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Loss of GATA6-mediated up-regulation of utx promotes pancreatic tumorigenesis and progression

Genes & Diseases 2024年第2期11卷 921-934页

作者： Hui-Qing Zhang Fanyang Kong Xiangyu Kong Tingting Jiang Muyuan Ma Shaojiang Zheng Junli Guo Keping Xie The Third Department of Medical Oncology Jiangxi Cancer HospitalNanchangJiangxi 330006China Departments of Gastroenterology Changhai HospitalSecond Military Medical UniversityShanghai 200433China Center for Pancreatic Cancer Research The South China University of Technology School of MedicineGuangzhouGuangdong 510006China Hainan Clinical Medical Research Center of the First Affiliated Hospital Hainan Women and Children's Medical CenterHainan Medical UniversityHaikouHainan 570102China Key Laboratory of Tropical Cardiovascular Diseases Research of Hainan Province Key Laboratory of Emergency and Trauma of Ministry of EducationHainan Medical UniversityHaikouHainan 571199China

Ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat on chromosome X(utx),also known as lysine(K)-specific demethylase 6A(KDM6A),functions as a tumor suppressor gene or oncogene depending on the tumor type and ***,its tumor-suppressive mechanisms remain largely ***,we investigated the clinical significance and biological effects of utx expression in pancreatic ductal adenocarcinoma(PDA)and determined the potential mechanisms of its *** expression and its association with clinicopathologic characteristics of PDA patients were analyzed using *** mRNA and protein expression and their regulation in PDA cell lines were measured using quantitative polymerase chain reaction and Western blot *** biological functions of utx in PDA cell growth,migration,and invasion were determined using gain-and loss-of-function assays with both in vitro and in vivo animal *** expression was reduced in human PDA cell lines and *** utx expression was associated with poor differentiation and prognosis in *** utx expression inhibited PDA proliferation,migration,and invasion in vitro and PDA growth and metastasis in vivo,whereas knockdown of utx expression did the ***,utx expression was trans-activated by GATA6 ***6-mediated PDA progression could be blocked,at least partially,by silencing utx *** conclusion,loss of GATA6-mediated utx expression was evident in human PDA and restored utx expression suppressed PDA growth and ***,utx is a tumor suppressor in PDA and may serve as a prognostic biomarker and therapeutic target.

关键词： Growth Invasion Metastasis Pancreatic cancer utx

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utx与JMJD3体外转录载体构建及其在小鼠卵母细胞上的验证

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农业生物技术学报 2016年第8期24卷 1267-1277页

作者：杨磊宋丽爽刘雪霏白力格李光鹏内蒙古大学哺乳动物生殖生物学与生物技术教育部重点实验室

utx(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat X chromosome)和JMJD3(jumonji domain containing 3)是组蛋白H3赖氨酸27位三甲基化(histone H3 lysine 27 trimethylation,H3K27me3)去甲基化酶,可以调控动物机体生长、肌肉发育、调节代谢等重要生理功能。本研究根据小鼠(Mus musculus)utx和JMJD3 m RNA序列设计3对引物,分别构建了体外转录载体p MD19T-T7utx和p MD19T-T7JMJD3。分别将体外转录m RNA注射进小鼠卵母细胞,并利用免疫荧光方法对H3K27me3进行检测。转录产物经电泳检测,结果显示,utx与JMJD3条带清晰与预期大小相符;通过显微注射m RNA的卵母细胞,其H3K27三甲基化修饰明显减少。本研究成功构建了utx与JMJD3体外转录载体,并在细胞水平证明转录产物能够翻译出具有活性的酶,为利用此载体研究utx与JMJD3在生长发育及相关疾病发生中的机制提供基础资料。

关键词： utx JMJD3 组蛋白H3赖氨酸27位三甲基化(H3K27me3) 体外转录显微注射卵母细胞

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组蛋白去甲基化酶utx与胚胎发育及疾病关系

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中国生物化学与分子生物学报 2015年第11期31卷 1138-1145页

作者：王天琳景欣悦朱冰梅南京中医药大学针药结合省部共建教育部重点实验室南京210023

组蛋白3赖氨酸27(histone 3 lysine 27,H3K27)去甲基化酶utx(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat on chromosome X,utx)为X染色体上重复的转录三十四肽,是组蛋白3赖氨酸4(histone 3 lysine 4,H3K4)甲基转移酶复合物MLL2(mixed-lineage leukemia 2,MLL2)中的一员,可调节同源基因HOX(homeobox,HOX)和视网膜母细胞瘤基因RB(retinoblastoma,RB)转录谱系.utx与BRG1-SWI/SNF重塑复合物(Brg1-containing ATPase-dependent Swi/Snf chromatinremodeling complex,BRG1-SWI/SNF)相互作用促进染色质重塑.因其在细胞的正确再编程、胚胎发育和组织特异性分化中扮演重要角色,utx失活或缺失会导致癌症、胚胎发育缺陷等疾病的发生.本文将对近年来utx在胚胎发育及与疾病关系方面的研究进展做一综述.

关键词： utx 组蛋白3赖氨酸27(H3K27) 胚胎发育癌症

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Histone H3K27me3 demethylase utx regulates neuronal development and cognition

Histone H3K27me3 demethylase Utx regulates neuronal developm...

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中国神经科学学会第十二届全国学术会议

作者： Gang-Bin Tang Yu-Qiang Zeng Pei-Pei Liu Ting-Wei Mi Shuang-Feng Zhang Shang-Kun Dai Qing-Yuan Tang Lin Yang Ya-Jie Xu Hai-Liang Yan Hong-Zhen Du Zhao-Qian Teng Feng-Quan Zhou Chang-Mei Liu State Key Laboratory of Stem Cell and Reproductive Biology Institute of Zoology Chinese Academy of Sciences Savaid Medical School University of Chinese Academy of Sciences School of Life Sciences University of Science and Technology of China The State Key Laboratory of Integrated Management of Pest Insects and Rodents Institute of Zoology Chinese Academy of Sciences Department of Orthopaedic Surgery The Johns Hopkins University School of Medicine The Solomon H. Snyder Department of Neuroscience The Johns Hopkins University School of Medicine

Histone demethylase utx（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat gene on X chromosome） mediates removal of repressive trimethylation of histone H3 lysine 27（H3K27me3） to establish a mechanistic switch to activate large sets of genes in many systems. However, its biological function in the brain is largely unknown. Here, we show that deletion of utx results in increased anxiety-like behaviors and impaired spatial learning and memory in mice. Loss of utx in the hippocampus leads to reduced long-term potentiation（LTP） and amplitude of miniature excitatory postsynaptic current（m EPSC）, aberrant dendrite development and defective synapse formation. Transcriptional profiling reveals that utx regulates a subset of genes which are involved in the regulation of dendritic morphology, synaptic transmission, mood and cognition. Taken together, our data demonstrate that utx has critical roles in mediating neural and behavioral plasticity in mice.

关键词： utx H3K27me3 dendritic morphology cognition

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猪utx慢病毒过表达/干扰载体的构建和病毒包装

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家畜生态学报 2017年第8期38卷 7-13页

作者：闫海龙陈晓旭朱晋生张鹏飞李爽曾文先西北农林科技大学动物科技学院，陕西杨凌 712100 榆林学院生命科学研究中心，陕西榆林 719000

utx(ubiquitously transcribed TPR gene on the X chromosome)作为H3K27me2/3的去甲基酶,能够调控动物发育过程,并有着重要的生物学作用。根据猪utx预测序列,扩增utx的CDS区全长序列。利用utx的CDS区序列信息,构建pCD513B-CMV-utx过表达载体,设计并合成干扰shRNA和阴性对照寡核苷酸片段。其中干扰shRNA及阴性对照通过退火形成双链DNA,并插入pCD513B-U6慢病毒干扰载体。采用双酶切的方法和DNA测序鉴定重组载体。通过干扰和过表达载体质粒共转293T细胞,利用qRT-PCR筛选出最有效的干扰序列。重组质粒与其他3种慢病毒辅助包装质粒(pRsv-Rev、pGag-Pol、pVSV-G)共转染293T细胞包装慢病毒。结果表明,本试验成功扩增utx基因的全长序列,且成功构建了utx的过表达和干扰载体。qRT-PCR筛选出pCD513B-U6-utx-shRNA-3干扰效率最显著,干扰效率为70%。本试验成功包装出慢病毒Lenti-utx-shRNA、Lenti-NC和Lenti-utx,测定的病毒滴度分别为6.1×107 TU/mL、4.8×107 TU/mL和3.9×105 TU/mL。此试验为进一步在猪源细胞中进行utx基因的研究奠定基础。

关键词：组蛋白去甲基化 utx shRNA 慢病毒过表达载体干扰载体

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Hepatic utx play a role on balance of glucose and lipid metabolism

Hepatic UTX play a role on balance of glucose and lipid meta...

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第十三届江浙沪儿科学术会议暨2016年浙江省医学会儿科学学术年会

作者： Ling Chen Lei Yang Fang-Yan Huang Chun-Mei Shi Ling-Xia Pang Xing-Yun Wang Ya-Hui Zhou Yao-Gao Chen-Bo Ji Xi-Rong Guo Nanjing Maternity and Child Health Care Institute Nanjing Maternal and Child Health Hospital Department of Child Health care Nanjing Maternal and Child Health Hospital

Histone modification is an important epigenetic modification,which plays an important role in regulation of gene ***,a demethylase of H3 K27,has been found to participate in a variety of important biological functions,such as stem cell differentiation,embryonic development,hematopoiesis and ***,there is not a research associated with metabolic *** reported,when with utx-1 knockdown or mutant,the C elegans could have a significantly prolonged life and this effect depended on the regulation of insulin signal ***,the effect on insulin signal pathway was highly conservative in *** results indicate that utx may be associated with glucose and lipid metabolism of *** clarify the role of utx on liver,our study firstly observed the expression characteristics of utx on normal and abnormal liver tissues,and found utx was higher on normal and abnormal liver ***,utx could response to insulin in the primary liver cells from ***,we construct a utx liver-specific knockout(cKO) mouse and observe its phenotypes about glucose and lipid metabolism under chow *** found that cKO mouse showed significantly higher triglycerides and cholesterol level,but the blood glucose was ***,these mice showed improved glucose tolerance and insulin sensitivity with normal insulin level,as well as decreased ***,liver weight and pathology morphology was normal,and with normal cholesterol content,lower triglyceride and glycogen content in ***,VLDL secretion was increased and the ability of cholesterol and fatty acid synthesis of liver were obviously enhanced,indicating utx play an import role on balance of glucose and lipid metabolism.

关键词： utx histone demethylase H3K27 hyperlipidemia

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组蛋白H3K27去甲基化酶utx在肿瘤研究中的作用

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中国老年学杂志 2016年第9期36卷 2278-2280页

作者：杨贇黄艳上海市第一人民医院分院内科上海200081 上海中医药大学上海市针灸经络研究所

组蛋白去甲基化酶在肿瘤的发生、发展中扮演重要的角色。到目前为止,发现2类,一类是单胺氧化酶,如组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶（LSD）1〔1〕;另一类是需要铁离子和α-酮戊二酸参与反应的Jmj C结构域,如utx和JMJD3,其标准名称分别为KD... 详细信息

组蛋白去甲基化酶在肿瘤的发生、发展中扮演重要的角色。到目前为止,发现2类,一类是单胺氧化酶,如组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶（LSD）1〔1〕;另一类是需要铁离子和α-酮戊二酸参与反应的Jmj C结构域,如utx和JMJD3,其标准名称分别为KDM6A和KDM6B,能特异性靶向组蛋白H3赖氨酸27位点二、三甲基化（H3K27me2/3）,使组蛋白去甲基化,

关键词：肿瘤组蛋白H3K27 去甲基化酶 utx

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组蛋白去甲基酶utx在发育和疾病中的作用

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中国细胞生物学学报 2020年第1期42卷 152-158页

作者：高萌姜琦黄星卫王楠庞楠雷蕾哈尔滨医科大学组织学与胚胎学教研室哈尔滨150081

utx(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat,X chromosome)是抑制性组蛋白H3K27me3的特异性去甲基化酶,和甲基转移酶PRC2共同调控H3K27me3。此外,utx也是组蛋白H3K4甲基转移酶MLL3/MLL4的组成部分。utx参与胚胎发育、HOX基因的表达和重编程等生命过程。在歌舞伎综合征中,utx突变是关键的致病因素。同时,utx作为肿瘤抑制因子参与多种实体肿瘤和血液肿瘤的产生。该文总结了utx在正常发育和疾病发生中的作用及近期研究的重大突破,并结合我们的研究探讨了utx对体细胞重编程的影响。

关键词： utx H3K27me3 组蛋白去甲基酶体细胞重编程

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组蛋白去甲基化酶utx的研究进展

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中国细胞生物学学报 2020年第8期42卷 1387-1394页

作者：刘冲黄依雪黄昆袁杨棉周依豪郑凌武汉大学生命科学学院武汉430072 华中科技大学同济医学院药学院武汉430030

utx是一种含有多个TPR结构域和一个JmjC催化结构域的组蛋白修饰酶,主要负责去除H3K27位点的二/三甲基化。在分子机制上,utx一方面可通过其去甲基化酶活性降低靶基因启动子或增强子上的H3K27me2/3水平,另一方面可与MLL3/4形成复合物调控... 详细信息

utx是一种含有多个TPR结构域和一个JmjC催化结构域的组蛋白修饰酶,主要负责去除H3K27位点的二/三甲基化。在分子机制上,utx一方面可通过其去甲基化酶活性降低靶基因启动子或增强子上的H3K27me2/3水平,另一方面可与MLL3/4形成复合物调控增强子的H3K4甲基化水平,从而促进基因转录。此外,utx还可以通过与组蛋白乙酰转移酶p300或去乙酰化酶HDAC1相互作用从而调控组蛋白乙酰化水平,进而影响基因转录。在生理病理方面,utx主要参与生长发育、组织分化、免疫以及代谢等生理过程,并调控多种疾病如歌舞伎综合征、癌症等疾病的发生发展。该文对utx的最新研究成果进行总结,并就其在疾病治疗中的可能作用展开讨论。

关键词：组蛋白去甲基化酶 utx H3K27me2/3去甲基化基因转录调控生理病理调控

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EZH2、utx与天然产物EGCG在HIV-1转录激活作用中的研究

EZH2、UTX与天然产物EGCG在HIV-1转录激活作用中的研究

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作者：吴同超北京工业大学

学位级别：硕士

Ⅰ型人免疫缺陷病毒（HIV-1）编码的反式激活蛋白（Tat）可通过多种途径激活病毒的基因转录，组蛋白H3K27甲基化酶EZH2和去甲基化酶utx在肿瘤形成、细胞分化和器官形成、病毒感染复制和潜伏感染等方面发挥重要作用。表没食子儿茶素没食... 详细信息

Ⅰ型人免疫缺陷病毒（HIV-1）编码的反式激活蛋白（Tat）可通过多种途径激活病毒的基因转录，组蛋白H3K27甲基化酶EZH2和去甲基化酶utx在肿瘤形成、细胞分化和器官形成、病毒感染复制和潜伏感染等方面发挥重要作用。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中的主要茶多酚成分，具有抗氧化、抗炎、抗病毒的特性。本课题主要研究EZH2、utx在Tat介导的HIV-1病毒长末端重复序列（LTR）转录激活的作用及其潜在机制。同时探究了EGCG抑制Tat介导的LTR转录激活的作用及途径。应用质粒定点突变技术，构建了一系列包括酶失活在内的质粒突变体;应用多核活化半乳糖苷酶指示剂（MAGI）实验检测转染的Tat质粒对TZM-bl细胞中LTR的激活程度。应用实时定量PCR（RT-PCR）和western blot技术检测mRNA和蛋白表达水平。基因测序显示质粒突变体构建成功;使用siRNA干扰EZH2的表达或EZH2的抑制剂DZNep增强了Tat蛋白介导的LTR的激活作用;细胞内过表达EZH2质粒及其突变体EZH2S21A、EZH2H694A则减弱了Tat蛋白这种作用。使用siRNA干扰utx的表达减弱了Tat蛋白介导的LTR激活作用，细胞内过表达utx质粒增强了Tat蛋白的这种作用。Tat质粒转染不影响TZM-bl细胞中EZH2和utx的mRNA水平，Tat质粒转染分别下调了TZM-bl细胞中EZH2的蛋白水平、H3K27me2和H3K27me3水平;Tat质粒上调了utx蛋白水平;Tat突变体Tat-C30G也有较弱的类似功能。同时发现EGCG能够上调细胞核内Nrf2蛋白水平，激活AMPK信号通路，抑制AKT信号通路，抑制了Tat介导的HIV-1LTR的转录激活。对EZH2、utx、天然产物EGCG与Tat介导的转录激活关系的研究可以使我们对HIV-1的致病和潜伏感染机理有更深入的认识，从而为HIV-1的治疗方法和药物筛选提供新的启示。

关键词：反式激活蛋白 EZH2 utx 表没食子儿茶素没食子酸酯

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