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熊果酸和齐墩果酸对ugts酶的影响及其机制

熊果酸和齐墩果酸对UGTs酶的影响及其机制

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作者：谢宏波南昌大学

学位级别：硕士

背景:齐墩果酸(Oleanolic acid,OA)对肝损伤有一定的保护作用,临床上广泛用于急、慢性肝炎的辅助治疗。熊果酸(Ursolic acid,UA)作为齐墩果酸的同分异构体,其结构和药理作用与齐墩果酸类似,亦具有较好的临床应用前景。课题组前期研究证... 详细信息

背景:齐墩果酸(Oleanolic acid,OA)对肝损伤有一定的保护作用,临床上广泛用于急、慢性肝炎的辅助治疗。熊果酸(Ursolic acid,UA)作为齐墩果酸的同分异构体,其结构和药理作用与齐墩果酸类似,亦具有较好的临床应用前景。课题组前期研究证实熊果酸的体内代谢过程与Ⅱ相代谢酶UGT1A3、UGT1A4介导有关,那么熊果酸及齐墩果酸对ugts酶活性及表达是否有影响,它们与临床药物联合使用时是否会发生基于ugts介导的药物相互作用,值得高度关注与研究探讨。目的:通过ugts重组酶及HepG2细胞模型,系统研究UA和OA对系列ugts酶活性及其表达的影响,通过体内-体外相互作用推算模型,预测临床药物间发生基于ugts介导的相互作用风险。方法:(1)UA和OA对ugts重组酶活性的影响及相互作用风险预测(1)采用重组ugts酶体外温孵体系,系统探索UA和OA对12种ugts酶(UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B15、UGT2B17)活性的影响。除UGT1A4采用三氟拉嗪作为探针底物,其他ugts酶均采用其共同的代谢底物4-甲基伞形酮(4-MU)作为探针底物。(2)通过酶动力学研究,求算酶抑制动力学参数IC50值和Ki值,探讨其酶动力学抑制作用类型及影响机制。(3)在酶动力学研究基础上,结合相关文献数据,运用体内-体外相互作用推算模型,预测UA和OA与临床药物间发生基于ugts介导的相互作用风险。(2)UA和OA对HepG2细胞中ugts酶mRNA表达水平的影响使用HepG2细胞模型,通过RT-qPCR检测技术,研究UA和OA对8种常见ugts酶(UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B15)mRNA表达的影响,分析UA和OA与临床药物长期联合用药发生基于ugts介导的相互作用风险。结果:(1)UA和OA对ugts重组酶活性的影响及相互作用风险预测在12种ugts重组酶中,UA和OA只对UGT1A3和UGT1A4的活性有明显抑制作用。UA对UGT1A3的抑制作用呈竞争性抑制,其IC50值为0.391±0.013μM,Ki值是0.185±0.015μM。UA对UGT1A4催化三氟拉嗪葡萄糖醛酸反应也呈现竞争性抑制作用,IC50值为2.651±0.201μM,Ki值是1.334±0.146μM)。OA对UGT1A3的抑制作用呈现混合竞争性抑制作用(竞争性和非竞争性抑制作用同时存在),其IC50值为0.336±0.013μM,Ki值0.176±0.007μM。而OA对UGT1A4呈现竞争性抑制作用,其IC50值是5.468±0.697μM,Ki值为6.298±0.891μM。通过体内-体外药物药物相互作用推算模型进行预测,结果显示UA和OA均对体内UGT1A3酶活性有很强的抑制作用,其[I]in,u/Ki值分别为3.054与1.489(大于1),临床上与UGT1A3的底物药物联用时发生相互作用的风险很高。UA对体内UGT1A4酶活性有较强的抑制作用,其[I]in,u/Ki值为0.424(介于0.1～1之间),临床上与UGT1A4底物药物联用时发生相互作用的风险一般。OA对体内UGT1A4酶活性的抑制作用相对较弱,其[I]in,u/Ki值为0.042(小于0.1),临床上与UGT1A4底物药物联用时发生相互作用的风险很低。(2)UA和OA对HepG2细胞中ugts酶mRNA表达水平的影响10μM、20μM、40μM的UA对HepG2细胞中UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B4、UGT2B15 mRNA表达均无明显影响(P>0.05)。10μM的OA对HepG2细胞中上述8种常见UGT酶mRNA表达亦无明显影响(P>0.05)。但20μM的OA对UGT1A1 mRNA的诱导倍数为1.55倍(P<0.001)、UGT1A3为1.49倍(P<0.001)、UGT1A4为2.40倍(P<0.001)、UGT1A6为3.36倍(P<0.001)、UGT1A9为1.30倍(P<0.05)、UGT2B4为1.26倍(P<0.01)、UGT2B7为1.53倍(P<0.001)、UGT2B15为1.29倍(P<0.01)。40μM的OA对UGT1A1 mRNA的诱导倍数为1.41倍(P<0.001)、对UGT1A3为1.32倍(P<0.01)、UGT1A6为1.56倍(P<0.01)、UGT1A9为1.69倍(P<0.001)、UGT2B15为1.20倍(P<0.05)。结论:(1)UA对UGT1A3及UGT1A4均呈现竞

关键词：熊果酸齐墩果酸 ugts酶药物药物相互作用

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白藜芦醇和紫檀芪抗α-葡萄糖苷酶活性及成药性研究

白藜芦醇和紫檀芪抗α-葡萄糖苷酶活性及成药性研究

引用

作者：张中民大连理工大学

学位级别：硕士

白藜芦醇和紫檀芪是多种水果蔬菜、酒类饮料中的常见成分,同时也是目前流行膳食补充剂的主要成分。它们与α-葡萄糖苷酶的关系有望解释其在各项实验中展现出的抗糖尿病活性。本课题采用酶抑制动力学和分子对接模拟两种方法来研究白藜芦... 详细信息

白藜芦醇和紫檀芪是多种水果蔬菜、酒类饮料中的常见成分,同时也是目前流行膳食补充剂的主要成分。它们与α-葡萄糖苷酶的关系有望解释其在各项实验中展现出的抗糖尿病活性。本课题采用酶抑制动力学和分子对接模拟两种方法来研究白藜芦醇、紫檀芪与α-葡萄糖苷酶活性的关系。结果表明白藜芦醇和紫檀芪均非竞争性地抑制α-葡萄糖苷酶活性。其中白藜芦醇对α-葡萄糖苷酶活性有很强的抑制作用(IC=5.05±1.05μM,)=5.74±0.20μM),远大于阳性对照阿卡波糖(IC=632.60±1.15μM)。紫檀芪对α-葡萄糖苷酶活性有具有中等强度的抑制()=65.44±4.07μM)。分子对接模拟显示,白藜芦醇、紫檀芪和α-葡萄糖苷酶可能的结合位点有3个,且都远离阿卡波糖和α-葡萄糖苷酶的结合位点。因此,白藜芦醇和紫檀芪有被开发为降糖药物的潜力,也可作为膳食补充剂与阿卡波糖联用发挥一定的降血糖功效。另外,本课题还研究了白藜芦醇,紫檀芪通过抑制ugts酶活性产生药物相互作用的可能性。分别用重组人ugts酶作为酶源,丙咪嗪、4-甲基伞形酮作为探针底物,HPLC法检测生成的产物量来判断白藜芦醇、紫檀芪对ugts酶活性的影响。初步检测结果表明,白藜芦醇和紫檀芪均对UGT1A9表现出强烈的抑制作用,IC值分别为9.23±2.66μM和0.92±0.25μM。同时,白藜芦醇对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A10有中等强度的抑制作用,IC值36.34μM-65.60μM。紫檀芪对UGT1A1,UGT1A3,UGT1A6,UGT1A8,UGT2B15有中等强度的抑制作用,IC值17.11μM-67.51μM。进一步研究表明,白藜芦醇通过混合型抑制的方式强烈抑制UGT1A9的活性,)值为11.82±0.92μM,紫檀芪通过非竞争性抑制的方式强烈抑制UGT1A9的活性,抑制常数)值为0.52±0.04μM。利用药物相互作用结合IVIVE法计算及白藜芦醇、紫檀芪的人体药代动力学数据,定量预测了药物相互作用的可能性。预测结果表明,白藜芦醇与由UGT1A9代谢的药物共同服用时,会有中度风险的药物相互作用。当白藜芦醇服用剂量大于3 g,共同服用药物的AUC增量会达到20%。对于紫檀芪,当紫檀芪的口服剂量为50 mg时,共同服用药物的AUC增量就会达到20%的危险域值。按照其常规剂量,AUC增量最高可达568%。因此,在开发和应用白藜芦醇、紫檀芪相关药物制剂时,应注意其与UGT1A9代谢为主的药物的相互作用。

关键词：白藜芦醇紫檀芪 α-葡萄糖苷酶药物相互作用 ugts酶

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