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Nucleocytoplasmic Trafficking of the Arabidopsis WD40 Repeat Protein XIW1 Regulates ABI5 Stability and Abscisic Acid Responses

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Molecular Plant 2019年第12期12卷 1598-1611页

作者： Xuezhong XU Wang Wan Guobin Jiang Yue Xi Haijian Huang Jiajia Cai Yanan Chang Cheng-Guo Duan Satendra KMangrauthia Xinxiang Peng Jian-Kang Zhu Guohui Zhu College of Life Sciences South China Agricultural UniversityGuangzhou 510642China Shanghai Center for Plant Stress Biology and Center of Excellence for Molecular Plant Sciences Chinese Academy of SciencesShanghai 201602China Biotechnology Section Indian Institute of Rice ResearchHyderabad 500030India State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources South China Agricultural UniversityGuangzhou 510642China Department of Horticulture and Landscape Architecture Purdue UniversityWest LafayetteIN 47907USA Guangdong Provincial Key Laboratory of Protein Function and Regulation in

WD40 repeat-containing proteins(WD40 proteins)serve as versatile scaffolds for protein-protein interac-tions,modulating a variety of cellular processes such as plant stress and hormone responses.Here we report the identification of a WD40 protein,XIW1(for xpo1-interacting WD40 protein 1),which positively regulates the abscisic acid(ABA)response in Arabidopsis.XIW1 is located in the cytoplasm and nucleus.We found that it interacts with the nuclear transport receptor xpo1 and is exported by xpo1 from the nucleus.Mutation of XIW1 reduces the induction of ABA-responsive genes and the accumulation of ABA Insensitive 5(ABI5),causing mutant plants with ABA-insensitive phenotypes during seed germination and seedling growth,and decreased drought stress resistance.ABA treatment upregulates the expression of XIW1,and both ABA and abiotic stresses promote XIW1 accumulation in the nucleus,where it interacts with ABI5.Loss of XIW1 function results in rapid proteasomal degradation of ABI5.Taken together,these findings suggest that XIW1 is a nucleocytoplasmic shuttling protein and plays a positive role in ABA responses by interacting with and maintaining the stability of ABI5 in the nucleus.

关键词： WD40 protein ABA signaling nuclear export ABI5 stability xpo1

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Selinexor治疗非霍奇金淋巴瘤的最新研究进展

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中国实验血液学杂志 2023年第1期31卷 292-296页

作者：汤欣雨王琰徐瑞荣山东中医药大学第一临床学院山东中医药大学附属医院血液科山东济南250014

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一种常见的淋巴造血系统恶性肿瘤,NHL的治疗和预后一直是临床关注的重点。其一线治疗以化疗为主,但对化疗反应不佳、治疗后短期内复发或进展的患者尚缺乏有效的治疗手段,临床上需要研发新型有效药物。作为目前唯... 详细信息

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一种常见的淋巴造血系统恶性肿瘤,NHL的治疗和预后一直是临床关注的重点。其一线治疗以化疗为主,但对化疗反应不佳、治疗后短期内复发或进展的患者尚缺乏有效的治疗手段,临床上需要研发新型有效药物。作为目前唯一一款经过临床验证的口服型选择性核输出抑制剂(selective inhibitor of nuclear export, SINE),Selinexor已获批用于治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤,临床正尝试将其应用于治疗其他血液系统恶性肿瘤。现就Selinexor抗肿瘤的作用机制和在NHL中应用的最新研究进展作一综述,为Selinexor在NHL中更加多样、规范、有效的应用提供思路。

关键词： Selinexor xpo1 非霍奇金淋巴瘤作用机制

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xpo1在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达及临床意义

XPO1在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达及临床意义

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作者：郑娜华北理工大学

学位级别：硕士

目的探讨核输出蛋白-1(Exportin-1,xpo1)在弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)组织中的表达及其与患者临床特征的关系;同时观察xpo1抑制剂Selinexor对淋巴瘤细胞系Raji增殖的影响。方法收集2017年6月～2020年9月... 详细信息

目的探讨核输出蛋白-1(Exportin-1,xpo1)在弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)组织中的表达及其与患者临床特征的关系;同时观察xpo1抑制剂Selinexor对淋巴瘤细胞系Raji增殖的影响。方法收集2017年6月～2020年9月河北省人民医院血液内科收治的56例首次诊断DLBCL患者肿瘤组织及相关病例资料,取同期淋巴结炎患者组织20例作为对照。采用免疫组织化学染色方法检测xpo1在DLBCL中的表达,并分析xpo1表达与DLBCL患者性别、年龄、分期、国际预后指数、淋巴细胞计数等临床特征的关系。同时利用Oncomine数据库数据,观察DLBCL肿瘤组织中xpo1 m RNA和DNA水平。并以Raji细胞为研究对象,给予不同浓度的Selinexor以及不同的时间干预细胞,采用CCK-8法检测细胞增殖情况。结果1共收集DLBCL患者56例。根据性别分组:男性37例(66.1%),女性19例(33.9%);男女比例约1.95:1(37/19);根据年龄分组:≤60岁19例(33.9%),>60岁37例(66.1%);发病年龄在28～88岁之间;中位发病年龄67.5岁;根据Hans分型:生发中心B细胞型42例(75.0%),非生发中心B细胞型14例(25.0%);根据Ann-Arbor分期:早期:I/II期26例(46.4%),进展期:III/IV期30例(53.6%);根据国际预后指数分组:0～2分37例(66.1%),3～5分19例(33.9%);根据美国东部肿瘤协助组评分:ECOGxpo1在DLBCL组阳性率为82.1%(46/56),明显高于对照组阳性率20%(4/20),二者差异有统计学意义(Pxpo1的表达与Hans分型相关(χ=0.052,P=0.041)。xpo1蛋白在non-GCB亚型阳性表达率明显高于GCB亚型,分别为100%(14/14)和76.2%(32/42),差异具有统计学意义(Pxpo1蛋白表达与性别、年龄、Ann-Arbor分期、IPI预后评分、ECOG评分、B症状、LDH、淋巴细胞计数、Ki67均无关(P>0.05)。3生物信息分析Oncomine数据库,结果显示,Alizadeh、Brune、Campagno数据集xpo1 m RNA表达明显高于对照组(Pxpo1 DNA水平明显高于对照组(Pxpo1表达明显高于对照组,并且与Hans分型密切相关,提示xpo1可能参与DLBCL的发生发展。2 xpo1抑制剂可明显抑制Raji细胞的增殖,并具有浓度和时间依赖性。图4幅;表7个;参154篇。

关键词：弥漫大B细胞淋巴瘤 xpo1 抑制剂 Selinexor

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Hitting a moving target:inhibition of the nuclear export receptor xpo1/CRM1 as a therapeutic approach in cancer

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Cancer Drug Resistance 2018年第3期1卷 139-163页

作者： Maria Sendino Miren Josu Omaetxebarria Jose Antonio Rodríguez Department of Genetics Physical Anthropology and Animal PhysiologyUniversity of the Basque Country(UPV/EHU)Leioa48940Spain. Department of Biochemistry and Molecular Biology University of the Basque Country(UPV/EHU)Leioa 48940Spain

Cellular homeostasis crucially relies on the correct nucleocytoplasmic distribution of a vast number of proteins and RNA molecules,which are shuttled in and out of the nucleus by specialized transport receptors.The nuclear export receptor xpo1,also called CRM1,mediates the translocation of hundreds of proteins and several classes of RNA to the cytoplasm,and thus regulates critical signaling pathways and cellular functions.The normal function of xpo1 appears to be often disrupted in malignant cells due to gene mutations or,most commonly,aberrant overexpression.Due to its important physiological roles and its frequent alteration in human tumors,xpo1 is a promising target for cancer therapy.xpo1 inhibitors have undergone extensive testing as therapeutic agents in preclinical models of cancer,with promising results.One of these inhibitors,Selinexor,is currently being evaluated in multiple clinical trials of different types of solid tumors and hematological malignancies.Here,we review several key aspects of xpo1 function,as well as the mechanisms that may lead to its alteration in cancer,and provide an update on the status of xpo1 inhibitors being developed as drugs for cancer therapy,including the definitive results of the first clinical trials with Selinexor that have been recently published.

关键词： xpo1 CRM1 nucleocytoplasmic transport Selinexor

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第二代核输出蛋白抑制剂的抗炎作用及应用研究

第二代核输出蛋白抑制剂的抗炎作用及应用研究

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作者：刘舒涵中央民族大学

学位级别：硕士

炎症是十分常见且重要的病理过程。通常情况下,炎症在对抗病原体感染和恢复机体损伤的过程中是有积极作用的。然而,慢性炎症的过度或持续反应会导致机体严重的组织损伤和多种疾病病理。此外,多种神经退行性疾病的病理过程中还经常伴随... 详细信息

炎症是十分常见且重要的病理过程。通常情况下,炎症在对抗病原体感染和恢复机体损伤的过程中是有积极作用的。然而,慢性炎症的过度或持续反应会导致机体严重的组织损伤和多种疾病病理。此外,多种神经退行性疾病的病理过程中还经常伴随着慢性神经炎症的发生和发展。KPT-8602是第二代的xpo1核输出蛋白抑制剂,结合和改进了上一代抑制剂的一些优缺点,具有更好的治疗窗期和更广阔的药用前景,目前正处于临床阶段,在治疗肿瘤和癌症方面展现出优异的效果。然而,KPT-8602在炎症性疾病中的作用还未被报道。在体外细胞实验中,我们通过以原代巨噬细胞作为模式细胞,发现KPT-8602能够显著地抑制LPS诱导的促炎细胞因子的高表达。接下来,我们以LPS作为“启动”信号,并在此基础上给予Nigercin激活NLRP3炎症小体,发现KPT-8602能够显著地抑制NLPR3炎症小体激活后分泌的Caspase-1和IL-1β。细胞免疫荧光和ASC交联实验的结果表明KPT-8602能够减少NLPR3炎症小体激活后ASC寡聚物的形成。进一步探究其潜在的抗炎作用机制,发现KPT-8602预处理和沉默xpo1的细胞都能够抑制IκBα的磷酸化和降解,减少p65的入核。此外,双荧光素酶报告实验的结果表明KPT-8602能够抑制NF-κB的转录活性。以上体外的实验结果表明KPT-8602可能通过影响NF-κB信号通路来阻断NLRP3炎症小体的激活从而发挥出强烈的抗炎作用。在体内研究,我们通过建立LPS诱导的全身性炎症反应小鼠模型和MPTP诱导的帕金森病(PD)小鼠模型来评价KPT-8602在体内的治疗效果。我们的结果显示KPT-8602能够明显减少LPS诱导的小鼠多器官的组织结构破坏和炎性细胞浸润等病理现象,进一步检测发现KPT-8602通过在体内抑制NLRP3炎症小体激活来减轻小鼠的全身性炎症反应。此外,经KPT-8602 口服治疗后,PD小鼠的多巴胺能神经元丢失和运动障碍显著改善,进一步检测发现其大脑内活化的小胶质细胞和ASC斑点数目明显减少。通过检测小鼠黑质致密部区域的促炎细胞因子和NLRP3炎症小体相关成分的表达,我们发现KPT-8602能够在体内抑制NLRP3炎症小体激活和小胶质细胞激活来减轻PD小鼠的神经炎症水平,从而达到延缓或治疗疾病的目的。综上,本课题发现KPT-8602是一种高效的、靶向NF-κB和NLRP3的抑制剂,且在两种与NLRP3炎症小体相关的炎症性疾病中都具有显著的治疗效果。鉴于KPT-8602已经在抗癌症的临床试验中展现出极好的安全性,本研究为治疗NF-κB和NLRP3炎症小体驱动疾病提供了一种理想的候选药物。

关键词：炎症神经炎症帕金森病 xpo1 KPT-8602

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核输出蛋白抑制剂Eltanexor抑制破骨细胞形成和预防雌激素缺乏性骨质疏松症的作用分子机制研究

核输出蛋白抑制剂Eltanexor抑制破骨细胞形成和预防雌激素缺乏性...

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作者：陈君春广西医科大学

学位级别：硕士

目的及意义:世界流行病学调查显示骨质疏松症影响全球约2亿人,其中绝经期妇女占大部分病例。在骨质疏松症的发生发展中,破骨细胞起着关键性的作用,其介导的骨吸收活性过高,致使骨量减少、骨脆性增加,导致骨质疏松。Eltanexor是一种核输... 详细信息

目的及意义:世界流行病学调查显示骨质疏松症影响全球约2亿人,其中绝经期妇女占大部分病例。在骨质疏松症的发生发展中,破骨细胞起着关键性的作用,其介导的骨吸收活性过高,致使骨量减少、骨脆性增加,导致骨质疏松。Eltanexor是一种核输出选择性抑制剂化合物,与核输出蛋白1共价结合并阻断其功能,而xpo1控制着某些与细胞核相关的关键蛋白的细胞核到细胞质转移生长调节和肿瘤抑制,如p53、IκBα,p21、FOXO1,在这些蛋白质中,IκBα作为NF-κB信号通路上重要成员,主要调节NF-κB的激活及转录。而NF-κB信号通路在破骨细胞发生中起到至关重要的作用,Elt的治疗是否通过NF-κB信号通路影响破骨细胞仍不清楚。方法:使用体外实验评估Elt对破骨细胞的影响、Elt的细胞毒性以及Elt效应的潜在机制。通过使用去卵巢小鼠作为骨质疏松动物模型来评估Elt在体内的治疗效果。结果:Elt在体外以剂量依赖性方式抑制RANKL诱导的破骨细胞的生长和活性,并且在有效抑制浓度内Elt不发挥细胞杀伤作用。从机制上讲,发现Elt将IκBα捕获在细胞核中,从而保护IκBα免受蛋白酶体降解,从而阻断IκBα和NF-κB p65的磷酸化,从而抑制NF-κB活性。反过来,NF-κB活性的抑制会影响破骨细胞形成所必需的两种转录因子(NFATc1:活化T细胞的核因子1和c-Fos)的活性,并导致与骨吸收相关的基因和蛋白质的下调(Acp5、CTSK:组织蛋白酶K、Mmp9:基质金属蛋白酶9和整合素αV)。最后,通过生成和使用OVX小鼠模型,在体内证实了Elt在减少骨质流失方面的治疗益处。结论:Elt作为xpo1的抑制剂导致IκBα的核滞留,从而抑制NF-κB的活性。因此,我们的研究提供了一种新发现的靶向治疗骨质疏松症的机制。

关键词： Eltanexor(KPT-8602) Selinexor(KPT-330) NF-κB xpo1 骨质疏松症

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xpo1抑制剂KPT-8602对U937细胞增殖和凋亡的影响

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中山大学学报（医学版） 2019年第1期40卷 37-45页

作者：肖晓慧李益清黄克智谢双锋肖洁马丽萍尹松梅聂大年广东省恶性肿瘤表观遗传学和基因调控重点实验室//中山大学孙逸仙纪念医院血液内科广东广州510120

【目的】探讨核输出蛋白(xpo1)选择性抑制剂KPT-8602对人组织细胞淋巴瘤细胞系U937细胞增殖、周期、凋亡的影响及其可能的机制研究。【方法】以U937细胞为研究对象,给予不同浓度的KPT-8602处理细胞后,CCK-8法检测细胞活力;流式细胞术检... 详细信息

【目的】探讨核输出蛋白(xpo1)选择性抑制剂KPT-8602对人组织细胞淋巴瘤细胞系U937细胞增殖、周期、凋亡的影响及其可能的机制研究。【方法】以U937细胞为研究对象,给予不同浓度的KPT-8602处理细胞后,CCK-8法检测细胞活力;流式细胞术检测细胞周期及凋亡;Western blot法检测xpo1、p-AKT、AKT、CleavedCaspase-3、p21的表达情况;荧光显微镜观察xpo1的亚细胞定位。【结果】CCK-8结果显示KPT-8602可抑制U937细胞的活力,在一定范围内具有剂量-效应依赖关系(P1)及时间-效应依赖关系(P1),但是对正常人外周血单个核细胞(PBMC)无明显影响;流式细胞仪检测显示不同浓度KPT-8602作用U937细胞48 h后,各组细胞周期停滞在G1期的比例增加(P1),细胞凋亡率增加(P=0.016);Western blot结果显示与正常人PBMC相比,U937细胞的xpo1表达明显升高(P=0.003);KPT-8602处理U937细胞后,xpo1表达下降(P=0.011),Cleaved Caspase-3表达增加(P=0.009),p-AKT表达下降(P=0.011),胞核及胞浆的xpo1蛋白的表达均下降(P1在胞浆胞核的表达均升高(Pxpo1在胞浆胞核中的表达均下降。【结论】KPT-8602能抑制U937细胞增殖,使细胞周期阻滞于G1期,诱导细胞凋亡;其机制可能与下调xpo1表达,抑制PI3K/AKT通路有关。

关键词： xpo1 KPT-8602 U937细胞周期凋亡 AKT

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xpo1抑制剂KPT-330对人胰腺癌细胞株MIA PaCa-2增殖和凋亡的影响

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胃肠病学 2018年第11期23卷 658-663页

作者：李苑华庄燕妍黄娴娴陈文颖黄凤婷张世能中山大学孙逸仙纪念医院消化内科 510120

背景:xpo1(exportin 1)是核质转运的重要介质之一,在多种人类恶性肿瘤中表达增高,参与肿瘤发生、发展进程,是恶性肿瘤的潜在治疗靶点。目的:探讨xpo1在人胰腺癌细胞中的表达、定位以及xpo1抑制剂KPT-330对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响。方... 详细信息

背景:xpo1(exportin 1)是核质转运的重要介质之一,在多种人类恶性肿瘤中表达增高,参与肿瘤发生、发展进程,是恶性肿瘤的潜在治疗靶点。目的:探讨xpo1在人胰腺癌细胞中的表达、定位以及xpo1抑制剂KPT-330对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响。方法:以蛋白质印迹法检测6株人胰腺癌细胞株和2株人永生化正常胰腺导管上皮细胞株中的xpo1表达,选择xpo1表达量最高的人胰腺癌细胞株MIA PaC a-2进行后续实验。予MIA PaC a-2细胞不同浓度KPT-330(0. 03、0. 3、3μmol/L)或DMSO处理,免疫荧光实验检测xpo1在细胞中的分布,CCK-8实验和克隆形成实验检测细胞增殖,流式细胞分析检测细胞周期和细胞凋亡,蛋白质印迹法检测xpo1和凋亡相关蛋白caspase-3、PARP表达变化。结果:xpo1主要聚集分布于MIA PaC a-2细胞的核膜,经KPT-330处理后,xpo1的核膜高聚现象消失。与DMSO组相比,KPT-330可抑制MIA PaC a-2细胞的xpo1表达,并能抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,作用呈浓度依赖性。机制研究显示KPT-330可诱导MIA PaC a-2细胞发生细胞周期S期阻滞,上调cleavedcaspase-3、cleaved-PARP表达。结论:xpo1抑制剂KPT-330可能通过调节细胞周期分布、诱导细胞凋亡而抑制人胰腺癌细胞增殖。

关键词：胰腺肿瘤核胞质转运蛋白质类 xpo1 抑制剂细胞增殖细胞凋亡

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塞利尼索联合PD-1单抗治疗复发难治性原发中枢神经系统淋巴瘤1例报道

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临床血液学杂志 2023年第7期36卷 533-536页

作者：柴志诚姚书娜严正赵爽刘艳艳姚志华郑州大学附属肿瘤医院淋巴乳腺综合内科郑州450008

为探索复发难治性原发中枢神经系统淋巴瘤(R/R PCNSL)的挽救治疗方案,并为改善该类患者的生存预后提供参考,现回顾1例R/R PCNSL患者的临床病理资料及诊治经过。患者,女,44岁,于外院明确诊断为原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤非生发... 详细信息

为探索复发难治性原发中枢神经系统淋巴瘤(R/R PCNSL)的挽救治疗方案,并为改善该类患者的生存预后提供参考,现回顾1例R/R PCNSL患者的临床病理资料及诊治经过。患者,女,44岁,于外院明确诊断为原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤非生发中心细胞来源。经多线治疗,疾病未能有效缓解,呈现多药耐药,给予“塞利尼索联合PD-1单抗”挽救治疗,3个周期后达未确定的完全缓解,共接受该方案6个周期,获得无进展生存6个月余。

关键词：原发中枢神经系统淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤塞利尼索 xpo1

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xpo1抑制剂KPT-330对弥漫性大B细胞淋巴瘤的作用及机制研究

XPO1抑制剂KPT-330对弥漫性大B细胞淋巴瘤的作用及机制研究

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作者：薛小凤苏州大学

学位级别：硕士

目的:研究xpo1抑制剂Selinexor（KPT-330）单药以及与地西他滨联合用药对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）的增殖抑制作用,并初步探究了 DLBCL细胞中KPT-330的耐药性,从而更加全面的探讨KPT-330在抗DLBCL... 详细信息

目的:研究xpo1抑制剂Selinexor（KPT-330）单药以及与地西他滨联合用药对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）的增殖抑制作用,并初步探究了 DLBCL细胞中KPT-330的耐药性,从而更加全面的探讨KPT-330在抗DLBCL中的作用及机制。方法:1.选取 GEO（Gene Expression Omnibus）数据库中的 GSE10846 数据集,分析xpo1的表达与患者预后的关系;采用单因素分析与多因素分析评估xpo1的表达量在DLBCL中的预后价值;评价xpo1表达量的纳入对NCCN-IPI预后模型的影响。2.采用 CCK8 法检测 KPT-330 对人 DLBCL 细胞株:SU-DHL-2,SU-DHL-8 和Farage的增殖抑制作用,并用GraphPad计算出各半数抑制浓度（IC50）。3.选取NOD-SCID小鼠建立人淋巴瘤细胞系异种移植模型,分别以20mg/kg KPT-330或0.5%羧甲基纤维素钠溶液灌胃,给药7次后,测量肿瘤体积,评价KPT-330 对小鼠 DLBCL 肿瘤生长的影响。4.采用CCK-8检测KPT-330与地西他滨或西达本胺联用对DLBCL细胞株的增殖抑制作用,用Calcusyn 2.0计算出联合指数（Combination Index,CI）从而筛选出与KPT-330有协同作用的药物,并检测联合用药对DLBCL细胞周期与凋亡的影响。5.采用非标记定量（Label-free）蛋白质组学的方法检测未加药处理及使用KPT-330 处理 6h 后 DLBCL 细胞蛋白表达情况,筛选出加药组与未加药组表达量发生变化的差异蛋白,挑选出可能与地西他滨具有相同作用靶点的蛋白,进而用Western blot的方法进行验证。6.建立KPT-330获得性耐药的SU-DHL-8淋巴瘤细胞株,用Western blot法分别检测不同耐药浓度的SU-DHL-8细胞株、对KPT-330较敏感的野生型SU-DHL-8细胞株以及较耐药的野生型Farage细胞株中xpo1的蛋白表达情况。7.Western blot法检测使用KPT-330处理后SU-DHL-8与Farage细胞株中TP53的蛋白表达情况。结果:1.GSE10846数据集中414例患者的生存分析结果表明,xpo1的高表达与DLBCL患者的预后不良相关,单因素与多因素的分析结果均提示:xpo1的表达量可以作为独立的DLBCL预后评价因子,并且可以增加NCCN-IPI的预后评价效能。体外研究结果显示:KPT-330能够显著抑制人DLBCL细胞株SU-DHL-8,SU-DHL-2和Farage的增殖,各细胞株的IC50分别为573nM,373nM,1.28μM。2.体内研究结果显示:KPT-330治疗组小鼠瘤荷较小,提示KPT-330在体内具有抑制DLBCL肿瘤生长的作用。3.联合用药的药物筛选结果显示,地西他滨与KPT-330在三株淋巴瘤细胞株中均具有良好的协同作用。与KPT-330单药相比,地西他滨与KPT-330的联用显著增加了细胞凋亡水平。在SU-DHL-8细胞株中,联合用药没有使细胞显著阻滞于某一周期;而在Farage细胞株中,联合用药显著增加了阻滞在细胞G1期的百分比。4.SU-DHL-8细胞株的定量蛋白质质谱及Western blot验证结果显示,KPT-330作用于细胞后DNMT1蛋白表达增加。进一步Western blot结果显示,地西他滨作用于细胞后DNMT1蛋白表达降低,地西他滨与KPT-330联用后DNMT1蛋白表达降低。5.Western blot结果显示,随着SU-DHL-8细胞株对KPT-330耐药浓度的增加,xpo1的蛋白表达增加。但在对KPT-330较耐药的Farage细胞中,xpo1的表达水平比对KPT-330较敏感的SU-DHL-8细胞低。6.定量蛋白质质谱及Western blot验证结果显示,使用KPT-330处理细胞6h后,Farage细胞中TP53的表达增加,而SU-DHL-8细胞中TP53的表达未发生改变。结论:KPT-330在体内外对DLBCL的增殖具有显著的抑制作用;在与地西他滨的联用中显示出协同抑癌及显著增加细胞凋亡水平的作用。在Farage细胞株中的药物联用会使细胞周期阻滞于G1期,而SU-DHL-8细胞株中的药物联用机制可能与共同靶向DNMT1有关。SU-DHL-8获得性耐药细胞株的耐药机制可能与xpo1的表达增加有关。

关键词： xpo1 KPT-330 弥漫性大B细胞淋巴瘤地西他滨

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