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wortmannilatone f与G31P联合用药对旋毛虫抑杀作用和抗囊包形成与纤维化的实验研究

Wortmannilatone F与G31P联合用药对旋毛虫抑杀作用和抗囊包形成...

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作者：张雪强大连医科大学

学位级别：硕士

实验目的:旋毛虫病是一种对人类健康危害较大的寄生虫病,本病呈世界性分布,也是我国重点防治的一种食源性寄生虫病。目前国内外有关旋毛虫病的实验研究主要集中于病原学和免疫学,而针对旋毛虫病药物防治方面的研究较少。阿苯达唑和苯并... 详细信息

实验目的:旋毛虫病是一种对人类健康危害较大的寄生虫病,本病呈世界性分布,也是我国重点防治的一种食源性寄生虫病。目前国内外有关旋毛虫病的实验研究主要集中于病原学和免疫学,而针对旋毛虫病药物防治方面的研究较少。阿苯达唑和苯并咪唑是当前临床上应用最广的治疗旋毛虫病药物,该类药物非我国自主产权,且有一定的副作用,同时又有产生耐药性的趋向,因此开发具有我国自主产权的抑杀旋毛虫的药物,无论从临床上应用于防治旋毛虫病的实际工作方面,还是对我国社会经济发展方面都有着重要的意义。Wortmannilactone f是一种从邬氏黄丝曲菌(***)分离得到的新型化合物,它可以抑制蠕虫线粒体内膜上的电子传递,为NADH-延胡索酸还原酶抑制剂。我们的前期实验已证明该药对旋毛虫成虫具有明显的抑杀作用。G31P是一种趋化因子的竞争性抑制剂,能阻断IL8以及其他趋化因子与CXCR1/2结合,从而使得趋化因子失去正常的生物学效应,阻止多种炎症细胞的浸润,减轻病灶周围的炎症反应。在探讨防治旋毛虫病的临床用药时,除应选用能直接有效地抑杀幼虫,以防止其引发的机械损害和免疫病理损伤的药物外,还要考虑到能有效地阻止囊包形成、囊包外胶原纤维的增生和囊壁周围血管的新生,防止由于囊包形成和纤维化给病灶周围组织器官造成继发性损害,以达到有效地防治旋毛虫感染(病)的目的。本实验旨在探讨wortmannilatone f与G31P联合用药对旋毛虫的抑杀作用和对囊包形成与纤维化的影响。实验方法:1.建立旋毛虫感染动物模型和实验分组:(1)建立模型:取32只BALB/c雄性小鼠,其中8只作为阴性对照组,其余24只小鼠全部感染旋毛虫囊包,囊包接种数为150±5个/鼠,建立旋毛虫病小鼠实验动物模型。囊包感染接种过程见参考文献[1]。(2)实验分组:将感染旋毛虫的24只小鼠,随机分为三个组:Wortmannilactone f治疗组、Wortmannilactone f与G31P联合治疗组(简称联合治疗组)、阳性模型组(Model)。未感染的8只作为阴性对照组(Control)。四组小鼠饲养条件相同。2.实验方法:在小鼠实验感染旋毛虫囊包10天后,Wortmannilactone f和G31P联合治疗组小鼠皮下注射G31P,500μg/kg,隔日注射1次,连续7次。同时给小鼠口服Wortmannilactone f,200mg/kg,每日1次,连续灌胃3天;Wortmannilactone f治疗组小鼠在感染旋毛虫10天后,口服Wortmannilactone f,200mg/kg,每日1次,连续灌胃3天,同时隔日皮下注射等量的生理盐水。阳性模型组和阴性对照组小鼠,用等量生理盐水代替Wortmannilactone f和G31P。停药后1天,将所有实验小鼠麻醉处死,无菌解剖小鼠,收集膈肌组织等进行药效的实验观察。3.实验观察指标:(1)抑杀旋毛虫幼虫观察:收集4组小鼠膈肌组织采用HE染色法,计数膈肌组织内旋毛虫囊包量并比较囊包大小,目的是观察Wortmannilactone f和G31P对旋毛虫囊包的联合抑杀疗效。(2)旋毛虫囊包形态学观察:对4组小鼠膈肌组织采用HE染色法,在光镜下观察药物对膈肌组织内旋毛虫囊包形态的影响、宿主在囊包外周产生的免疫病理反应,以及通过电子显微镜观察旋毛虫囊包形成的完整性和其内幼虫虫体发育等情况。(3)采用免疫组织化学染色检测fSP1的表达,以观察G31P对膈肌组织囊包外周成纤维细胞积聚数量和旋毛虫囊包形成完整性的影响。(4)采用Masson染色法检测旋毛虫囊包纤维化的程度,以观察G31P对膈肌组织囊包外周胶原纤维含量的影响,进而探讨药物治疗后对旋毛虫囊包形成完整性的影响。(5)应用免疫荧光染色检测各组小鼠膈肌组织中v Wf因子的表达量,探讨在旋毛虫病鼠膈肌组织中囊包形成过程中,联合用药对其周围新生血管形成的影响。结果与讨论:1、联合用药对旋毛虫幼虫的抑杀效果观察(1)Wortmannilactone f治疗组和联合治疗组小鼠经药物作用后,在镜下计数膈肌组织中虫体囊包数量分别为11.5±2.1、6.4±1.2,减虫率分别达到58.0%、76.6%,进行统计学比较具有显著性差异(Pf治疗组和联合用药治疗组旋毛虫囊包内幼虫的虫体形态结构发生明显的变化,光镜下可见虫体小且僵

关键词：旋毛虫病 wortmannilatone f G31P 杀虫纤维化

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肝吸虫感染致小鼠发病机制的探讨和药物治疗的实验研究

肝吸虫感染致小鼠发病机制的探讨和药物治疗的实验研究

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作者：张忠佩大连医科大学

学位级别：硕士

目的:华支睾吸虫(Clonorchis sinensis,Cs.)又称肝吸虫(Liver fluke),是一种食源性寄生虫,患者因生食或半生食含有嚢蚴的淡水鱼肉而感染,囊蚴在宿主体内发育为成虫,寄生在肝胆管内,引起肝胆管及其周围的炎症病理变化,可诱发黄疸、胆管... 详细信息

目的:华支睾吸虫(Clonorchis sinensis,Cs.)又称肝吸虫(Liver fluke),是一种食源性寄生虫,患者因生食或半生食含有嚢蚴的淡水鱼肉而感染,囊蚴在宿主体内发育为成虫,寄生在肝胆管内,引起肝胆管及其周围的炎症病理变化,可诱发黄疸、胆管炎、胆石症、肝胆管周围纤维化等病症。其在全球的流行区域主要集中在我国、韩国、朝鲜、日本、越南及俄罗斯远东等国家和地区。在我国,目前已有1249多万人感染肝吸虫,27个省/市不同程度的存在肝吸虫病流行,以广东省流行最为严重,人群感染率最高达30%,广西和黑龙江感染率也较高,并且肝吸虫病发病率出现上升的趋势。2012年WHO国际癌症研究署将华支睾吸虫正式确定为胆管癌的Ⅰ类致癌物质。胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)在肝胆恶性肿瘤发病率中居第2位,国内胆管癌的发病率亦不断增长。胆管癌是肝吸虫感染所致患者晚期并发症,药物和手术治疗难度大,预后不好,对人体健康危害极大。尽管WHO已明确肝吸虫的致癌作用,但其发病的分子机制尚不十分清楚,还在不断深入研究之中。癌变是一个复杂的过程,肝吸虫致胆管癌是一个多因素、多步骤、多阶段的漫长而复杂的过程。目前学术界普遍认同,肝吸虫导致胆管癌的原因是其在胆管内寄生引起的胆管内皮的机械损伤和随之引起的炎症反应,虫体分泌代谢物的促细胞增殖和毒性作用和基因突变等的共同作用。肝吸虫所引发的宿主长期慢性肝细胞氧化损伤、肝组织纤维化和胆管上皮细胞增生,是导致胆管癌发生的病理基础。肝吸虫感染后可激发宿主免疫应答,引起宿主对虫体和虫卵的炎性反应。为了杀灭外源性物质,被激活的炎性细胞会释放一些活性氧或活性氮类物质,代谢氧自由基的过程中,NADPH、LOX、COX-2是关键酶,它们通过催化花生四烯酸和亚油酸的氧化代谢,消除过量的iNOS。同时纤维结缔组织的增多,实质细胞的减少,不仅导致了正常器官的结构破坏和功能减退,也与癌症的发生有着密切的关系。吡喹酮(praziquantel,PZQ)目前作为临床的一线抗吸虫病药物,具有良好的杀虫能力,是治疗肝吸虫病的首选药物。其药用机制是主要作用于吸虫的Ca通道,使其肌肉发生强直性收缩,出现活动度下降,分泌和代谢被抑制;同时由于虫体表面抗原的暴露,依靠机体的免疫细胞作用于虫体,对虫体有抑杀作用。然而,临床上对该药物的抗药性已出现增高的趋势,因此开发新型的抗寄生虫药物(包括抗吸虫药物)已成为目前国内外学者研究的热点问题。沃特曼内酯f(wortmannilatone f,Wf)是一种抑制蠕虫NADH-延胡索酸还原酶系活性的新型抗蠕虫药物,通过抑制电子在线粒体内膜上传递,阻断厌氧氧化磷酸化,破坏蠕虫的呼吸链,影响蠕虫ATP合成,从而导致虫体新陈代谢受阻而死亡。其属于生物类制剂,对哺乳动物的副作用极小,我们前期实验已经证明该药物对旋毛虫的成虫和囊包具有明显的抑杀作用。趋化因子白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)不仅在免疫调节、抗病原体感染、抑制肿瘤的发生与发展等方面发挥着重要的作用,并且对组织纤维化形成方面有重要的抑制作用。G31P是IL-8类似物,可以竞争性拮抗IL-8的分泌和其生物活性,具有拮抗由于寄生虫感染导致的组织严重纤维化,而引发的宿主器官结构和功能的继发性损害的作用,我们的前期实验也证明了这一点。本实验研究分为两部分,第一部分通过肝吸虫感染动物模型的建立,对氧化应激、炎症、纤维化指标及肿瘤标记物的检测,探讨肝吸虫感染引发宿主肝内细胞氧化应激反应的失衡、肝胆管组织纤维化病变,并诱发癌变的过程,以期进一步揭示肝吸虫感染所致病鼠发病的病理机制,以及诱导胆管癌发生的规律。第二部分则从药物抑杀肝吸虫,减轻由肝吸虫感染所造成的病理损害入手,对比用药与否的病理指标变化,来分析药物治疗减少胆管癌发生的可能关系,为今后临床进行药物防治肝吸虫感染(病)提供一定的实验依据。方法:1.动物模型建立1.1肝吸虫病鼠模型:取102只雄性BALB/C小鼠,体重15-20g,口饲法感染肝吸虫囊蚴,每只鼠接种虫数为70±5个,30天后查粪便,查到虫卵确定建模成功,分离小鼠肝胆管组织和血清(保存于-80℃冰箱),备用。1.2肝吸虫病兔模型:取1只雄性家兔,口饲法感染肝吸虫嚢蚴,感染肝吸虫囊蚴数为1000个左右,30天后查粪便虫卵阳性,麻醉处死,收集其肝胆管中肝吸虫成虫,用于药物体外抑杀肝吸虫实验观察。1.3治疗药物使用方法:wortmannilatone f:在小鼠感染后第30d给药,200mg/kg,灌胃法,每天1次,连续3天;吡喹酮:在小鼠感染后第30d给药,5mg/kg,灌胃法,每天1次,连用3天;G31P:在小鼠感染后第30d给药,500μg/kg,皮下注射,每2天1次,持续给药至实验结束。联用组:给药方式为同时进行以

关键词：肝吸虫 wortmannilatone f 吡喹酮 G31P 纤维化肝胆管癌氧化应激

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