FQ-PCR)、通用模... 详细信息

目的对检测乙型肝炎病毒(HBV)ymdd变异的3种方法进行灵敏度和特异性比较,并结合患者治疗前HBV DNA载量、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平免疫标志物和ymdd变异后HBV DNA载量等临床信息进行结果分析。方法分别以荧光定量PCR(FQ-PCR)、通用模板信号扩增PCR(UT-PCR)和聚合酶链反应微板核酸杂交-酶联免疫吸附法(PCRmnh-ELISA),对拉米夫定治疗过程中血清出现HBV DNA由阴转阳的52例慢性乙型肝炎患者,进行HBV ymdd变异检测,比较3种方法的敏感性,并对3种方法检测结果不一致的标本进行测序,比较他们的特异性。结果FQ-PCR、UT-PCR和PCRmnh-ELISA对ymdd变异的检出率分别为:53.85%、48.08%、73.07%,FQ-PCR和UT-PCR均与PCRmnh-ELISA差异有统计学意义(P0.1)。检测结果不一致的17例标本进行了测序,FQ-PCR、UT-PCR、PCRmnh-ELISA与检测结果的符合率分别为94.1%、70.6%、29.4%,3者之间差异有统计学意义(Pymdd变异具有较高的灵敏性和特异性,并能同时检测出野生株和变异的混合感染,与测序结果相符,是诊断HBV ymdd变异较好的方法。

关键词：乙型肝炎病毒 ymdd变异 FQ—PCR UT—PCR PCRmnh—ELISA

拉米夫定耐药的慢乙肝患者救援治疗过程中ymdd变异的演化及其对治疗疗效的影响

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拉米夫定耐药的慢乙肝患者救援治疗过程中YMDD变异的演化及其对治...

作者：郑慧珂南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景：抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）治疗的关键。拉米夫定（LAM, lamivudine）是第一个被批准用于慢乙肝抗病毒治疗的药物,它能有效的抑制乙肝病毒的复制。从而显著的降低血清中HBV DNA （hepat... 详细信息

研究背景：抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）治疗的关键。拉米夫定（LAM, lamivudine）是第一个被批准用于慢乙肝抗病毒治疗的药物,它能有效的抑制乙肝病毒的复制。从而显著的降低血清中HBV DNA （hepatitis B virus DNA）的水平,促进HBeAg （hepatitis B e antigen）的血清学转换,改善肝脏的炎症活动,延缓或阻止肝脏疾病的进展,降低肝癌（HCC, Hepatocellular carcinoma）的发生率。由于其相对较低的价格,拉米夫定仍然是很多病人进行抗病毒治疗的首选药物,特别是在发展中国家。但是长期治疗过程中产生耐药是抗病毒治疗的一个难题。拉米夫定治疗一年的基因耐药率是14-32%,治疗2年、3年和4年后分别上升到38%、49%和66%。有些病人在出现病毒学突破后发生肝炎的急性恶化,导致肝脏失代偿,甚至是死亡。耐药后继续拉米夫定的治疗将不能获得临床益处。所以及时进行救援治疗是至关重要的。阿德福韦（ADV, adefovir）是核苷类似物抗病毒药物的一种,无论体内研究还是体外研究都证实：阿德福韦除了能有效抑制HBV野生株复制外,对拉米夫定耐药的ymdd （tyrosine-methionine-aspartate-aspartate）变异株的复制也有较强的抑制作用,而且对变异株复制的抑制作用可能优于野生株。由于以上的特性,阿德福韦被广泛应用于拉米夫定耐药患者的救援治疗。聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣,Pegasys）是一种长效干扰素,其半衰期长,给药方便,优于传统干扰素。欧洲肝病指南建议聚乙二醇干扰素作为慢乙肝（不论E抗原阴性还是阳性）的一线用药,虽然聚乙二醇干扰素α-2a作为万能治疗方法仍然有一些未解决的疑问,但有研究显示聚乙二醇干扰素α-2a可能为拉米夫定耐药的患者提供了一种新的抗病毒治疗的选择。阿德福韦和聚乙二醇干扰素α-2a均可用做为拉米夫定耐药的救援治疗。但不论是哪种方法,其治疗疗效均不理想,总的来说表现为HBV DNA下降缓慢、耐药率升高、停药后快速反弹等。只有一小部分患者对救援治疗有良好的应答反应。对于应答不佳的这部分患者,不少研究曾从病毒学方面探索其应答不佳的原因。有研究报道拉米夫定耐药的慢乙肝患者在阿德福韦单药救援治疗过程中,大部分ymdd变异株在治疗48周内逆转为野生株。也有研究表明拉米夫定耐药突变的演化可能是影响救援治疗疗效的一个重要因素。但目前还没有系统的研究来阐明拉米夫定耐药突变的逆转在临床抗病毒治疗中的意义。而且,拉米夫定耐药患者在聚乙二醇干扰素治疗过程中ymdd变异的演化尚无报道。所以我们的研究目的是探讨ymdd变异的逆转对救援治疗疗效的影响;并观测在干扰素治疗过程中ymdd变异是否也会发生快速逆转。研究目的： 1.研究阿德福韦单药治疗或聚乙二醇干扰素治疗过程中ymdd变异的演化;2.探讨影响ymdd变异逆转的因素;3.探讨ymdd变异的逆转对救援治疗疗效的影响。研究方法： 1.样本来源样本来自一项随机对照临床试验（***, ISRCTN79659320）。该临床试验的设计如下：入组的患者均经过INNO-LiPA耐药检测,证实为ymdd变异的拉米夫定耐药患者。所有患者均为HBeAg阳性,以2：1的比例随机分配到A（聚乙二醇干扰素α-2a组）、B（阿德福韦组）两组。A组患者给予聚乙二醇干扰素α-2a180μg/次/周治疗48周,停药后继续随防24周;B组患者给予阿德福韦10mg/次/天治疗72周;所有患者在前12周均联合使用拉米夫定100mg/次/天的治疗。由于部分患者血清样本不足或缺失,本实验最终纳入了124例患者。其中聚乙二醇干扰素a-2a组45例,阿德福韦组79例。 2.HBV DNA抽提取基线、12周、24周、48周、72周等时间点的系列血清,使用DNA抽提试剂盒（QIAamp DNA Blood Mini Kit）严格按照说明从血清（每个血清样本使用量为200μl）中提取HBV DNA以备下一步实验使用。 3.HBV聚合酶基因的扩增和测序巢式PCR（Sugauchi et al）扩增HBV RT区,使用第二轮PCR纯化产物进行直接测序（Invitrogen Ltd.ShangHai China） 4.测序结果的分析从Gen-Bank中下载所有基因型的HBV DNA全序作为参考序列,使用CLUSTAL-W的方法将测序的结果与A-G基因型的参考序列进行同源性比对。用HBV S基因做进化树来进行基因分型。所有序列的比对均使用MEGA5.0软件分析包进行,序列峰图检验采用Chromas软件进行,RtM204V/I变异的判断采用Mutation surveyor3.0软件识读并进行人工

关键词：慢性乙型病毒性肝炎乙型肝炎病毒拉米夫定耐药逆转阿德福韦酯聚乙二醇干扰素α-2a ymdd变异

乙肝病毒基因型与拉米夫定所致ymdd变异的相关性研究

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乙肝病毒基因型与拉米夫定所致YMDD变异的相关性研究

作者：王怡新疆医科大学

学位级别：硕士

目的：研究核苷（酸）类似物拉米夫定所致乙型肝炎病毒（HBV）不同基因型ymdd变异的差异,并且分别探讨ymdd基序两种变异形式YIDD/YVDD与乙肝病毒E抗原（HBeAg）的关系。方法：采用队列研究对正在服用拉米夫定的门诊或住院患者观察HBV Y... 详细信息

目的：研究核苷（酸）类似物拉米夫定所致乙型肝炎病毒（HBV）不同基因型ymdd变异的差异,并且分别探讨ymdd基序两种变异形式YIDD/YVDD与乙肝病毒E抗原（HBeAg）的关系。方法：采用队列研究对正在服用拉米夫定的门诊或住院患者观察HBV ymdd变异,血清ALT水平、HBeAg定性、HBV DNA载量等指标。携带HBV DNA已变异者记录各观察指标及患病、服用药物时间。未变异者门诊随访,定期检测匕述实验室指标。随访6个月,比较病毒不同基因型发生ymdd变异几率的差别,ymdd变异发生率与患者感染病毒时间及服药时间的相关性、ymdd变异两种类型YIDD及YVDD发生率与乙肝病毒E抗原（HBeAg）的关系,以及各基因型HBV发生ymdd两种类型YIDD/YVDD分布有无差异,各基因型HBV DNA变异后,患者血清ALT水平、HBV DNA载量等指标有无差异。结果：（1）至随访结束,91例随访者中共计39例发生ymdd变异,其中B基因型6例,C基因型24例,B+C基因型9例,B+C混合基因型及C基因型发生ymdd变异几率高于B基因型,P＜0.05,差异有统计学意义。（2）各基因型ymdd单位点变异类型分布为：B基因型YIDD变异4例,YVDD变异2例;B+C基因型YIDD变异4例,YVDD变异4例;C基因型YIDD变异10例,YVDD变异19例;（3）各基因型HBV发生ymdd变异后,血清ALT值、HBV DNA载量差异无统计学意义,P＞0.05（4）91例随访者中,HBV DNA发生ymdd变异者39例,其中服药1年内9例,1-2年内14例,2年以上者16例。ymdd变异与拉米夫定服药时间有相关性,随服药时间延长,ymdd变异率有上升趋势。ymdd变异发生与慢乙肝患者感染病毒时间无相关性。（5）62例HBeAg阳性者发生YIDD变异15例,YVDD 11例;29例HBeAg阴性者发生YIDD变异2例,YVDD 5例。血清HBeAg阳性者病毒YIDD变异发生率高于HBeAg阴性者（P＜0.05）,差异有统计学意义;病毒YVDD变异发生率在HBeAg阳性者与阴性者间无统计学差异（P＞0.05）。结论：在拉米夫定长期治疗中,HBV病毒B+C基因型及C基因型,其ymdd变异率高于B基因型,变异发生率随服药时间延长而呈上升趋势,与慢乙肝患者感染病毒时间无相关性。各基因型ymdd变异的两种类型YIDD/YVDD分布无差异,且各基因型HBV发生ymdd变异后,血清ALT、DNA载量无统计学差异;HBeAg阳性者相对易于发生YIDD变异,而HBeAg状态可能与YVDD变异无关。

关键词：慢性乙型肝炎基因型拉米夫定 ymdd变异