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一例罕见的ube3a基因部分缺失导致的重现性Angleman综合征

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中华医学遗传学杂志 2019年第5期36卷 491-494页

作者：侯巧芳尚甜甜吴东李涛郭谦楠楚艳杨艳丽廖世秀河南省人民医院郑州大学人民医院河南省医学遗传研究所郑州450003 河南大学河南开封475000

目的为1对临床诊断为“智力低下、癫痫”的同胞兄弟提供遗传学诊断,探讨其发病机制.方法用微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization,aCGH)技术对2例患儿及其父母、外祖父母进行检测;采用甲基化特异性的多重连... 详细信息

目的为1对临床诊断为“智力低下、癫痫”的同胞兄弟提供遗传学诊断,探讨其发病机制.方法用微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization,aCGH)技术对2例患儿及其父母、外祖父母进行检测;采用甲基化特异性的多重连接探针扩增(methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification,MS-MLPA)对其家系进行分析,进一步明确患者的缺失区域.结果 aCGH检测发现患儿15q11.2区存在138 kb的缺失,涉及部分ube3a基因.MS-MLPA检测证实患儿ube3a基因第8~13外显子存在杂合性缺失.患儿母亲及外祖父携带相同的缺失,患儿父亲、外祖母及其他家族成员则未发现缺失.数据库检索提示该缺失为ube3a罕见的突变形式,部分检测方法对其存在漏检的可能性.结论患儿所患的Angleman综合征的发病机制为母源性ube3a基因的部分缺失,非常罕见.

关键词： Angleman综合征 ube3a基因微阵列比较基因组杂交

一例ube3a基因移码变异所致Angelman综合征的临床特征和遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2020年第10期37卷 1120-1123页

作者：高在芬律玉强张开慧高敏马健王东盖中涛刘毅山东大学齐鲁儿童医院癫痫中心济南250022 山东大学齐鲁儿童医院儿科研究所济南250022

目的对1例临床表现为发育迟缓、癫痫的患儿进行临床和遗传学分析。方法对患儿进行临床和实验室检查,抽取患儿及其父母的外周血,应用高通量测序技术对患儿进行全外显子基因变异检测,并对疑似致病性变异进行患儿及其父母的Sanger测序验证... 详细信息

目的对1例临床表现为发育迟缓、癫痫的患儿进行临床和遗传学分析。方法对患儿进行临床和实验室检查,抽取患儿及其父母的外周血,应用高通量测序技术对患儿进行全外显子基因变异检测,并对疑似致病性变异进行患儿及其父母的Sanger测序验证及生物信息学分析。结果基因检测结果显示患儿的ube3a基因存在c.1470delA(p.V491Ffs*6)杂合变异,父母均未携带此杂合变异,为新生变异。结论ube3a基因c.1470delA(p.V491Ffs*6)杂合变异为患儿的遗传学病因。

关键词： Angelman综合征 ube3a基因高通量测序技术发育迟缓癫痫

Angelman综合征家系致病基因ube3a的新突变鉴定及机制研究

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Angelman综合征家系致病基因UBE3A的新突变鉴定及机制研究

作者：霍明珠郑州大学

学位级别：硕士

背景天使综合征(Angelman Syndrome,AS)是一种罕见严重的神经精神系统疾病,多在儿童时期发病,遗传方式为常染色体显性遗传,临床特征包括发育迟缓、智力低下、不自主发笑、语言和运动功能障碍、癫痫发作等。研究发现ube3a基因是AS的主要... 详细信息

背景天使综合征(Angelman Syndrome,AS)是一种罕见严重的神经精神系统疾病,多在儿童时期发病,遗传方式为常染色体显性遗传,临床特征包括发育迟缓、智力低下、不自主发笑、语言和运动功能障碍、癫痫发作等。研究发现ube3a基因是AS的主要致病基因,该基因位于15号染色体上。虽然大多数AS患者是由于包括ube3a基因在内的母源性15号染色体长臂11至13区缺失,但大约10%的AS患者是由于是母源性ube3a基因突变所致,明确基因诊断对于遗传咨询和评估再发风险至关重要。ube3a基因属于母源性印记基因,在神经系统中,该基因仅为母源性表达,父源ube3a基因被长非编码RNA(ube3a-ATS)沉默。ube3a基因转录后形成的ube3a蛋白属于一种E3泛素连接酶,它通过泛素化降解底物蛋白质,对神经系统的发育和成熟具有重要作用。目的鉴定Angelman综合征家系的疾病遗传方式和相关致病基因;鉴定ube3a基因新突变,拓宽ube3a基因的突变谱;针对ube3a基因新突变的功能研究,揭示突变对ube3a基因表达和靶蛋白ARC泛素化水平的影响,为患者提供遗传咨询和胚胎植入前遗传学诊断。方法采集患者病史、绘制家系图研究疾病的临床表现以及遗传方式;全基因组芯片分析患者染色体情况;全外显子组测序检测和Sanger测序验证来鉴定致病基因突变;实时荧光定量PCR分析致病基因的拷贝数;对ube3a基因突变位点进行氨基酸序列的保守性分析以及预测突变的致病性;构建ube3a野生型和突变型及靶基因ARC质粒;通过实时荧光定量PCR检测基因突变对ube3a基因和靶基因ARC mRNA表达水平的影响;通过蛋白质免疫印迹实验分析基因突变对ube3a蛋白和靶蛋白ARC表达量的影响;通过免疫共沉淀技术检测ube3a基因突变对靶蛋白ARC泛素化水平的影响;采用Karyomapping技术进行胚胎植入前遗传学诊断。结果1.Angelman综合征的患者存在智力发育低下、不自主发笑、抽搐手抖、共济失调、斜视、依从性差、精细动作无法完成,且家系遗传符合常染色体显性遗传病,属于印记基因母系遗传并存在家系共分离现象。2.鉴定了ube3a基因新突变,是ube3a基因c.2029G>C(p.G677R)的错义突变。生物信息学分析显示突变具有致病性;ube3a基因突变所对应的氨基酸序列在不同灵长类物种间具有高度的保守性。3.针对ube3a基因突变的分子生物学研究显示,突变ube3a基因的mRNA水平显著低于野生型ube3a基因,且突变蛋白表达水平显著降低,并且发现ube3a基因突变导致靶蛋白ARC的表达升高。4.通过免疫共沉淀实验,发现ube3a基因突变导致ARC蛋白的泛素化水平降低,造成ARC蛋白的累积增加,明确突变对ARC蛋白的影响。5.通过胚胎植入前遗传学诊断,获得1枚未携带突变的整倍体囊胚进行移植。结论本课题在Angelman综合征家系中鉴定了ube3a基因新突变,拓宽了ube3a基因的突变谱,表明了ube3a基因新突变造成了基因表达水平降低和靶蛋白ARC泛素化水平降低,导致ARC蛋白的积累,患者出现Angelman综合征相关临床表型。患者最终采用胚胎植入前遗传学诊断进行助孕治疗。

关键词： Angelman综合征 ube3a基因基因突变功能分析胚胎植入前遗传学诊断

ube3a基因变异致Angelman综合征(附1例家系报告及文献复习)

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中国临床神经科学 2021年第4期29卷 429-433,450页

作者：李济世张桐王明光姚丹王媛媛邓星强徐州医科大学附属徐州市儿童医院神经内科徐州221006

目的探讨Angelman综合征的临床特点及诊断方法,提高对Angelman综合征的认识。方法回顾性分析1例Angelman综合征家系患者的临床表现、脑电图及基因检测结果。结果先证者,男性,12岁,出生后全面性发育迟缓,3岁能独走,语言发育落后。因"反... 详细信息

目的探讨Angelman综合征的临床特点及诊断方法,提高对Angelman综合征的认识。方法回顾性分析1例Angelman综合征家系患者的临床表现、脑电图及基因检测结果。结果先证者,男性,12岁,出生后全面性发育迟缓,3岁能独走,语言发育落后。因"反复抽搐10年余"入院。查体:患儿小头畸形,频繁大笑,能独立行走但不稳,语言发育落后,智力发育明显落后于同龄儿童,四肢肌张力稍增高,脑膜刺激征阴性,锥体束征阴性,腱反射正常引出。视频脑电图显示醒、睡各期额区、枕区广泛性δ、θ节律阵发或连续发放,夹杂棘波、棘慢波,以枕区显著;额区以δ节律活动为主,有时为三相波发放。基因检测:15q11-13片段甲基化分析及全外显子基因检测结果示泛素蛋白连接酶E3A(ube3a)基因NM130838:c.2478delT(p.L826fs)变异。诊断为Angelman综合征。先证者母亲有精神运动发育迟滞,幼儿时有癫癎病史,先证者双胎弟弟有类似临床表现,基因检测验证均为ube3a基因NM130838:c.2478del T (p.L826fs)变异。予左乙拉西坦与丙戊酸联合治疗后随访3个月未见癫癎发作。结论Angelman综合征主要临床表现为精神发育迟滞、语言障碍、运动及平衡障碍、快乐行为、小头畸形和癫癎,脑电图具有相对特异性。遗传方式多样,母源性ube3a基因变异少见,行遗传检测以免漏诊,有家族史的家系成员可以行遗传咨询达到优生优育。

关键词： Angelman综合征泛素蛋白连接酶E3A ube3a基因癫癎儿童

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ube3a基因的研究进展

国外医学（遗传学分册） 2000年第2期23卷 71-73页

作者：傅俊江钟昌高李麓芸湖南医科大学生殖工程研究室湖南长沙410078

本文对ube3a基因及其所编码的蛋白 :遍在蛋白蛋白质连接酶E3A的结构及功能 ,ube3a基因突变导致Angelman综合征等进行了综述。

关键词： ube3a基因 Angelman综合征基因突变

天使综合征致病基因ube3a在大鼠神经元细胞中的克隆和表达检测

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中国免疫学杂志 2012年第4期28卷 344-346,350页

作者：蒋玉萌赵雪王宁王洪才张惊宇杨子超哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科哈尔滨150001

目的:调取并构建含有人ube3a基因全长cDNA的真核表达载体pEGFP-ube3a,采用磷酸钙转染方法将构建的重组质粒在神经元细胞中表达并观察EGFP-ube3a蛋白的亚细胞定位。方法:采用PCR技术从人胎脑组织cDNA文库中扩增ube3a基因的ORF片段并进行... 详细信息

目的:调取并构建含有人ube3a基因全长cDNA的真核表达载体pEGFP-ube3a,采用磷酸钙转染方法将构建的重组质粒在神经元细胞中表达并观察EGFP-ube3a蛋白的亚细胞定位。方法:采用PCR技术从人胎脑组织cDNA文库中扩增ube3a基因的ORF片段并进行酶切构建pEGFP-ube3a的真核表达重组质粒。用磷酸钙转染方法将重组质粒转染入体外培养的神经元细胞,分别在体外培养8天和14天时通过倒置荧光显微镜观察重组蛋白的表达和定位情况。结果:PCR扩增获得人胎脑组织cDNA文库中ube3a cDNA全长2559 bp,构建真核表达重组质粒pEGFP-ube3a成功,经DNA测序与Gen-Bank中的人ube3a cDNA序列一致。经倒置荧光显微镜观察重组质粒的表达情况,结果显示转染重组质粒的细胞中有高水平的EGFP-ube3a蛋白表达,且ube3a在早期神经元的细胞质和细胞核中广泛表达,并弥散在轴突和树突,而在成熟神经元细胞核中的表达明显富集。结论:本实验成功构建了pEGFP-ube3a真核表达质粒,EGFP-ube3a蛋白在体外培养的神经元细胞中能够有效表达,且随着神经元的成熟逐步向核内富集,为进一步研究ube3a基因在天使综合征发生发展中的作用奠定了基础。

关键词： ube3a基因天使综合征体外神经元培养基因表达与定位

两例携带ube3a新突变的Angelman综合征患者的临床表型及遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2017年第6期34卷 826-830页

作者：徐慧慧季星徐燕刘晓青张静敏陈颖伟肖冰上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所 200092

目的明确两例Angelman综合征（Angelman syndrome，AS）患者的遗传学病因，并分析其基因型与表型的关系。方法首先应用染色体核型及染色体芯片技术分析患者是否携带染色体15q11．2区域大片段缺失或重复以及单亲二倍体。然后对AS关键致... 详细信息

目的明确两例Angelman综合征（Angelman syndrome，AS）患者的遗传学病因，并分析其基因型与表型的关系。方法首先应用染色体核型及染色体芯片技术分析患者是否携带染色体15q11．2区域大片段缺失或重复以及单亲二倍体。然后对AS关键致病基因ube3a编码区及邻近内含子区域进行突变分析，并通过逆转录PCR检测剪切突变对基因转录的影响。结果测序结果显示家系1先证者及母亲携带一个ube3a基因杂合剪切突变IVS15—1G〉C；逆转录-PCR结果显示家系1先证者及母亲ube3a基因转录后杂合缺失54／59个核苷酸，导致缺失18个氨基酸或提前终止翻译，破坏ube3a蛋白关键HECT结构域；核型分析及染色体芯片结果均正常；先证者表现为严重智力低下、共济失调、癫痫及不自觉发笑等典型AS症状。家系2先证者、先证者弟弟及母亲携带ube3a基因C．2540C〉T杂合错义突变（P．P847L）；核型分析及染色体芯片结果均正常；先证者及弟弟表现为智力低下、轻微共济失调及不自觉发笑等。结论ube3a基因第16外显子IVS15—1G〉C和C．2540C〉T突变分别为两家系的致病原因，均为未报道过的新突变。ube3a基因大片段缺失对患者临床表型影响更明显。

关键词： Angelman综合征 ube3a基因剪切突变错义突变智力低下

一个Angelman综合征家系的临床表型及遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2021年第8期38卷 723-726页

作者：姜薇曹莉余静那晓雪杨季云电子科技大学四川省人民医院人类疾病基因研究重点实验室产前诊断中心成都610072 成都中医药大学医学技术学院 610075

目的明确1个Angelman综合征(Angelman syndrome,AS)家系的遗传学病因,为家系的遗传咨询提供理论依据。方法应用高通量测序技术进行单基因遗传智力障碍相关基因检测;应用拷贝数变异测序技术(copy number variation sequencing,CNV-seq)... 详细信息

目的明确1个Angelman综合征(Angelman syndrome,AS)家系的遗传学病因,为家系的遗传咨询提供理论依据。方法应用高通量测序技术进行单基因遗传智力障碍相关基因检测;应用拷贝数变异测序技术(copy number variation sequencing,CNV-seq)进行染色体非整倍体、100 kb以上缺失/重复检测;应用甲基化特异性多重连接探针扩增(methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification,MS-MLPA)方法检测15q11.2-q13区域印记区缺陷、甲基化及单亲二倍体。Sanger测序对变异位点行家系验证。生物信息学分析变异对蛋白质功能及蛋白质结构的影响。结果未发现先证者染色体非整倍体改变及致病CNV。先证者15q11.2-q13未检出印记区缺陷、异常甲基化及单亲二倍体。高通量测序结果显示先证者ube3a(NM_130838.4)基因存在c.1517G>A(p.R506H)杂合变异。Sanger测序显示先证者及其母亲和患病弟弟该位点杂合变异,其他家系成员该位点均无变异。生物信息学分析显示ube3a基因c.1517G>A(p.R506H)对ube3a蛋白功能有害;与野生型ube3a蛋白相比,变异蛋白的电荷量、氢键数量和盐桥的连接均发生了改变。结论ube3a基因c.1517G>A(p.R506H)杂合变异为该家系的遗传病因,暂无该位点致病的文献报道。研究结果拓展了ube3a基因变异谱,有助于AS家系的遗传咨询与分子诊断。

关键词： Angelman综合征 ube3a基因高通量测序遗传咨询

父源单亲二倍体Angelman综合征1例报道并文献复习

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中国现代医生 2022年第30期60卷 143-145页

作者：李华伟周鸿雲郑宏马丙祥都修波张雪原河南中医药大学第一附属医院儿科河南郑州450000 河南中医药大学河南郑州450000

Angelman综合征(angelman syndrome,AS)是一种由15号染色体长臂在11~13区(15q11~13)从头微缺失或父源性的15号染色体相关单亲二倍体等引起的遗传性相关的神经源性疾病,临床表现多样,临床诊断有一定困难。本文现回顾性分析1例Angelman综... 详细信息

Angelman综合征(angelman syndrome,AS)是一种由15号染色体长臂在11~13区(15q11~13)从头微缺失或父源性的15号染色体相关单亲二倍体等引起的遗传性相关的神经源性疾病,临床表现多样,临床诊断有一定困难。本文现回顾性分析1例Angelman综合征患儿的临床资料。患儿,男,1岁3个月,发现全面发育迟缓9个月,入院见表观异常,语言、运动发育落后,基因检测提示父源单亲二倍体,并复习国内外相关文献以了解该病的报道情况,为AS的临床诊治提供参考,以提高临床工作者对该病的认识。

关键词： Angelman综合征 ube3a基因单亲二倍体 PKD1基因