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减毒沙门氏菌vnp20009的抗肿瘤机制研究

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药学学报 2023年第9期58卷 2700-2706页

作者：尹特刘丽娜董世达黄宝连李晨阳曹志婷华子春中国药科大学生物药物学院江苏南京211198 南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室江苏南京210033 江苏省产业技术研究院医药生物技术研究所江苏常州213164

减毒沙门氏菌vnp20009是一种应用范围较广的天然来源溶瘤细菌,基于其已证实的临床安全性、可特异性趋化靶向肿瘤和明确已知的基因组序列等优点而被广泛用于抗肿瘤研究。本研究建立黑色素瘤小鼠模型(所有动物实验均遵循中国药科大学动物... 详细信息

减毒沙门氏菌vnp20009是一种应用范围较广的天然来源溶瘤细菌,基于其已证实的临床安全性、可特异性趋化靶向肿瘤和明确已知的基因组序列等优点而被广泛用于抗肿瘤研究。本研究建立黑色素瘤小鼠模型(所有动物实验均遵循中国药科大学动物伦理委员会的规定),通过腹腔注射vnp20009对其抗肿瘤活性进行验证,与对照组相比,vnp20009治疗可显著抑制肿瘤生长;体外共培养实验证明vnp20009能够诱导巨噬细胞向M1表型极化并表达相关炎症因子;通过流式细胞实验分析肿瘤和肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymph node,TDLN)内免疫变化,证明vnp20009治疗诱导肿瘤组织免疫细胞增加,进一步分析发现肿瘤引流淋巴结内T细胞浸润增加,而vnp20009治疗能够诱导肿瘤内部的CD4^(+)T和CD8^(+)T细胞活化。本研究结果证明,vnp20009可通过诱导巨噬细胞向M1表型极化,招募并激活细胞毒性T细胞,协同其自身组分,共同抑制小鼠体内黑色素瘤的生长。

关键词： vnp20009 黑色素瘤巨噬细胞肿瘤引流淋巴结细胞毒性T细胞

vnp20009-DNase I工程菌株联合雷公藤内酯醇的抗肿瘤作用及其机制研究

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VNP20009-DNase I工程菌株联合雷公藤内酯醇的抗肿瘤作用及其机制...

作者：赵消消南昌大学

学位级别：硕士

研究背景和目的:减毒鼠伤寒沙门氏菌vnp20009是一株具有肿瘤靶向性及抑制肿瘤作用的减毒突变株。研究表明vnp20009在抑制肿瘤生长过程中,肿瘤缺氧微环境的改变则不利于细菌的生存和繁殖,进而导致其抗肿瘤效果明显减弱。此外,人体免疫力... 详细信息

研究背景和目的:减毒鼠伤寒沙门氏菌vnp20009是一株具有肿瘤靶向性及抑制肿瘤作用的减毒突变株。研究表明vnp20009在抑制肿瘤生长过程中,肿瘤缺氧微环境的改变则不利于细菌的生存和繁殖,进而导致其抗肿瘤效果明显减弱。此外,人体免疫力和减毒沙门氏菌的相关毒性也限制了vnp20009的抗肿瘤临床应用。为了提高vnp20009在肿瘤组织中的定植以及增强其抗肿瘤作用。我们构建了真核表达的vnp20009-DNase I工程菌株,并与雷公藤内酯醇(TPL)联合应用,旨在观察这种联合应用的抗肿瘤活性,并初步探讨其抗肿瘤的分子机制,从而为其临床应用提供科学依据。实验方法:1.采用电转法将重组基因DNase I质粒导入vnp20009中,然后通过DNA消化实验,检测其裂解DNA的活性能力;2.采用MTT法检测vnp20009-DNase I工程菌株、TPL及其联合应用对黑色素瘤细胞的增殖作用,细胞划痕实验检测对细胞迁移能力的抑制作用;*** V和PI双标流式检测其诱导细胞凋亡的能力;***染色检测对细胞凋亡的影响;5.建立小鼠黑色素瘤模型,并分别观察他们对肿瘤生长及小鼠生存的影响;6.利用Western blot法检测小鼠肿瘤中凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2、Caspase-3)和炎症相关蛋白(TLR-4、p-NF-κB、NF-κB、p-AKT、AKT)的表达;***检测各组小鼠血清中IL-1β和TNF-α炎症因子的表达;8.q-PCR检测肿瘤组织中炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6的表达。结果:***消化实验显示vnp20009-DNase I工程菌株上清能够将DNA彻底裂解;***20009-DNase I工程菌株和TPL均可显著抑制B16F10细胞生长和细胞迁移;***可显著增强vnp20009-DNase I工程菌株诱导B16F10细胞的凋亡率;***显著增加vnp20009-DNase I的肿瘤定植率;***20009-DNase I工程菌株与TPL联用显著抑制肿瘤生长,延长小鼠寿命,并扩大黑素瘤中的坏死区域;6.联合治疗能上调Bax/Bcl-2和Caspase-3的表达,下调TLR4/NF-κB信号通路p-AKT/AKT蛋白的表达;***可下调vnp20009-DNase I使用时产生的促炎因子表达量。结论:***20009-DNase I能显著抑制小鼠黑色素瘤的生长、浸润和迁移,其抗肿瘤作用明显高于野生菌vnp20009;***显著提高vnp20009-DNase I在肿瘤组织中的定植;***20009-DNase I与TPL联合应用的抗肿瘤效果明显强于单独用药,其机制可能与上调Bax/Bcl-2和Caspase-3的表达、抑制TLR4/NF-κB信号通路及下调vnp20009-DNase I诱导的促炎因子表达有关。

关键词：雷公藤内酯醇 vnp20009 DNase I 鼠伤寒沙门氏菌肿瘤治疗

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vnp20009在实体瘤治疗中的作用

国际口腔医学杂志 2010年第4期37卷 440-443页

作者：李浩胡勤刚南京大学医学院附属南京市口腔医院口腔颌面外科江苏南京210008

vnp20009是一种低致病性的减毒沙门菌,能够选择性地在实体肿瘤组织内复制并产生抗肿瘤效应,是肿瘤基因治疗的靶向载体。vnp20009与其他抗肿瘤方法联用可增强抗肿瘤疗效。下面就vnp20009的生物学特性和抗肿瘤作用等研究进展作一综述。

关键词：沙门菌属 vnp20009 肿瘤靶向性基因治疗载体

vnp20009“双靶向性”系统在肿瘤治疗中的应用研究

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中国卫生标准管理 2020年第23期11卷 141-144页

作者：彭颖征邓侃厦门大学附属第一医院病理科福建厦门361003 吉安职业技术学院医护学院江西吉安343000

目的探讨减毒鼠伤寒沙门氏菌vnp20009/单链抗体"双靶向性"系统在肿瘤治疗中的应用价值。方法本研究拟将前期筛选得到的、可特异性靶向卵巢癌标识分子TEM1的单链抗体scFv-78与人源化毒素DNAseⅠ共同构建入鼠伤寒沙门氏菌穿梭质粒pET302中... 详细信息

目的探讨减毒鼠伤寒沙门氏菌vnp20009/单链抗体"双靶向性"系统在肿瘤治疗中的应用价值。方法本研究拟将前期筛选得到的、可特异性靶向卵巢癌标识分子TEM1的单链抗体scFv-78与人源化毒素DNAseⅠ共同构建入鼠伤寒沙门氏菌穿梭质粒pET302中,在vnp20009中表达该蛋白并通过细胞实验评价该治疗系统对肿瘤的靶向效果。结果构建了pET302-Gala-DNAseⅠ-78、pET302-GalaSV40-DNAseⅠ-78、pET302-Gala-M9-DNAseⅠ-78和pET302-Gala-BIF-DNAseⅠ-78一系列表达质粒,通过West blot验证为目的蛋白,该蛋白能彻底降解溶液中的DNA,且特异性与MS1-TEM1细胞相结合。结论将融合蛋白与减毒鼠伤寒沙门氏菌vnp20009相结合,可达到"双靶向"的目的。为肿瘤的靶向治疗提供了新的思路和研究模式。

关键词：双靶向 TEM1 单链抗体 DNAseⅠ vnp20009 肿瘤

Salmonella flagella confer anti-tumor immunological effect via activating Flagellin/TLR5 signalling within tumor microenvironment

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2021年第10期11卷 3165-3177页

作者： Jianxiang Chen Yiting Qiao Guo Chen Cunjie Chang Heng Dong Bo Tang Xiawei Cheng Xiufeng Liu Zichun Hua School of Life Sciences Nanjing UniversityNanjing 210023China Changzhou High-Tech Research Institute of Nanjing University and Jiangsu Target Pharma Laboratories Inc. Changzhou 213164China College of Pharmacy School of MedicineHangzhou Normal UniversityHangzhou 311100China Department of Hepatology the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal UniversityHangzhou Normal UniversityHangzhou 310003China Division of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery Department of Surgerythe First Affiliated HospitalSchool of MedicineZhejiang University School of Biopharmacy China Pharmaceutical UniversityNanjing 211198China

Salmonella:mediated cancer therapy has achieved remarkable anti-tumor effects in experimental animal models,but the detailed mechanism remains *** this report,the active involvement of the host immune response in this process was confirmed by comparing the tumor-suppressive effects of Salmonella in immunocompetent and immunodeficient mice bearing melanoma *** flagella are key inducers of the host immune response during bacterial infection,flagella were genetically disrupted to analyse their involvement in Salmonella-mediated cancer *** results showed that flagellum-deficient strains failed to induce significant anti-tumor effects,even when more bacteria were administered to offset the difference in invasion *** mainly activate immune cells via Flagellin/Toll-like receptor 5(TLR5)signalling ***,we showed that exogenous activation of TLR5 signalling by recombinant Flagellin and exogenous expression of TLR5 both enhanced the therapeutic efficacy of flagellum-deficient Salmonella against *** study highlighted the therapeutic value of the interaction between Salmonella and the host immune response through Flagellin/TLR5 signalling pathway during Salmonella-mediated cancer therapy,thereby suggesting the potential application of TLR5 agonists in the cancer immune therapy.

关键词： Bacteria-mediated cancer therapy Salmonella vnp20009 Flagellum Flagellin TLR5 NF-kB Cancer immune therapy

Combination of bacterial-targeted delivery of gold-based AIEgen radiosensitizer for fluorescence-image-guided enhanced radio-immunotherapy against advanced cancer

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Bioactive Materials 2023年第12期30卷 200-213页

作者： Yanhong Duo Zide Chen Zihuang Li Xing Li Yaoqiang Yao Tianzhao Xu Ge Gao Guanghong Luo Department of Radiation Oncology Shenzhen People’s Hospital(The Second Clinical Medical CollegeJinan UniversityThe First Affiliated HospitalSouthernUniversity of Science and Technology)Shenzhen518020GuangdongChina School of Medicine Southern University of Science and TechnologyShenzhen518055China Department of Microbiology Tumor and Cell Biology(MTC)Karolinska InstitutetStockholm17177Sweden Shenzhen Institute of Aggregate Science and Technology School of Science and EngineeringThe Chinese University of Hong KongShenzhen518172GuangdongChina Department of Interventional Radiology Guangdong Provincial People’s HospitalGuangdong Academy of Medical SciencesGuangzhou510080GuangdongChina Department of Laboratory Medicine The Third Xiangya HospitalCentral South UniversityChangsha410013China

Aggregation-Induced Emission luminogen(AIEgen)possess great potential in enhancing bioimaging-guided radiotherapeutic effects and radioimmunotherapy to improve the therapeutic effects of the tumor with good *** as a natural carrier have demonstrated great advantages in tumor targeted delivery and penetration to ***,we construct a delivery platform that Salmonella vnp20009 act as an activated bacteria vector loaded the as-prepared novel AIEgen(TBTP-Au,vnp@TBTP-Au),which showed excellent radio***@TBTP-Au could target and retain AIEgen at the tumor site and deliver it into tumor cells specially,upon X-ray irradiation,much ROS was generated to induce immunogenic cell death via cGAS-STING signaling pathway to evoke immune response,thus achieving efficient radioimmunotherapy of the primary tumor with good *** importantly,the radioimmunotherapy with vnp@TBTP-Au formatted good abscopal effect that was able to suppress the growth of distant *** strategy pioneer a novel and simple strategy for the organic combination of bacteria and imaging-guided radiotherapy,and also pave the foundation for the combination with immunotherapy for better therapeutic effects.

关键词： Aggregation-induced emission vnp20009 Radiotherapy Immunogenic cell death Immunotherapy Abscopal effect

不同减毒工程菌的抗癌活性及生物安全性的比较分析

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不同减毒工程菌的抗癌活性及生物安全性的比较分析

作者：刘小青湖南大学

学位级别：硕士

鼠伤寒沙门氏菌ΔppGpp是一株具有良好生物安全性和良好抗癌功效的减毒菌株,rel A和spo T基因的缺失使其在鸟苷5’-二磷酸-3’-二磷酸(ppGpp)合成方面存在缺陷,该菌株现在已经被应用于多种实体瘤治疗的临床前研究中。vnp20009菌株是另... 详细信息

鼠伤寒沙门氏菌ΔppGpp是一株具有良好生物安全性和良好抗癌功效的减毒菌株,rel A和spo T基因的缺失使其在鸟苷5’-二磷酸-3’-二磷酸(ppGpp)合成方面存在缺陷,该菌株现在已经被应用于多种实体瘤治疗的临床前研究中。vnp20009菌株是另一种缺失了pur I和msb B基因的营养缺陷型菌株,该菌株在多种临床前肿瘤模型中显示出良好的治疗效果,且该菌株现已进入了Ⅰ期临床试验。在本文中,我们在进行体外癌细胞实验时发现ΔppGpp菌株对癌细胞的侵袭活力和细胞毒性明显低于vnp20009菌株。此外,在对结直肠癌荷瘤小鼠进行尾静脉注射ΔppGpp菌株和vnp20009菌株时,荷瘤小鼠的肿瘤生长均受到了抑制作用。然而,即使在治疗效果大体相当的情况下,在ΔppGpp治疗组中,有16.7%荷瘤小鼠的肿瘤被完全清除且明显延长了该治疗组小鼠的存活时间,而vnp20009菌株对荷瘤小鼠则表现出了更严重的细胞毒性。在对小鼠体内细胞因子含量变化的比较中,我们可以发现相比于vnp20009菌株,ΔppGpp菌株能够减少血液循环中炎症细胞因子的水平,但提高了肿瘤组织中促炎性细胞因子的浓度,从而减少了肿瘤微环境中的免疫抑制。此外,ΔppGpp菌株能募集更多的免疫细胞于肿瘤组织,从而增加了肿瘤微环境中的免疫刺激反应。本实验从体内和体外两个层面对vnp20009菌株和ΔppGpp菌株在抗肿瘤活性和生物安全性等方面进行了比较,有希望为推进ΔppGpp菌株的临床转化提供了一定的实验依据。总之,与vnp20009菌株相比,工程化的沙门氏菌ΔppGpp具有更好的临床应用前景,利用该菌株进行的肿瘤治疗方法有望进一步向临床转化。

关键词：鼠伤寒沙门氏菌 ΔppGpp vnp20009 细菌介导的癌症治疗生物安全性

可控生长减毒沙门氏菌改造及其在肿瘤治疗应用中的探究

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可控生长减毒沙门氏菌改造及其在肿瘤治疗应用中的探究

作者：宋明霞湖南大学

学位级别：硕士

沙门氏菌SL7207是研究较为广泛的一类减毒菌株,其在对芳香族氨基酸合成至关重要的基因aro A中存在突变的菌株,哺乳动物自身无法合成芳香族氨基酸,因而减毒沙门氏菌SL7207因营养缺陷而在宿主体内生长受限,SL7207在临床前实验中显示出对... 详细信息

沙门氏菌SL7207是研究较为广泛的一类减毒菌株,其在对芳香族氨基酸合成至关重要的基因aro A中存在突变的菌株,哺乳动物自身无法合成芳香族氨基酸,因而减毒沙门氏菌SL7207因营养缺陷而在宿主体内生长受限,SL7207在临床前实验中显示出对多种实体瘤的治疗潜力。沙门氏菌vnp20009是研究最深入的肿瘤靶向沙门氏菌,是一种在pur I和msb B基因中存在缺失的减毒菌株,具有较好的安全性。在沙门氏菌介导的癌症治疗中,协调治疗安全性与载体疗效仍然是目前面临的主要问题。沙门氏菌中的dapA基因对二氨基庚二酸(diaminopimelate,DAP)的合成至关重要,而细菌缺乏DAP无法合成细胞壁,会导致细菌死亡。本文利用自杀质粒同源重组技术,对SL7207和vnp20009基因组中的dapA基因进行敲除,构建了二氨基庚二酸缺陷型沙门氏菌突变体,该两种突变体在培养过程中若不补充外源DAP,则无法增殖。本文从体外和体内两个方面对这两种突变菌株的可控生长及肿瘤靶向性等方面进行了探究。在体外实验中,我们通过监测这两种菌株的生长曲线,发现在外源给予的DAP的浓度达到100μg/ml时,该两种菌株的增殖能力可以恢复到dapA基因未敲除时的水平,无外源DAP时这两种突变菌株完全不能增殖。用这两种菌株感染结直肠癌细胞,发现该两种突变菌株的入侵能力以及毒性均减弱,外源给予DAP能在一定程度上恢复其入侵能力以及毒性。在体内,我们通过菌落计数的方法分析不同细菌在小鼠体内的定植生长情况,发现瘤内注射DAP可以将突变菌在瘤内的定植恢复到正常水平,而其在正常器官的定植要明显低于原始菌。进一步进行了肿瘤生长曲线的监测,发现vnp20009/ΔdapA通过瘤内注射DAP的方法并不能很好的抑制肿瘤生长,而转化了回补质粒的vnp20009/ΔdapA-p BAD-GFP-dapA抑瘤效果相对较好。本文提供了一种新思路,在减毒沙门氏菌的基础上实现对菌株的可控生长,从而进一步减弱沙门氏菌对正常组织的损伤,我们希望这一方法可以增加细菌注射的最高安全剂量,从而为沙门氏菌在过度删减毒力因子导致的细菌靶向性以及肿瘤治疗能力减弱的问题中提供一种解决思路。

关键词：减毒沙门氏菌可控生长 SL7207 vnp20009 基因敲除 dapA

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减毒工程菌HCS1的构建及其抗癌活性评估

减毒工程菌HCS1的构建及其抗癌活性评估

作者：孙妤婕湖南大学

学位级别：硕士

细菌介导的肿瘤免疫治疗是一种新型的癌症治疗方案,研究表明:大肠杆菌、沙门氏菌等菌株在肿瘤内的富集与增殖能有效地调控免疫抑制的肿瘤微环境,显示出良好的抗癌活性。但是,相比于大肠杆菌与其他菌株而言,减毒沙门氏菌因其肿瘤特异靶... 详细信息

细菌介导的肿瘤免疫治疗是一种新型的癌症治疗方案,研究表明:大肠杆菌、沙门氏菌等菌株在肿瘤内的富集与增殖能有效地调控免疫抑制的肿瘤微环境,显示出良好的抗癌活性。但是,相比于大肠杆菌与其他菌株而言,减毒沙门氏菌因其肿瘤特异靶向性高、组织穿透能力强和安全性更高等优势而被更广泛应用。vnp20009是在鼠伤寒沙门氏菌14028s的基础上,通过敲除msb B基因和pur I基因所构建,已用于携带质粒或sh RNA治疗荷瘤小鼠,且该菌株已进入了Ⅰ期临床试验,但其在临床试验中不理想的抗癌效果可能与细菌定植不足以及增加剂量时产生的毒副作用有关。鸟苷5′-二磷酸-3′-二磷酸(pp Gpp)合成缺陷型沙门氏菌Δpp Gpp是一种具有良好生物安全性和良好抗癌效果的减毒菌株,它已广泛应用于各种实体瘤抗癌治疗的临床前研究。在本文中,为了进一步减弱vnp20009对机体产生的毒性,我们整合了上述两种细菌的优势,通过进一步敲除relA基因和spoT基因获得HCS1,在体外实验中HCS1菌株对细胞的侵袭活力和细胞毒性明显低于vnp20009菌株。此外,对结直肠癌荷瘤小鼠模型进行尾静脉注射时,不同剂量的HCS1治疗的荷瘤小鼠的肿瘤生长均受到了一定的抑制,并且延长了小鼠的存活时间,特别是在高剂量HCS1处理的荷瘤小鼠中肿瘤完全抑制的比率达到50%。实验还发现,HCS1能够增加肿瘤组织中促炎性细胞因子的含量,解除了肿瘤微环境中的免疫抑制。并且,HCS1菌株能募集更多的免疫细胞进入肿瘤组织,从而增加了肿瘤微环境中的免疫激活反应。同时,HCS1菌株能够促进肿瘤细胞的凋亡,并且其仍具有作为药物递送载体的潜力。总之,与vnp20009菌株相比,工程化的沙门氏菌HCS1具有更好的临床应用前景,利用该菌株进行的肿瘤治疗方法有望进一步向临床转化。

关键词：细菌介导的肿瘤治疗减毒沙门氏菌 vnp20009 系统安全性临床转化