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散发性肾透明细胞癌组织中VHL基因突变、血管内皮生长因子表达及其与微血管形成的关系

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中华医学杂志 2004年第19期84卷 1620-1624页

作者：张宁龚侃果宏峰那熙吴关杨新宇辛殿旗那彦群北京大学第一医院泌尿外科北京大学泌尿外科研究所100034 美国Rochester大学泌尿外科

目的　探讨国人散发性肾透明细胞癌 (CCRCC)中vonHippel Lindau (vhl)基因突变、血管内皮生长因子 (VEGF)表达和微血管形成的关系和意义。方法　应用聚合酶链反应 (PCR)、PCR产物直接测序和免疫组化等方法分析 77例散发性肾透明细胞癌中... 详细信息

目的　探讨国人散发性肾透明细胞癌 (CCRCC)中vonHippel Lindau (vhl)基因突变、血管内皮生长因子 (VEGF)表达和微血管形成的关系和意义。方法　应用聚合酶链反应 (PCR)、PCR产物直接测序和免疫组化等方法分析 77例散发性肾透明细胞癌中VHL基因突变、VEGF和微血管密度(MVD)的情况。结果　VHL基因突变 4 0例 ( 5 1 9% ) ,VEGF染色阳性 6 1例 ( 79 2 % )。在VHL基因突变组中VEGF阳性率 ( 92 5 % )高于无突变组 ( 6 4 9% ) ,P =0 0 0 3;VHL基因突变组MVD均值 ( 76 0 80 /mm2 )也高于无突变组 ( 5 4 7 0 3/mm2 ) ,P =0 0 0 1。VEGF阳性组MVD均值 ( 715 95 /mm2 )高于VEGF阴性组 ( 4 37 4 4 /mm2 ) ,P =0 0 0 1。在VEGF阳性组中 ,按照VHL基因是否突变分组 ,突变组MVD值仍高于无突变组 ,P =0 0 11。结论　在国人散发性肾透明细胞癌中VHL基因突变率较高 ,其突变会使VEGF表达和MVD升高。VHL基因突变失活后除通过VEGF ,还可能通过其他机制促进肿瘤微血管的形成 ,并因此可能增加了CCRCC的恶性能力。

关键词： VHL基因突变 VEGF 肾透明细胞癌散发性 MVD 血管内皮生长因子结论方法分析情况

肾透明细胞癌VHL基因突变与CyclinD1过度表达的相关性

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癌症 2006年第2期25卷 175-178页

作者：任勇亚杜丽坚冯振卿冷静南京医科大学病理学系江苏南京210029

背景与目的:VHL基因突变与肾透明细胞癌发生关系密切,而CyclinD1基因通过促进细胞过度增殖,对肾透明细胞癌发生和发展起重要作用。本研究拟初步探讨肾透明细胞癌中VHL基因突变的状况及其与CyclinD1表达上升的相关性。方法:取50例肾透明... 详细信息

背景与目的:VHL基因突变与肾透明细胞癌发生关系密切,而CyclinD1基因通过促进细胞过度增殖,对肾透明细胞癌发生和发展起重要作用。本研究拟初步探讨肾透明细胞癌中VHL基因突变的状况及其与CyclinD1表达上升的相关性。方法:取50例肾透明细胞癌手术标本,抽提病变组织和癌周正常组织中的基因组DNA和总RNA。通过PCR扩增VHL基因各外显子序列并测序以及内切酶鉴定的方法,确定肿瘤组织中VHL基因突变的比率和具体位点。通过RT-PCR和Westernblot方法,检测相应肿瘤组织中CyclinD1的表达水平是否发生改变。结果:VHL基因序列检测结果表明,有42例(84.0%)肾透明细胞癌标本的VHL基因发生各种形式的突变,有12(24.0%)例甚至发生2种以上的基因突变。在57例VHL基因外显子突变中,1号外显子突变有17例(29.8%);2号外显子突变有26例(45.6%);3号外显子突变有14例(24.6%)。CyclinD1的表达水平在42例VHL基因发生突变的组织中均有不同程度的上升,达到正常对照组的2～10倍(3.91±1.54倍)(PVHL基因突变,导致CyclinD1过度表达。

关键词：肾肿瘤癌,肾透明细胞 VHL基因细胞周期素D1 基因突变

肾细胞癌患者抑癌基因vhl双等位基因失活的测定

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中华外科杂志 2005年第2期43卷 115-117页

作者：刘宁龚侃张宁果宏峰那熙吴关那彦群北京大学第一临床医学院泌尿外科 100034 Department of Urology Rochester UniversityAmerica

目的探讨肾细胞癌患者中抑癌基因vhl的双等位基因失活发生情况。方法在41例肾细胞癌患者中提取肿瘤和正常组织DNA。采用单链聚合酶链反应(PCR)和测序法检测肿瘤组织中VHL基因的突变情况。采用PCR限制性片段长度多态性法检测VHL基因内部... 详细信息

目的探讨肾细胞癌患者中抑癌基因vhl的双等位基因失活发生情况。方法在41例肾细胞癌患者中提取肿瘤和正常组织DNA。采用单链聚合酶链反应(PCR)和测序法检测肿瘤组织中VHL基因的突变情况。采用PCR限制性片段长度多态性法检测VHL基因内部的2个单核苷酸多态性(SNP)位点,在2个位点的杂合子中通过对比肿瘤组织和正常肾组织分析VHL基因的杂合性丢失(LOH)情况。结果在肾细胞癌中51%(21/41)发生VHL基因突变,42%(8/19)发生VHL基因LOH,基因突变和LOH发生具有显著一致性(r=078),在37%(7/19)的肾细胞癌中发生vhl双等位基因失活。结论肾细胞癌中存在由VHL基因突变和LOH导致的vhl双等位基因失活现象,vhl双等位基因失活发生率为37%。

关键词：肾细胞癌 VHL基因 LOH 等位基因患者抑癌基因突变单核苷酸多态性(SNP) 失活测序

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嗜铬细胞瘤患者VHL基因突变的分析

中华肿瘤杂志 2009年第5期31卷 361-365页

作者：张斌王养民王楠哈小琴董永超周大海兰州军区兰州总医院全军泌尿外科中心 730050

目的探讨散发性嗜铬细胞瘤患者VHL基因突变检测及其意义。方法从41例散发性嗜铬细胞瘤患者的外周血及嗜铬细胞瘤组织中提取基因组DNA，进行VHL基因测序分析，存在基因突变者再进行家系成员筛查。以50例健康志愿者外周血提取的DNA样本作... 详细信息

目的探讨散发性嗜铬细胞瘤患者VHL基因突变检测及其意义。方法从41例散发性嗜铬细胞瘤患者的外周血及嗜铬细胞瘤组织中提取基因组DNA，进行VHL基因测序分析，存在基因突变者再进行家系成员筛查。以50例健康志愿者外周血提取的DNA样本作为对照。结果3例散发性嗜铬细胞瘤患者的VHL基因第2外显子存在基因突变，其中1例为572位核苷酸由G突变为C，该突变导致120位编码氨基酸由精氨酸转变为苏氨酸；2例为623位核苷酸处插入一重复核苷酸T（TTTGTtG），导致下游读码框移位。其余38例患者和50例健康志愿者未发现VHL基因突变。进一步对3例发生基因突变患者的家系成员进行筛查，分别筛查出3例G572C携带者、3例623（TTTGTtG）携带者。结论散发性嗜铬细胞瘤患者中存在可能致病的VHL基因突变，建议对散发性嗜铬细胞瘤患者进行VHL基因检测分析。VHL基因检测有望作为临床遗传性嗜铬细胞瘤基因诊断的指标之一。

关键词：嗜铬细胞瘤 VHL基因突变诊断

非遗传性肾透明细胞癌中vhl抑癌基因的突变及其意义

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北京大学学报（医学版） 2004年第2期36卷 169-172页

作者：龚侃张宁果宏峰张志文辛殿祺那彦群北京大学第一医院泌尿外科泌尿外科研究所北京100034

目的 :探讨国人非遗传性肾透明细胞癌中vhl抑癌基因的突变及其意义。分析希佩尔林道 (vonHippel Lindau ,vhl)抑癌基因突变与肾癌分期分级的关系。方法 :采用聚合酶链反应 (PCR)、变性高效液相色谱 (DHPLC)以及DHPLC阳性者进行直接测序... 详细信息

目的 :探讨国人非遗传性肾透明细胞癌中vhl抑癌基因的突变及其意义。分析希佩尔林道 (vonHippel Lindau ,vhl)抑癌基因突变与肾癌分期分级的关系。方法 :采用聚合酶链反应 (PCR)、变性高效液相色谱 (DHPLC)以及DHPLC阳性者进行直接测序的方法 ,分析了 5 7例非遗传性肾透明细胞癌中vhl抑癌基因突变的情况。结果 :发现 30例VHL基因突变 ,突变率为 5 3%。这些突变主要发生在第 1 ,2 ,3号外显子的后 1 / 3区 ,其中 1 3例缺失 ,2例插入 ,1 5例误义突变。结论 :国人非遗传性肾透明细胞癌中存在VHL基因的突变 ,且与患者年龄 ,肿瘤分期。

关键词：非遗传性肾透明细胞癌 VHL基因抑癌基因基因突变肿瘤抑制临床分期

藏绵羊EPAS1、vhl、EPO和ZEB1基因表达、多态性鉴定及其与血气关联性分析

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藏绵羊EPAS1、VHL、EPO和ZEB1基因表达、多态性鉴定及其与血气关...

作者：席启明甘肃农业大学

学位级别：硕士

氧分子是生命活动的物质基础,当机体缺氧时内环境稳态遭到破坏,会发生一系列适应性应答反应。藏绵羊经过长期的适应性进化,已经在遗传和生理生化等方面适应了高原环境,对长期的低氧胁迫有着很好的适应能力,但其低氧适应机制仍未充分阐明... 详细信息

氧分子是生命活动的物质基础,当机体缺氧时内环境稳态遭到破坏,会发生一系列适应性应答反应。藏绵羊经过长期的适应性进化,已经在遗传和生理生化等方面适应了高原环境,对长期的低氧胁迫有着很好的适应能力,但其低氧适应机制仍未充分阐明,调控藏绵羊低氧适应性的功能基因及其分子机制还需进一步研究。本研究以藏绵羊为研究对象,湖羊为对照,基于绵羊生活环境的氧浓度差,通过RT-q PCR方法测定4个低氧相关基因（EPAS1、vhl、EPO和ZEB1）在不同海拔梯度（100 m、2500 m、3500 m、4500 m）藏绵羊和湖羊心脏、肺脏、肾脏、肝脏、脾脏和背最长肌中的m RNA表达水平,分析基因表达特征在藏绵羊高原低氧适应中的作用模式,并通过PCR-SSCP、测序技术及KASP分型技术检测基因SNPs位点,然后对基因遗传多态性与血气进行关联性分析。主要研究结果如下:（1）在EPAS1基因第15外显子检测到4个等位基因（A、B、C、D）,它们在藏绵羊和湖羊群体中分布差异较大。在藏绵羊群体中,B为优势等位基因,而在湖羊群体中4个等位基因普遍存在。在4个等位基因中共鉴定出6个单核苷酸多态性（SNPs）,其中一个是非同义突变（p.F606L）;EPAS1基因的一个变异区域与p O和s O升高有关;EPAS1在3个海拔藏绵羊（2500 m,3500 m,4500m）的心脏、肝脏、脾脏和背最长肌中的表达量显著高于湖羊（P基因的表达与氧浓度有关,较低的氧浓度可导致该基因较高的表达水平。（2）在VHL基因第2、3外显子及3′-UTR区各检测到1个SNPs（g.3788 G>A、g.6400 G>C和g.6626 A>G）,分别命名为vhl-SNP1、vhl-SNP2和vhl-SNP3,且3个SNPs均有3种基因型;关联性分析显示vhl-SNP3位点与p CO显著相关（PVHL基因在藏绵羊和湖羊肺脏中的表达量均显著高于其他5个组织（P基因在绵羊肺脏的表达具有组织差异性和品种差异性。（3）在EPO基因第1外显子检测到1个SNPs（g.855 A>C）,第4外显子检测到2个SNPs（g.1985 T>G和g.2115 G>C）,分别命名为EPO-SNP1、EPO-SNP2和EPO-SNP3,且3个SNPs都有3种基因型;关联性分析显示EPO-SNP3位点与p O呈显著相关（P基因均在两个绵羊品种的肾脏中表达量最高,在肌肉中表达量最低,表明该基因的表达具有组织差异性。EPO基因在4500 m海拔藏绵羊的心脏、肺脏和肝脏中的表达量显著高于湖羊（P基因在藏绵羊心脏的表达量有上升趋势。（4）在ZEB1基因第7外显子检测到4个SNPs（g.35010273 A>G、g.35010343A>G、g.35010347 G>C、g.35010376 A>G）,第7内含子检测到1个SNPs（g.35010458 T>G）,第12外显子检测到2个SNPs（g.35035102 G>A和g.35036245）,分别命名为ZEB1-SNP1、ZEB1-SNP2、ZEB1-SNP3、ZEB1-SNP4、ZEB1-SNP5、ZEB1-SNP6和ZEB1-SNP7,且7个SNPs均有3种基因型;关联性分析显示ZEB1-SNP3和ZEB1-SNP6位点与p O显著相关（P基因在4500 m海拔藏绵羊心脏的表达量显著高于2500 m海拔藏绵羊（P0.05）。该基因在藏绵羊肝脏中的表达量随海拔升高呈上升趋势,在3个海拔藏绵羊肺脏中的表达量显著高于湖羊（P基因的表达具有品种差异性。综上所述,EPAS1、vhl、EPO和ZEB1基因的突变和表达调控与绵羊氧代谢有关。相较于低海拔群体,4个低氧相关基因在高海拔藏绵羊群体部分组织的高水平表达可能是低氧环境下机体维持正常生物学功能的分子基础。因此,EPAS1、vhl、EPO和ZEB1基因可作为低氧适应性研究的基因标记。

关键词：藏绵羊 EPAS1基因 VHL基因 EPO基因 ZEB1基因 SNPs

一个家族性肾癌家系的临床特征和VHL基因胚系变异分析

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中华医学遗传学杂志 2020年第10期37卷 1132-1135页

作者：陈玟荪朱明吕敏张晓梅江苏省肿瘤医院&江苏省肿瘤防治研究所&南京医科大学附属肿瘤医院遗传与分子生物学研究室南京210009

目的研究一个家族性肾癌患者家系的胚系变异,结合其临床特征,探索其发病的分子机制。方法收集患者和家系成员的外周血提取DNA,采用DNA序列分析、实时定量PCR,反转录PCR(reverse transcriptase-PCR,RT-PCR)方法分别检测和验证VHL基因单... 详细信息

目的研究一个家族性肾癌患者家系的胚系变异,结合其临床特征,探索其发病的分子机制。方法收集患者和家系成员的外周血提取DNA,采用DNA序列分析、实时定量PCR,反转录PCR(reverse transcriptase-PCR,RT-PCR)方法分别检测和验证VHL基因单碱基变异、碱基的微小插入和缺失、单拷贝大片段缺失。结果实时定量PCR结合RT-PCR产物测序的结果显示该家系患者VHL基因第2外显子存在单拷贝的缺失性胚系变异。结论vhl第2外显子的胚系杂合性缺失是该家族性肾癌先征者临床表征的病因学基础。家族性肾癌家系中VHL基因的胚系变异筛查可作为一种有效的手段来预测个体患者预后。

关键词：家族性肾癌 VHL基因胚系变异实时定量PCR DNA测序

基于VHL基因表达构建CT组学特征预测ccRCC Fuhrman分级的诊断模型

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中国医疗设备 2022年第8期37卷 118-122页

作者：田晋捷马新伟许建铭庞洪权朱建兵苏州科技城医院影像科江苏苏州215000

目的探讨Von Hippel-Lindau(vhl)基因表达与肾透明细胞癌(Clear Cell Renal Cell Carcinoma,ccRCC)Fuhrman分级之间的关系,并根据vhl表达匹配相关CT组学特征,构建CT组学特征预测ccRCC Fuhrman分级的诊断模型。方法本研究所有病例均来自T... 详细信息

目的探讨Von Hippel-Lindau(vhl)基因表达与肾透明细胞癌(Clear Cell Renal Cell Carcinoma,ccRCC)Fuhrman分级之间的关系,并根据vhl表达匹配相关CT组学特征,构建CT组学特征预测ccRCC Fuhrman分级的诊断模型。方法本研究所有病例均来自TCGA数据库,共163例经病理证实的ccRCC病例。在入组病例的CT图像上构建瘤体体积(Tumor Mass Volume,TMV),每例ccRCC癌灶中计算588个影像组学特征。将病例分成训练组(n=120)与测试组(n=43),在训练组中,通过秩相关分析选择与ccRCC Fuhrman分级具有显著统计学差异的CT组学特征(Pvhl表达量在ccRCC Fuhrman高低级别组中分布存在统计学差异(P=0.037)。在训练组中通过相关性分析,筛选出25个有统计学差异的CT组学特征,对ccRCC Fuhrman高低分级具有较高的诊断效能,曲线下面积(Area Under the Curve,AUC)(95%CI)为0.742(0.654~0.817),敏感度79.0%,特异度61.4%,构建预测诊断模型。在测试组中,对模型的诊断效能进行验证,25个CT组学特征对ccRCC Fuhrman高低分级诊断效能AUC值为0.816,95%CI:0.668~0.918,敏感度90.9%,特异度61.9%。结论VHL基因突变相关的CT组学特征模型对ccRCC Fuhrman高低分级预测具有较高的诊断效能。

关键词： VHL基因 CT组学特征肾透明细胞癌预测模型

多鳞鱚VHL基因克隆及其低氧胁迫下的表达变化

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南方农业学报 2020年第5期51卷 1201-1208页

作者：林星桦潘炎杨陈芳圆黄志棚黄洋杜涛朱春华李广丽田昌绪广东海洋大学水产学院广东湛江524088 广东省名特优鱼类生殖调控与繁育工程技术研究中心广东湛江524088 南方海洋科学与工程广东省实验室(湛江) 广东湛江524088

【目的】克隆多鳞鱚林岛综合征基因(vhl)并分析其在低氧胁迫下的表达变化,为揭示多鳞鱚应对低氧的适应机制提供研究资料,也为今后开展多鳞鱚新品种选育提供候选基因。【方法】采用PCR克隆多鳞鱚VHL基因c DNA全长序列,利用EditSeq、SMART... 详细信息

【目的】克隆多鳞鱚林岛综合征基因(vhl)并分析其在低氧胁迫下的表达变化,为揭示多鳞鱚应对低氧的适应机制提供研究资料,也为今后开展多鳞鱚新品种选育提供候选基因。【方法】采用PCR克隆多鳞鱚VHL基因c DNA全长序列,利用EditSeq、SMART、Signal IP 4.1及ClustalX等在线软件进行生物信息学分析;并以半定量PCR检测多鳞鱚VHL基因在不同组织中的表达情况,采用实时荧光定量PCR分析低氧胁迫对多鳞鱚VHL基因在鳃组织和心脏中表达的影响。【结果】多鳞鱚VHL基因cDNA序列全长727 bp,包括120 bp的5’端非编码区(5’-TUR)、106 bp的3’端非编码区(3’-TUR)和504 bp的开放阅读框(ORF),共编码167个氨基酸残基,编码蛋白存在4个结构域,即Pfam:vhl(第12~93位氨基酸)、Pfam:vhl_C(第5~22、31~39和98~153位氨基酸)、ParB结构域(第100~162位氨基酸)和SOCS_box结构域(第104~140位氨基酸)。多鳞鱚vhl氨基酸序列与盲曹鱼vhl氨基酸序列的同源性最高(81%),但系统发育进化分析结果显示多鳞鱚与攀鲈的亲缘关系最近。多鳞鱚VHL基因在不同组织中均有表达,其中以鳃组织、卵巢和精巢的表达量较高,其次是心脏和肝脏,在肌肉和脑组织的表达量较低。经低氧胁迫后,多鳞鱚VHL基因在鳃组织中的相对表达量显著上调(PVHL基因的相对表达量虽然呈显著下调趋势,但仍显著高于正常水平。【结论】多鳞鱚VHL基因编码蛋白存在Pfam:vhl、Pfam:vhl_C、ParB和SOCS_box等4个结构域,且低氧胁迫前后其表达量存在显著差异,即多鳞鱚VHL基因在低氧应答信号通路中扮演着重要角色。

关键词：多鳞鱚 VHL基因低氧胁迫表达变化