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Dimeric G-quadruplex DNA Structure in the Proximal Promoter of vegfr-2 Reveals a New Drug Target to Inhibit Tumor Angiogenesis

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Chinese Journal of Chemistry 2022年第18期40卷 2179-2187页

作者： Yipeng Zhang Wenxian Lan Chunxi Wang Hongjuan Xue Chunyang Cao State Key Laboratory of Bioorganic and Natural Product Chemistry Center for Excellence in Molecular SynthesisShanghai Institute of Organic ChemistryChinese Academy of Sciences345 Lingling RoadShanghai200032 China The Core Facility Centre of CAS Center for Excellence in Molecular Plant Sciences 300 Fengling RoadShanghai200032 China University of Chinese Academy of Sciences No.19(A)Yuquan RoadShijingshan DistrictBeijing100049 China National Center for Protein Science in Shanghai Shanghai Advanced Research InstituteChinese Academy of Sciences333 Kaike RoadShanghai201210 China Collaborative Innovation Center of Chemistry for Life Sciences Chinese Academy of Sciences345 Lingling RoadShanghai200032 China

Vascular endothelial growth factor(VEGF)regulates tumor angiogenesis,which is active on the endothelium via VEGF receptor 2(vegfr-2).The proximal promoter region of vegfr-2(termed as vegfr-2 DNA)is guanine-rich,forming G-quadruplex(G4)***,we demonstrate that vegfr-2 DNA consists of one symmetrically dimeric 14-mer G4-DNA and one 12-mer sequence-palindromic *** G4-DNA adopts an unprecedented folding with five stacked tetrads linked by four broken *** 5’-end part contains an A-tetrad A^(1)•A^(4)•A^(1’)•A^(4’)and one G-tetrad G^(3)•G^(5)•G^(3’)•G^(5’)with two V-shaped loops and two one-nt edge-type *** 3’-end part includes three G-tetrads G^(10)•G^(6)•G^(10’)•G^(6’),G^(11)•G^(7)•G^(11’)•G^(7’)(central)and G^(12)•G^(8)•G^(12’)•G^(8’)spanned by two double-chain-reversal one-nt(C^(9)or C^(9’))*** G^(13)and G^(13’)stack with G-tetrad G^(12)•G^(8)•G^(12’)•G^(8’).These characteristics make this G4-DNA more stable than reported vegfr-17T G4 *** dsDNA connects with G4-DNA without any interactions,generating a linear assembly with G4-DNA structural *** studies uncover new structural features of vegfr-2 DNA as a potential drug target by inhibiting vegfr-2 expression,thereby tumor angiogenesis.

关键词： NMR vegfr-2 Structure Tumorangiogenesis G-quadruplex

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Design, synthesis and biological evaluation of biphenylurea derivatives as vegfr-2 kinase inhibitors(Ⅱ)

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Chinese Chemical Letters 2016年第2期27卷 200-204页

作者： Guo-Rui Gao Meng-Yuan Li Yong-Cong Lv Su-Fen Cao Lin-Jiang Tong Li-Xin Wei Jian Ding Hua Xie Wen-Hu Duan School of Pharmacy East China University of Science & Technology Division of Anti-tumor Pharmacology State Key Laboratory of Drug Research Shanghai Institute of Materia Medica Chinese Academy of Sciences Pharmacology and Safety Evaluation Key Laboratory of Tibetan Medicine in Qinghai Province Northwest Institute of Plateau Biology Chinese Academy of Sciences Department of Medicinal Chemistry Shanghai Institute of Materia Medica Chinese Academy of Sciences

Inhibition of vegfr-2 signaling pathway is one of the most promising approaches for the treatment of cancer. In this paper, we reported the design, synthesis, and biological evaluation of a series of biphenylurea derivatives as vegfr-2 inhibitors. Among these compounds, 39 exhibited potent inhibitory activity against vegfr-2 both in vitro and in vivo. The antiangiogenesis activity of 39 was further confirmed by both tube formation assay and chick chorioallantoic membrane assay.

关键词： Angiogenesis Kinase Inhibitor vegfr-2

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vegfr-2与抑制剂Sunitinib的分子对接及分子动力学研究

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化学学报 2012年第10期70卷 1232-1236页

作者：安康柴晓杰薛飞王媛张婷大连海洋大学、辽宁省海洋生物资源恢复与生境修复重点实验室大连116023

用分子对接方法研究了vegfr-2和抑制剂Sunitinib的相互作用模式,并对其复合物进行了10 ns的分子动力学(Molecular Dynamics,MD)模拟.结果表明,抑制剂Sunitinib能与vegfr-2中位于活性空腔的Glu885,Ile888,His1026,Asp1028,Asp1046五个氨基酸残基形成疏水作用;另外,vegfr-2中His1026,Cys1024,Asp1046三个氨基酸残基能与Sunitinib形成三个作用强度不同的氢键.这些基团之间的相互作用是Sunitinib抑制vegfr-2活性的关键因素.研究结果可为vegfr-2抑制剂的结构改良、分子设计、合成提供理论参考,并有助于寻找活性更高、效果更好的抗肿瘤药物.

关键词： vegfr-2 Sunitinib 分子对接分子动力学

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Expressions of Beta-Catenin,SUFU and vegfr-2 Proteins in Medulloblastoma

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Chinese Journal of Cancer Research 2007年第4期19卷 299-303页

作者：张雄张红梅李昱米粲 Department of Pathology Chongqing Medical University

Objective： to investigate the expressions of beta-catenin, SUFU and vegfr-2 proteins in medulloblastoma. Methods： Immunohistochemical staining with SP method was conducted to determine the expressions of beta-catenin, SUFU and vegfr-2 in 33 cases of medulloblastoma and 10 normal cerebellar tissues. Results： the abnormal expression rates of beta-catenin and vegfr-2 in medulloblastoma were significantly higher than that in normal tissue. While the positive expression of SUFU gene in medulloblastoma was significantly lower than that in 10 normal cerebellar tissues, A significant negative correlation was found between beta-catenin and SUFU proteins and a positive correlation between beta-catenin and vegfr-2 was found in medulloblastoma. Conclusion： Beta-catenin, vegfr-2 and SUFU have important effects on the pathogenesis and development of medulloblastoma.

关键词： Beta-cateuln vegfr-2 SUFU Medulloblastoma

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vegfr-2抑制剂研究进展

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药学学报 2017年第4期52卷 531-540页

作者：刘鹏周云飞张勇王桂敏陈照强李波徐志建朱维良中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心中国科学院受体结构与功能重点实验室上海201203

血管内皮生长因子受体-2(vegfr-2)属于蛋白酪氨酸激酶受体超家族,对肿瘤转移和肿瘤血管生成具有重要调控作用。目前已有多个vegfr-2抑制剂作为抗肿瘤药物上市,还有一系列抑制剂正在进行临床或临床前研究。根据多靶点药理学原则,作用于... 详细信息

血管内皮生长因子受体-2(vegfr-2)属于蛋白酪氨酸激酶受体超家族,对肿瘤转移和肿瘤血管生成具有重要调控作用。目前已有多个vegfr-2抑制剂作为抗肿瘤药物上市,还有一系列抑制剂正在进行临床或临床前研究。根据多靶点药理学原则,作用于多个激酶且抑制不同细胞通路的非选择性药物治疗癌症比特异性抑制一个激酶的选择性药物更有效,但多靶点治疗并不意味放弃选择性,而是选择性作用于与癌症相关的激酶,这也是开发抗癌小分子药物的巨大挑战。本文主要对近几年公开报道的vegfr-2抑制剂及其选择性影响因素进行了系统的综述。

关键词： vegfr-2 抑制剂肿瘤选择性

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抗vegfr-2全人源IgG1抗体的构建及其在CHO-k细胞中的表达

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药学学报 2013年第10期48卷 1544-1549页

作者：李致科何远张娟解伟曹婉璐王泽根王旻中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室生命科学与技术学院江苏南京210009

本文在实验室构建的单链抗体-Fc融合抗体[scFv(AK404R)-Fc]的基础上构建抗vegfr-2全人源IgG1样全长抗体(Mab-04)。利用重叠PCR,获得Mab-04的轻链和重链的核酸序列后分别克隆到真核表达载体pcDNA3.1,获得重组质粒。脂质体法将重组质粒转... 详细信息

本文在实验室构建的单链抗体-Fc融合抗体[scFv(AK404R)-Fc]的基础上构建抗vegfr-2全人源IgG1样全长抗体(Mab-04)。利用重叠PCR,获得Mab-04的轻链和重链的核酸序列后分别克隆到真核表达载体pcDNA3.1,获得重组质粒。脂质体法将重组质粒转染至CHO-k细胞,经Protein A柱纯化细胞培养上清液获得目的蛋白,利用Western blotting检测目的蛋白,ELISA检测Mab-04与抗原亲和力。测序表明重组质粒构建成功,Western blotting检测显示目的蛋白成功表达(1μg·mL-1),ELISA检测阐明该抗体能与抗原结合并呈浓度依赖性(IC50为50 nmol·L-1),表明Mab-04成功表达并正确装配,为进一步大量制备该抗体及其活性研究打下基础。

关键词： vegfr-2 全长抗体抗肿瘤血管生成

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白血病患者骨髓中CTGF、CYR61、VEGF-C、vegfr-2mRNA、蛋白的表达及其临床相关性研究

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中国实验血液学杂志 2014年第3期22卷 653-659页

作者：贺其图白学琴刘学文徐宁卢艳张冬霞李静云雁李志芹韩海燕韩轩茂马宏杰赵志英贾国荣李喆袁晓俊包头医学院第一附属医院血液科、血液研究室内蒙古包头014010 包头市中心医院血液科内蒙古包头014040 包头医学院解剖教研室内蒙古包头014040

本研究旨在探讨白血病患者骨髓单个核细胞中结缔组织生长因子(CTGF)、富含半胱氨酸蛋白61(CYR61)、血管内皮生长因子-C(VEGF-C)和血管内皮生长因子受体-2(vegfr-2)mRNA及蛋白的表达水平以及它们在白血病发生、发展、浸润转移中的作用和... 详细信息

本研究旨在探讨白血病患者骨髓单个核细胞中结缔组织生长因子(CTGF)、富含半胱氨酸蛋白61(CYR61)、血管内皮生长因子-C(VEGF-C)和血管内皮生长因子受体-2(vegfr-2)mRNA及蛋白的表达水平以及它们在白血病发生、发展、浸润转移中的作用和临床意义。初发白血病100例患者,26例完全缓解后急性白血病患者,30例对照者纳入本研究。收集骨髓单个核细胞,应用real time PCR和Western blot分别检测白血病患者及对照者CTGF、CYR61、VEGF-C、vegfr-2 mRNA及蛋白的表达水平。结果表明,急性白血病患者骨髓中上述4种因子mRNA、蛋白水平明显高于对照组(P0.05)。在相关性分析中,白血病患者上述4种因子mRNA表达水平与骨髓原始细胞计数呈正相关(Pvegfr-2与骨髓原始细胞计数无相关性外,这些因子的mRNA及蛋白表达水平与骨髓原始细胞计数呈正相关。结论:CYR61、CTGF、VEGF-C和vegfr-2 mRNA和蛋白表达在急慢性白血病中都有作用。在急性白血病(AML/ALL)中上述4种因子高表达,在CML中除了vegfr-2外其他因子也高表达,多数因子的表达与骨髓原始细胞计数呈正相关。联合阻断这些相关的血管性因子可能对白血病靶向治疗有重要作用。

关键词：白血病 CTGF CYR61 VEGF—C vegfr-2

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vegfr-2胞外段DNA疫苗的构建与表达

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免疫学杂志 2005年第2期21卷 96-99页

作者：张克勤靳风烁梁培禾李黔生第三军医大学大坪医院野战外科研究所泌尿外科重庆400042

目的　构建vegfr 2胞外段基因真核表达质粒,并在体外进行表达和鉴定。方法　采用PCR技术扩增vegfr 2分子胞外段编码基因FLK12 6 5- 2 4 93,先将该片段插入到pMDT 18载体中,再亚克隆至真核表达载体pSG .SS .YL ,构建vegfr 2分子胞外段编... 详细信息

目的　构建vegfr 2胞外段基因真核表达质粒,并在体外进行表达和鉴定。方法　采用PCR技术扩增vegfr 2分子胞外段编码基因FLK12 6 5- 2 4 93,先将该片段插入到pMDT 18载体中,再亚克隆至真核表达载体pSG .SS .YL ,构建vegfr 2分子胞外段编码基因表达质粒。经限制性酶切鉴定和DNA序列测定结果证实后,将重组质粒pSG .SS .FLK12 6 5- 2 4 ***转染COS 7细胞,检测其体外表达。结果　免疫印迹和免疫细胞化学分析结果分别表明转染细胞上清液和胞浆内均有目的分子的存在。结论　构建的DNA疫苗可在真核细胞内正确表达,这为进一步的动物实验打下了基础。

关键词： vegfr-2 血管生成 DNA疫苗

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儿童髓母细胞瘤中vegfr-2的表达

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第三军医大学学报 2002年第1期24卷 109-111页

作者：陈礼刚李开慧张伶俐秦山朴永旭曾凡俊程林成都军区总医院神经外科成都610083 华西医科大学成都610041

目的　探讨血管内皮生长因子受体vegfr 2在儿童髓母细胞瘤中的表达及临床意义。方法　采用免疫组化LSAB法检测 84例获随访的儿童髓母细胞瘤中的vegfr 2表达 ,按术后生存期 3、5、10年分为A、B、C三组。使用Cox回归统计分析。结果　 84... 详细信息

目的　探讨血管内皮生长因子受体vegfr 2在儿童髓母细胞瘤中的表达及临床意义。方法　采用免疫组化LSAB法检测 84例获随访的儿童髓母细胞瘤中的vegfr 2表达 ,按术后生存期 3、5、10年分为A、B、C三组。使用Cox回归统计分析。结果　 84例儿童髓母细胞瘤中 ,vegfr 2阳性表达 74例 ( 88.0 9% ) ,A、B、C三组间vegfr -2阳性表达分别为 10 0 % ,88.89% ,5 5 .33% ,(P vegfr 2是影响生存时间的一个独立的预后因子 ,它与预后存在负相关关系。结论　vegfr

关键词：儿童髓母细胞瘤血管内皮生长因子细胞受体预后 vegfr-2

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vegfr-2和c-Met双靶标抑制剂二噁烷并喹唑啉的合成及活性研究

VEGFR-2和c-Met双靶标抑制剂二噁烷并喹唑啉的合成及活性研究

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作者：魏登帅北京工业大学

学位级别：硕士

血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,vegfr),vegfr-2介导VEGF调控的细胞信号转导通路,进而刺激血管内皮细胞增殖,导致血管生长。vegfr-2在卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤、髓母细胞瘤等多种恶性肿瘤中高度... 详细信息

血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,vegfr),vegfr-2介导VEGF调控的细胞信号转导通路,进而刺激血管内皮细胞增殖,导致血管生长。vegfr-2在卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤、髓母细胞瘤等多种恶性肿瘤中高度表达。肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor,c-Met)为酪氨酸激酶受体的一种,其异常活化在多种恶性肿瘤包括肺癌的发生和发展中起着重要的作用。c-Met和vegfr-2都是癌症治疗的重要靶标。为了开发可逆和非共价结合的c-Met和vegfr-2双靶标抑制剂,设计了一系列[1,4]二噁英[2,3-f]喹唑啉衍生物,并经过多步化学反应合成出一系列目标化合物,目标化合物经过H NMR、C NMR、及HRMS表征确证。目标化合物进行了酶活性测定。结果证明,大多数目标化合物对c-Met和vegfr-2均具有一定的抑制效力,化合物N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2,3 f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(7m)和化合物N-4(-氟苯基)-N-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2,3 f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(7k)效果显著,IC值分布在纳摩尔范围。计算机模拟也显示了化合物7m与c-Met和vegfr-2激酶作用模式,解释了这些类似化合物的构效关系。进一步的体外细胞增殖实验证明本文所报道的目标化合物7a,7k,7l,7m具有良好的抗细胞增殖活性,IC分布在纳摩尔范围。在抗肿瘤实验中,经过口服给药八天,7k有效的抑制了肝细胞癌(MHCC97H细胞)异种移植小鼠模型的肿瘤增长。研究结果表明,本文所报道的目标化合物是c-Met和vegfr-2激酶的双靶标抑制剂,在癌症治疗中具有良好的应用前景。

关键词： c-Met vegfr-2 喹唑啉衍生物抗增殖作用癌症治疗

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