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vmat2基因多态性与帕金森氏病患者抑郁状态相关性的研究

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VMAT2基因多态性与帕金森氏病患者抑郁状态相关性的研究

作者：王芳昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]探究vmat2的rs363371和rs363324基因多态性与汉族人群中PD患者合并抑郁风险的相关性。[方法]收集昆明医科大学第一附属医院老年神经内科102例汉族PD患者;采用17项汉密尔顿量表(17-HAMD)进行评分,并将患者分为PD合并抑郁组和PD未... 详细信息

[目的]探究vmat2的rs363371和rs363324基因多态性与汉族人群中PD患者合并抑郁风险的相关性。[方法]收集昆明医科大学第一附属医院老年神经内科102例汉族PD患者;采用17项汉密尔顿量表(17-HAMD)进行评分,并将患者分为PD合并抑郁组和PD未合并抑郁组;抽取患者的外周血进行基因检测;采用连接酶法对rs363371和rs363324进行基因型分型;运用Logistic回归检验分析PD患者合并抑郁的危险因素。[结果]抑郁在PD患者中的发生率为43.1%;rs363371的AA基因型降低了 PD 患者合并抑郁的风险(OR 0.22,59%CI 0.07-0.75,P=0.015);UPDRS 评分第三部分(UP3)的高分值增加了 PD患者合并抑郁的风险(OR1.08,59%CI 1.02-1.15,P=0.009);患者较长的病程增加了 PD患者合并抑郁的风险(OR 1.15,59%CI 1.01-1.31,P=0.038);rs363324的基因多态性并未增加PD合并抑郁的风险;性别、年龄、起病年龄、UP2评分、HY分级与PD患者合并抑郁的风险没有明显相关性(p>0.05)。[结论]1.本次研究中发现抑郁在PD患者中的发生率为43.1%,与文献报道的发生率相符;***2的rs363371的AA基因型降低了中国汉族PD人群合并抑郁的风险;***3评分的高分值是PD合并抑郁的独立危险因素;4.较长的病程是PD合并抑郁的危险因素;5.本次研究并没有发现rs363324基因多态性与PD合并抑郁的风险相关;6.患者的性别、年龄、起病年龄、UP2评分、HY分级与PD合并抑郁的风险没有明显相关性。目前的结果仍然需要多中心、大样本的研究进一步证实。

关键词：帕金森氏病 vmat2 抑郁症 rs363371 rs363324

DOI诱导的Wistar大鼠头部抽动模型脑内vmat2的表达

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解剖科学进展 2011年第1期17卷 48-50页

作者：姚阳刘坤杨宇吴敏范沈阳医学院基础医学院生理教研室辽宁沈阳110034

目的用DOI诱导大鼠头部抽动建立Tourette综合征动物模型,研究该动物模型脑内vmat2的表PP达。方法 30只Wistar大鼠随机分为对照组、连续腹腔注射DOI14d和21d组,应用RT-PCR法检测黑质vmat2mRNA表达,应用免疫组织化学法观察大鼠纹状体vmat... 详细信息

目的用DOI诱导大鼠头部抽动建立Tourette综合征动物模型,研究该动物模型脑内vmat2的表PP达。方法 30只Wistar大鼠随机分为对照组、连续腹腔注射DOI14d和21d组,应用RT-PCR法检测黑质vmat2mRNA表达,应用免疫组织化学法观察大鼠纹状体vmat2蛋白的表达。结果大鼠注射DOI14d和21d后黑质内vmat2mRNA和蛋白表达水平与正常对照组显著增加(P21d组之间比较无显著差异(P>0.05)。结论 DOI诱导的大鼠头部抽动模型脑内vmat2过表达。

关键词： DOI Tourette综合征黑质纹状体 vmat2 大鼠

18F-亲核取代反应的优化及其在制备vmat2显像剂[18F]AV-133中的应用

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18F-亲核取代反应的优化及其在制备VMAT2显像剂[18F]AV-133中的应...

vmat2+/-小鼠MPTP暴露前后黑质、纹状体、蓝斑及嗅球多巴胺代谢产物及TH表达变化

“创新——核科学技术发展的不竭源泉”——中国核学会2009年学术年会

作者：刘亚静 Ploessl Karl 曲文超朱霖放射性药物教育部重点实验室北京师范大学化学学院北京师范大学放射性药物工程中心 Radiopharmaceutical Chemistry Section Department of RadiologyUniversity of Pennsylvania

目的:F-亲核取代氟化反应是目前制备无载体F-放射性药物的主要方法,研究F-烷基亲核取代反应的影响因素,有利于最佳制备条件的选择和指导F-放射性药物的高效合成。方法:本研究以2-(3-取代丙氧基)萘为模型化合物,合成了以-OTs和卤素为离... 详细信息

目的:F-亲核取代氟化反应是目前制备无载体F-放射性药物的主要方法,研究F-烷基亲核取代反应的影响因素,有利于最佳制备条件的选择和指导F-放射性药物的高效合成。方法:本研究以2-(3-取代丙氧基)萘为模型化合物,合成了以-OTs和卤素为离去基团的衍生物,进行系列F-亲核取代氟化反应的条件实验:1)采用不同的离去基团(-OTs,-I,-Br和-Cl)、2)不同的氟化反应催化剂(Kryptofix222/KCO和TBAHCO)、3)反应溶剂(乙腈、DMSO和DMF)、4)反应温度(40,50和60℃)和5)反应时间,并通过TLC和HPLC测定放射化学产率或纯度,比较各个因素对[F]烷基亲核取代反应的影响。并将研究结果用于指导新的vmat2显像剂[F]AV-133制备。结果:研究结果表明:当以K222/KCO为催化剂、乙腈为氟化反应溶剂时,氟化反应底物的反应活性次序为:-OTs>-I>-Br>>-Cl。当以-OTs为离去基团时,以K222/KCO为催化体系得到的产品的放化纯要高于TBAHCO体系。同样条件下,当氟化反应溶剂由乙腈改为DMSO,其放化产率相应提高;而DMF为溶剂时却恰恰相反,产率降低。此外,氟化反应温度越高,氟化反应平衡时产品的放化纯越高、达到平衡所用的时间越短。本实验优化了F-烷基亲核取代氟化反应的条件:离去基团优先选择-OTs,氟化反应以K222/KCO为相转移催化剂、DMSO为溶剂、适宜高的温度下进行为佳(考虑标记前体稳定性)。将上述研究结果用于新的vmat2显像剂[F]AV-133合成的研究,取得较好的结果:当底物以-OTs为离去基团,氟化反应在以K222/KCO为催化剂、DMSO为溶剂条件下进行时,120℃反应3 min即可得到放化产率为80±2%的产品。结论:本研究得到F-烷基亲核取代反应的优化条件,并用于指导[F]AV-133的合成,取得了较好的结果,有利于今后F-放射性药物自动化合成最佳条件的选择。

关键词： 18F-氟化反应亲核取代反应 18F-放射性药物 vmat2

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VMAT2+/-小鼠MPTP暴露前后黑质、纹状体、蓝斑及嗅球多巴胺代谢产...

Progressive loss of striatal dopamine terminals in MPTP-induced acute parkinsonism in cynomolgus monkeys using vesicular monoamine transporter type 2 PET imaging([^(18)F]AV-133)

中国睡眠研究会第十届全国学术年会

作者：马凯韩超黄金莎熊念王涛华中科技大学同济医学院附属协和医院

背景与目的囊泡单胺转运蛋白2（vesicular monoamine transporter 2,vmat2）负责单胺神经元内多巴胺的储存、释放,维持胞内多巴胺的稳态,其基因与PD发病风险相关。定量敲低vmat2基因的小鼠随时间推移可逐渐出现黑质纹状体系统进行性退变... 详细信息

背景与目的囊泡单胺转运蛋白2（vesicular monoamine transporter 2,vmat2）负责单胺神经元内多巴胺的储存、释放,维持胞内多巴胺的稳态,其基因与PD发病风险相关。定量敲低vmat2基因的小鼠随时间推移可逐渐出现黑质纹状体系统进行性退变,并表现出帕金森病样运动及非运动症状。同时,vmat2敲低转基因小鼠表现出对环境毒素MPTP和苯丙胺易感。本实验主要评定vmat2（+/-）杂合敲除小鼠MPTP暴露前后黑质纹状体系统、蓝斑及嗅球多巴胺代谢产物及TH表达变化,旨在探讨vmat2在多巴胺能神经元毒素损伤中的作用。材料与方法 6月龄vmat2（+/-）杂合敲除小鼠（50%vmat2活性）和WT野生型小鼠（100%vmat2活性）,分别予以MPTP腹腔注射7天（30 mg/kg/d）。MPTP注射前及注射后2周转棒及爬杆实验评定小鼠运动能力;悬尾实验和糖水偏好实验评定各组正常和模型组抑郁行为表现;Westerblot及免疫组化评定小鼠纹状体、黑质、蓝斑、嗅球TH蛋白表达水平;高效液相色谱-电化学检测各组小鼠纹状体和嗅球中DA、5-HT及其代谢产物DOPAC、HVA、DOPAL、DOPET含量变化。结果 6月龄vmat2（+/-）和WT小鼠运动能力无明显差异,MPTP腹腔注射后vmat2（+/-）和WT小鼠均出现运动平衡能力受损,vmat2（+/-）小鼠更明显;vmat2（+/-）小鼠糖水消耗百分比明显低于WT组,MPTP注射后vmat2（+/-）和WT小鼠均出现糖水消耗百分比下降,vmat2（+/-）小鼠更明显;Westerblot及免疫组化证实6月龄vmat2（+/-）和WT小鼠TH表达无明显差异,暴露MPTP后,vmat2（+/-）和WT小鼠均出现黑质纹状体及蓝斑TH表达减少,vmat2（+/-）更明显;WT小鼠MPTP暴露后嗅球TH表达无变化,vmat2（+/-）组MPTP暴露后嗅球TH明显减少;高效液相色谱-电化学检测显示6月龄vmat2（+/-）和WT组相比,纹状体DA含量明显减少、5-HT及其代谢产物DOPAC、HVA、DOPAL、DOPET含量明显增加,MPTP干预后DA含量明显下降,多巴胺代谢产物DOPAC、HVA、DOPAL、DOPET和DA比值明显增加;6月龄vmat2（+/-）和WT组相比,嗅球DA及其代谢产物DOPAC、HVA、DOPAL、DOPET无明显差异,MPTP干预后vmat2（+/-）小鼠DA含量明显下降,多巴胺代谢产物DOPAC、HVA、DOPAL、DOPET和DA比值明显增加,WT组小鼠则无明显变化。结论 vmat2敲低小鼠6月龄即出现抑郁样行为,MPTP干预后更明显。vmat2敲低可以加重黑质纹状体系统、蓝斑及嗅球多巴胺能神经元损伤。

关键词：帕金森病 vmat2 TH 多巴胺

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Neuroscience Bulletin 2014年第3期30卷 409-416页

作者： Yajing Liu Feng Yue Rongping Tang Guoxian Tao Xiaomei Pan Lin Zhu Hank F.Kung Piu Chan Department of Neurobiology Xuanwu Hospital of Capital Medical University Key Laboratory of Neurodegenerative Diseases Ministry of Education Xuanwu Hospital of Capital Medical University Beijing Key Laboratory on Parkinson's Disease Wincon Theracells Biotechnologies Inc. Key Laboratory of Radiopharmaceuticals Beijing Normal University Department of Radiology University of Pennsylvania

The 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine （MPTP）-induced parkinsonism model, particularly in non-human primates, remains the gold-standard for studying the pathogenesis and assessing novel therapies for Parkinson＇s disease. However, whether the loss of dopaminergic neurons in this model is progressive remains controversial, mostly due to the lack of objective in vivo assessment of changes in the integrity of these neurons. In the present study, parkinsonism was induced in cynomolgus monkeys by intravenous administration of MPTP （0.2 mg/kg） for 15 days; stable parkinsonism developed over 90 days, when the symptoms were stable. Noninvasive positron emission tomographic neuroimaging of vesicular monoamine transporter 2 with 9-[18F] fluoropropyl-（＋）-dihydrotetrabenazine （[18F]AV-133） was used before, and 15 and 90 days after the beginning of acute MPTP treatment. The imaging showed evident progressive loss of striatal uptake of [18SF]AV-133. The dopaminergic denervation severity had a significant linear correlation with the clinical rating scores and the bradykinesia subscores. These findings demonstrated that [18F]AV-133 PET imaging is a useful tool to noninvasively evaluate the evolution of monoaminergic terminal loss in a monkey model of MPTP-induced parkinsonism.

关键词： Parkinson's disease non-human primate [18F]AV-133 vmat2 positron emission tomography

运动疲劳对大鼠皮层-纹状体通路同步电振荡活动及DA信号系统影响的研究

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体育科学 2018年第4期38卷 45-53页

作者：侯莉娟王晓昕成佳俐李科时凯旋张吉敏刘晓莉乔德才北京师范大学体育与运动学院北京100875 清华大学体育部北京100084 中国地质大学体育部北京100083

目的:通过观察运动疲劳后大鼠初级运动皮层M1-纹状体通路局部场电位(Local field potential,LFPs)相位同步振荡活动,结合DA信号系统在运动疲劳后代谢表达变化,探讨皮层-纹状体通路电信号编码在运动疲劳中枢调控中的机制及其与黑质-纹状... 详细信息

目的:通过观察运动疲劳后大鼠初级运动皮层M1-纹状体通路局部场电位(Local field potential,LFPs)相位同步振荡活动,结合DA信号系统在运动疲劳后代谢表达变化,探讨皮层-纹状体通路电信号编码在运动疲劳中枢调控中的机制及其与黑质-纹状体DA系统的协同作用。方法:采用Wistar大鼠建立运动疲劳模型,分为对照组(CG),7天力竭运动即刻组(7FG)以及7天重复力竭运动24 h恢复组(24RG)。采用在体多通道电生理同步记录技术,结合实时视频录像观察M1及纹状体LFPs电振荡活动,分析皮层M1-纹状体同步振荡的相干性;采用免疫组化检测纹状体背外侧区DA受体及相关转运体蛋白在运动疲劳前后的表达。结果:1)与CG组相比,7FG组皮层M1区及纹状体α及β振荡增强(P24 h后较7FG组PSD值显著下降(P2)与7FG组相比,24RG组相干系数及STWA比率均显著下降(P2DR表达降低,vmat2表达上调且差异具有显著性(P24RG组背外侧纹状体区D1DR表达显著降低(P2DR减少可能是导致突触后致密物厚度变化的原因之一,造成纹状体GABA能活动增强,使纹状体电活动增强,反馈至皮层影响皮层综合信号的输出,进而影响大鼠行为活动能力。表明皮层M1和纹状体脑区之间同步振荡活动的改变可能是运动疲劳症状产生的原因之一,且D2DR作为黑质-纹状体DA信号系统的关键受体,可作为改善运动疲劳的干预靶点。

关键词：运动疲劳 β振荡相位同步 D2DR vmat2

A53T α-synuclein抑制SH-SY5Y细胞2型囊泡单胺转运体的表达

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中国比较医学杂志 2016年第8期26卷 66-69页

作者：满建梅郭军堂张代娟陈安琪潍坊医学院临床医学院潍坊261053

目的研究稳定表达A53Tα-synuclein对神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中2型囊泡单胺转运体(vmat2)蛋白表达的影响。方法构建A53Tα-synuclein真核表达载体,用脂质体lipofectamineTM2000转染SHSY5Y细胞,经G418筛选获得稳定转染单克隆细胞株;分... 详细信息

目的研究稳定表达A53Tα-synuclein对神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中2型囊泡单胺转运体(vmat2)蛋白表达的影响。方法构建A53Tα-synuclein真核表达载体,用脂质体lipofectamineTM2000转染SHSY5Y细胞,经G418筛选获得稳定转染单克隆细胞株;分别采用Western blotting及DCFH-DA染色检测细胞系A53Tα-synuclein过表达对vmat2蛋白的表达及细胞内活性氧类物质(ROS)水平的影响。结果 Western blotting结果显示vmat2的表达在稳定表达A53Tα-synuclein的细胞系中明显降低。DCFH-DA染色结果显示稳定表达A53Tα-synuclein细胞系内DCF signal(507.3±7.1)较对照组(410.7±10.5)明显增多(Pvmat2的表达,增加细胞内的ROS水平,在帕金森病的发病过程中发挥重要作用。

关键词：帕金森氏病 A53Tα-synuclein vmat2

中国汉族男性人群中酒依赖患者与相关基因及基因多态性关联性

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中国汉族男性人群中酒依赖患者与相关基因及基因多态性关联性

作者：朱锦立济宁医学院

学位级别：硕士

目的:探讨中国汉族男性人群中酒依赖患者与基因HLA-DRA、HTR7、vmat2、ADH1C基因多态性是否存在关联性。对象与方法:选取230例符合ICD-10诊断标准的汉族酒依赖患者作为实验组,收集健康对照230例,采用聚合酶链式反应法（PCR）及Sanger基... 详细信息

目的:探讨中国汉族男性人群中酒依赖患者与基因HLA-DRA、HTR7、vmat2、ADH1C基因多态性是否存在关联性。对象与方法:选取230例符合ICD-10诊断标准的汉族酒依赖患者作为实验组,收集健康对照230例,采用聚合酶链式反应法（PCR）及Sanger基因序列测序方法对230例酒依赖患者及230例健康对照HLA-DRA基因位点rs4935356,HTR7基因位点rs 7904560,vmat2基因位点rs 363387,ADH1C基因位点rs1614972的基因型和等位基因频率进行测定。使用SPSS17.0中文版软件对实验数据进行统计处理,组间数据的处理采用独立样本t检验,样本基因型采用Hardy-Weinberg遗传平衡检验,基因型构成比及等位基因频率分布差异比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。检验水准采用α=0.05。结果:1、临床研究（1）酒依赖患者平均年龄为（46.465±9.618）岁,健康对照组平均年龄为（45.061±12.659）岁,两组年龄无显著性差异（t=1.340,P=0.181）。（2）在MAST评分上230例酒依赖患者（29.948±7.989）与230例健康对照（1.057±0.731）有显著性差异（t=54.614,P=0.000）。2、酒依赖患者与健康对照组基因测序结果分析（1）酒依赖患者的HLA-DRA的SNP位点rs4935356的基因型构成比与健康对照组比较不具有统计学差异（χ=5.856,P=0.210）,其等位基因频率分布差异与健康对照组比较也不具有统计学差异（χ=5.74,P=0.057）。（2）酒依赖患者的HTR7的SNP位点rs 7904560的等位基因频率分布差异与健康对照组比较具有统计学差异（χ=14.625,P=0.010）,其等位基因频率分布差异与健康对照组比较也具有统计学差异（χ=33.510,P=0.000）,而且A等位基因可能是其易感基因。（3）酒依赖患者的vmat2的SNP位点rs 363387的基因型构成比与健康对照组比较具有统计学差异（-,*P=0.041）,但其等位基因频率分布差异与健康对照组比较不具有统计学差异（χ=0.829,P=0.363）。（4）酒依赖患者的ADH1C的SNP位点rs1614972的基因型构成比及等位基因频率分布差异与健康对照组比较具有统计学差异（χ=19.271,P=0.000）,等位基因频率分布差异与健康对照组比较也具有统计学差异（χ=28.195,P=0.000）,提示G等位基因可能是其易感基因。结论:在中国汉族男性人群中（1）基因ADH1C rs1614972位点的多态性可能与酒依赖有关,而且G等位基因可能是其易感基因;（2）基因HTR7 rs 7904560位点的多态性可能与酒依赖有关,而且A等位基因可能是其易感基因;（3）基因vmat2 rs 363387位点的多态性可能与酒依赖有关;（4）基因HLA-DRA rs4935356位点的多态性可能与酒依赖无关。

关键词：酒依赖 HLA-DRA HTR7 vmat2 ADH1C 单核苷酸基因多态性

帕金森病相关突变基因对囊泡单胺类转运蛋白2的异常调节的研究

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帕金森病相关突变基因对囊泡单胺类转运蛋白2的异常调节的研究

作者：冯敏南京医科大学

学位级别：硕士

近年来多篇文献报道帕金森氏病(Parkinson’s diseases,PD)相关基因如Vps35、LRRK2的突变以及Rab29的低表达通过干扰亚细胞“内体-TGN”的逆膜运输(retrograde trafficking)而参与家族性PD的发病机制,但由这些基因突变调节并在多巴胺能... 详细信息

近年来多篇文献报道帕金森氏病(Parkinson’s diseases,PD)相关基因如Vps35、LRRK2的突变以及Rab29的低表达通过干扰亚细胞“内体-TGN”的逆膜运输(retrograde trafficking)而参与家族性PD的发病机制,但由这些基因突变调节并在多巴胺能神经元内起特异功能的涉及逆膜运输异常的靶蛋白鲜有研究。囊泡单胺转运蛋白2(Vesicularmonoamine transporter2,vmat2)特异性的在单胺类神经元如多巴胺能神经元中表达并定位于神经分泌囊泡上而介导多巴胺的储存及释放,同时因其抗神经毒MPP+的作用对多巴胺能神经元起到重要的神经保护作用。已有大量文献报道由vmat2介导的神经保护功能受损与PD发病中多巴胺能神经元的退行性病理过程密切相关。我们实验室研究发现vmat2的膜运输及神经分泌囊泡定位受逆膜运输的调控,因此我们提出假说,受逆膜运输调控的vmat2可能作为受PD突变基因干扰的特异性靶蛋白而在PD发病中起关键作用。本课题通过生化以及细胞生物学的研究方法,验证了 vmat2由细胞膜内吞后经逆膜运输分选通路,与神经囊泡重新定位而发挥递质转运功能;更重要的是,本课题研究发现vmat2作为PD基因Vps35、LRRK2和Rab29的靶蛋白,由三者协同调节vmat2的逆膜运输及囊泡定位;Vps35与LRRK2通过两条平行的通路相互独立地介导vmat2的逆膜运输,其中LRRK2通过磷酸化调节Rab8参与调控vmat2的逆膜运输和囊泡定位,而锚定在TGN上的Rab29作为Vps35与LRRK2共同的下游调节因子,参与vmat2的逆膜运输调控;三个PD相关突变基因通过对vmat2逆膜运输的异常调节,不仅降低vmat2蛋白稳定性,而且干扰vmat2在分泌囊泡尤其是在致密大囊泡(large dense core vesicles,LDCVs)的定位,进而阻碍vmat2神经递质转运功能的发挥,可能会造成多巴胺神经元内在神经保护机制受损而参与PD的发病进程,为PD发病机制的研究提供了新思路,并为PD的临床治疗提供了新的药物靶点。

关键词：帕金森病逆膜运输 vmat2 Vps35 LRRK2 Rab29