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肝素抗xa因子和抗Ⅱa因子效价测定用标准试剂的研制

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中国新药杂志 2021年第1期30卷 73-79页

作者：王悦李京王鑫钰刘莉莎范慧红中国食品药品检定研究院北京102629

目的:研制我国首批肝素、低分子肝素抗xa因子和抗Ⅱa因子效价测定用标准化试剂。方法:Ⅱa因子试剂使用纤维蛋白原凝固法对效价进行赋值,效价溯源至凝血酶国家标准品;抗凝血酶Ⅲ采用生色底物法对效价进行赋值,效价溯源至WHO国际对照品;X... 详细信息

目的:研制我国首批肝素、低分子肝素抗xa因子和抗Ⅱa因子效价测定用标准化试剂。方法:Ⅱa因子试剂使用纤维蛋白原凝固法对效价进行赋值,效价溯源至凝血酶国家标准品;抗凝血酶Ⅲ采用生色底物法对效价进行赋值,效价溯源至WHO国际对照品;xa因子效价采用全自动血凝仪进行测定,溯源至国家人凝血因子国家标准品;S-2765,S-2238生色底物和游离p NA含量采用反相色谱进行分离,色谱柱为Agela Technologies Venusil XBP RP C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相A为20%乙腈与0.1%三氟醋酸溶液,流动相B为60%乙腈与0.1%三氟醋酸溶液;检测波长:313 nm;梯度洗脱;酶和底物亲和力通过米氏常数进行评价。结果:Ⅱa因子、xa因子、抗凝血酶每支效价结果分别为40 IU、76.3 n Kat和10 IU;p NA的定量限与检出限分别为7.6和2.3 ng·m L^(-1);线性范围为0.005~100μg·m L^(-1),r=1.0;加样回收率在98.5%~102.3%范围内;S-2765,S-2238发色底物含量分别为96.2%和97.3%;进口试剂与标准试剂米氏常数无统计学差异。结论:通过本研究对标准试剂较为全面的质量考察结果来看,标准试剂可完全替代进口试剂,且标准试剂效价赋值更为准确。

关键词：肝素低分子肝素 xa因子 Ⅱa因子抗凝血酶发色底物

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提高xa因子酶切效率的策略

中国生物工程杂志 2004年第12期24卷 84-88页

作者：余榕捷高媛洪岸暨南大学生物工程研究所广州510632

为提高xa因子对融合蛋白CBD IGF和CBD PACAP的酶切效率 ,以便高效释放非融合的重组多肽 ,利用基因工程技术在两个融合蛋白中xa因子识别位点 (Ile Glu Gly Arg↓ )前均引入 7个氨基酸组成的富含甘氨酸柔性短肽 (Gly Thr Gly Gly Gly Ser ... 详细信息

为提高xa因子对融合蛋白CBD IGF和CBD PACAP的酶切效率 ,以便高效释放非融合的重组多肽 ,利用基因工程技术在两个融合蛋白中xa因子识别位点 (Ile Glu Gly Arg↓ )前均引入 7个氨基酸组成的富含甘氨酸柔性短肽 (Gly Thr Gly Gly Gly Ser Gly)。纤维素亲和层析纯化各个融合蛋白 ,比较xa因子对引入短肽前、后融合蛋白的酶切效率。比较结果表明 :短肽的引入不同程度地提高了融合蛋白CBD IGF和CBD PACAP对xa因子的敏感性 ;但总体上CBD IGF对xa因子的敏感性比CBD PACAP低。此研究结果提供了一种提高xa因子酶切效率的策略。

关键词： xa因子短肽融合蛋白 IGF 敏感性酶切研究结果性比识别位点氨基酸组成

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xa因子抑制剂的药效团模型初探

药学进展 2003年第1期27卷 5-9页

作者：王坚毅张惠斌黄文龙中国药科大学新药研究中心江苏南京210009

xa因子是一种丝氨酸蛋白酶 ,在凝血过程中起关键作用。有关研究显示 ,xa因子可以成为一个抗凝作用的新靶点 ,在口服抗凝血药的开发中扮演着重要角色。

关键词： xa因子抑制剂药效团模型

xa因子水平指导直接口服抗凝药物的急性脑梗死患者静脉溶栓治疗的疗效与安全性

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心脑血管病防治 2021年第2期21卷 203-205页

作者：叶晔翟占强刘庆宪浙江省荣军医院嘉兴314000

目的探讨通过xa因子水平指导直接口服抗凝药物(DOAC)患者发生急性脑梗死时接受静脉溶栓治疗的疗效及安全性。方法采用前瞻性研究法,选择2017年9月至2019年1月浙江省荣军医院收治的急性缺血性脑卒中且符合DOAC标准的患者110例,所有患者... 详细信息

目的探讨通过xa因子水平指导直接口服抗凝药物(DOAC)患者发生急性脑梗死时接受静脉溶栓治疗的疗效及安全性。方法采用前瞻性研究法,选择2017年9月至2019年1月浙江省荣军医院收治的急性缺血性脑卒中且符合DOAC标准的患者110例,所有患者入院时均给予xa因子活性检测,并根据标准分为中高活性(n=73)及低活性(n=37)两组,对低活性组患者采取溶栓治疗,对中高活性组采取常规治疗,而后随访6个月,观察两组患者临床疗效、并发症、出血及死亡事件情况。结果两组患者一般资料比较无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后1个月美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),低活性组治疗6个月后的NIHSS评分低于中高活性组,差异具有统计学意义(t=4.958,P0.05)。结论采用xa因子水平指导DOAC患者在发生急性脑梗死接受静脉溶栓治疗,对改善患者临床疗效并且不增加出血及死亡有一定帮助。

关键词： xa因子口服抗凝药急性脑梗死溶栓

利伐沙班对脑梗死患者xa因子及炎性因子的影响

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中国城乡企业卫生 2021年第12期36卷 10-13页

作者：洪雁高蕊何云燕天津市环湖医院神经内科五病区天津300060

目的探讨新型口服抗凝药利伐沙班对非瓣膜性房颤脑梗死患者xa因子活性及血清炎性因子水平的影响。方法本研究选取2017年10月—2019年10月天津市环湖医院收治的非瓣膜性房颤脑梗死患者100例,随机分为对照组和研究组各50例。在常规治疗基... 详细信息

目的探讨新型口服抗凝药利伐沙班对非瓣膜性房颤脑梗死患者xa因子活性及血清炎性因子水平的影响。方法本研究选取2017年10月—2019年10月天津市环湖医院收治的非瓣膜性房颤脑梗死患者100例,随机分为对照组和研究组各50例。在常规治疗基础上,对照组给予华法林抗凝治疗,研究组给予利伐沙班抗凝治疗,两组均随访1年。于随访3个月和1年时检测凝血功能、xa因子活性、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。结果治疗后3个月、1年,研究组APTT、PT和INR均低于对照组,差异均有统计学意义(Pxa因子活性分别为(467.34±146.22)和(439.50±120.48)pg/ml,明显低于服药前的(897.23±154.40)和(845.87±136.29)pg/ml,差异均有统计学意义(Pxa因子活性可以用来监测利伐沙班的抗凝作用,预测非瓣膜性房颤患者卒中复发的风险。抗凝药物可能通过抗炎途径加强了心肌和脑保护作用,关注非瓣膜性房颤患者炎性因子的浓度变化,选择联合相关抗炎治疗,对预防和治疗非瓣膜性房颤脑梗死有重要意义。

关键词：非瓣膜性房颤利伐沙班华法林 xa因子炎性因子

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xa因子抑制剂的研究进展

首都食品与医药 2016年第18期23卷 24-24页

作者：周叶广东医科大学 510089

凝血反应是由一系列凝血因子参与,一种凝血因子以另一种凝血因子为底物的酶促级联放大反应,这种凝血模型被形象地称为瀑布反应模型。xa因子属于丝氨酸蛋白酶,其在凝血瀑布反应中有着重要作用,可通过内、外源性凝血路径予以激活,其所处... 详细信息

凝血反应是由一系列凝血因子参与,一种凝血因子以另一种凝血因子为底物的酶促级联放大反应,这种凝血模型被形象地称为瀑布反应模型。xa因子属于丝氨酸蛋白酶,其在凝血瀑布反应中有着重要作用,可通过内、外源性凝血路径予以激活,其所处位置的特殊性直接决定自身的重要性。本文主要对xa因子抑制剂的研究新情况进行系统阐述。

关键词： xa因子抑制剂构效关系

低分子肝素皮下注射后血清xa因子及凝血因子的变化

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江苏临床医学杂志 2002年第6期6卷 567-567页

作者：宋秀琴吴小庆谢国强王强簿小萍蒋南强王春新江苏省无锡市第一人民医院江苏无锡214002

冠心病不稳定型心绞痛与冠状动脉内血栓形成和血小板聚集密切相关,应用抗凝药物可提高治疗效果.我们自1999～2000年采用皮下注射低分子肝素,凝血酶法连续监测血浆xa因子的变化及与凝血因子的关系,取得满意结果,现报告如下.

关键词：低分子肝素 xa因子凝血因子冠心病

新型凝血因子xa抑制剂的设计、合成及生物活性研究

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新型凝血因子Xa抑制剂的设计、合成及生物活性研究

作者：许昊然山东大学

学位级别：硕士

心脑血管疾病是一类由于心脏或血管病变导致的循环系统功能紊乱的疾病的统称,是世界范围内尤其是亚洲地区的首要死亡原因,对人类的生命健康构成了严重威胁。其中血栓栓塞性疾病,如心肌梗死、脑卒中、深部静脉血栓,已成为全世界致残率和... 详细信息

心脑血管疾病是一类由于心脏或血管病变导致的循环系统功能紊乱的疾病的统称,是世界范围内尤其是亚洲地区的首要死亡原因,对人类的生命健康构成了严重威胁。其中血栓栓塞性疾病,如心肌梗死、脑卒中、深部静脉血栓,已成为全世界致残率和致死率最高的疾病之一,因此血栓的形成是引起心脑血管疾病的最主要因素。然而目前临床上常用的抗凝血药物如华法林等仍存在着诸多缺陷,例如给药不方便、不可预测的抗凝效果、治疗窗窄、能够与许多食物和药物发生相互作用等。因此,亟需开发更安全有效的新型抗凝血药物。xa因子(Fxa)位于人体内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处,如果能够抑制Fxa就可以同时阻断两条凝血途径,因此,Fxa目前已成为抗凝药物研发中的一个十分具有吸引力的靶点。目前已经有一些口服的小分子Fxa抑制剂在市场上销售,例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)以及依度沙班(edoxaban)。虽然新型Fxa抑制剂克服了传统抗凝药物的缺点,但是,这些药物仍然存在一些缺陷,如药物的适应症狭窄、损害肝肾功能、以及发生出血时缺乏有效的解毒剂等。鉴于抑制剂本身的有效性和安全性问题,因此,亟需开发更安全有效的新型Fxa抑制剂供临床应用。本论文以利伐沙班为先导化合物,通过研究分析"利伐沙班-Fxa复合体"的晶体结构,发现Fxa拥有两个最关键的结合口袋,分别是:特异性结合口袋S1和较大的疏水性口袋S4,同时两口袋之间存在着大约80°的夹角;因此,利伐沙班分子也相应的被分为三部分:P1区、P4区和中间的Linker区。Fxa的特异性结合口袋S1为较小的疏水性口袋,正好可以容纳利伐沙班的P1区5-氯噻吩基团,同时5-氯噻吩基团与S1 口袋底部的Tyr228形成了 Cl-π作用力;而较大的疏水性口袋S4的氨基酸残基与利伐沙班P4区的苯环形成了 π-π堆积作用;同时,利伐沙班的Linker区与Fxa的氨基酸Gly219形成了两个氢键。经过对先导化合物利伐沙班与FX a的结合模式的分析,我们基于电子等排、优势分子片段杂合等原理,将利伐沙班的P4区和Linker区进行了结构改造,如改变P4区的体积、疏水性和增加Linker区与Fxa结合位点的作用力等,设计了吡咯烷酮类、噻二嗪类和吲哚环类三个系列Fxa抑制剂,以期得到具有较高活性的新型骨架xa因子抑制剂。同时,我们运用计算机辅助药物设计软件Sybyl X 1.3对所设计的三个系列化合物进行了分子模拟对接研究,研究结果表明:通过结构改造所设计的新化合物具有理论上的合理性。通过成环反应、酰化反应、缩合反应等实验步骤,对三个系列的目标化合物进行了定向合成,共合成了吡咯烷酮类、噻二嗪类和吲哚环类三个系列37个xa因子抑制剂,并经光谱确证结构。首先测试了所合成Fxa抑制剂的抗凝血活性,由化合物对血浆凝血酶原时间的影响来评价。通过使用凝血酶原时间测定仪,测定了在化合物不同浓度下贫血小板血浆的凝血酶原时间,然后计算出"使凝血时间延长一倍的化合物浓度"(PTCT2)。个别化合物具有一定的抗凝活性,与先导化合物利伐沙班(PTCT2 = 1.3μM)相比,仍存在差距。本论文进而对抗凝活性较好的化合物进行了 Fxa抑制活性的测定。Fxa能够促使发色底物S-2222裂解成多肽和对硝基苯胺,对硝基苯胺在405 nm处有紫外吸收。同样选取了rivaroxaban作为阳性对照药,由酶标仪测定出目标化合物在不同浓度下对吸光度的影响,并通过软件计算出所设计化合物对Fxa的抑制率及IC50值。测试结果显示:个别化合物的活性较好,例如化合物H2、H14和H15,其IC50值分别为0.82、0.55和0.52μM,但与阳性对照药利伐沙班(IC50=5nM)尚存在差距。总之,基于靶标的合理药物设计及分子模拟,设计并通过定向合成得到了吡咯烷酮类、噻二嗉类和吲哚环类三个系列具有新型骨架的Fxa抑制剂,尽管抗凝实验和酶活实验结果显示所设计的目标化合物活性未达到先导化合物利rivaroxaban的水平,但是通过研究分析构效关系,对我们更深入的研究和设计Fxa抑制剂具有指导意义。

关键词：血栓栓塞性疾病血栓抗凝血 xa因子分子对接

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嗜血性无脊椎动物的天然凝血因子Ⅹa抑制物

动物医学进展 2006年第1期27卷 31-35页

作者：蒋香梅叶彬重庆医科大学基础医学院寄生虫学教研室重庆400016

综述了血液凝固途径和Ⅹa因子在血凝过程中的重要作用,Ⅹa因子位于内外源凝血途径的交汇处,在凝血过程中起关键作用,故其可成为抗凝治疗新药开发中非常重要的靶点。凝血因子Ⅹa抑制物是近年来抗凝血因子的研究热点。自1955年发现水蛭素... 详细信息

综述了血液凝固途径和Ⅹa因子在血凝过程中的重要作用,Ⅹa因子位于内外源凝血途径的交汇处,在凝血过程中起关键作用,故其可成为抗凝治疗新药开发中非常重要的靶点。凝血因子Ⅹa抑制物是近年来抗凝血因子的研究热点。自1955年发现水蛭素以来,从嗜血性无脊椎动物体内分离出了许多天然凝血因子Ⅹa抑制物,运用基因工程技术对这些物质的特性进行了广泛深入的研究,并对它们进行重组改造,使之成为生物活性更强、功能更多的抗凝血化合物,在抗血栓形成方面具有广泛应用前景,可为临床开发抗凝血药物提供新的方向。

关键词：无脊椎动物抗凝血 xa因子肽