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复方补肾活血颗粒含药血清经β-catenin/trib3调控人骨髓间充质干细胞成骨成脂分化

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安徽中医药大学学报 2024年

作者：胡芷苜王久香江渟安徽中医药大学第一附属医院安徽中医药大学研究生院

目的探讨复方补肾活血颗粒（Compound Kidney-invigoratingGranule，CKG）含药血清基于β-catenin/tribbles假激酶3（tribblespseudokinas3，trib3）调控人骨髓间充质干细胞（bonemesenchymalstemcells，BMSCs）成骨成脂分化的作用机制。方法纯化原代BMSCs；BMSCs转染β-catenin-siRNA，成骨诱导后，碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）染色、茜素红染色观察BMSCs成骨分化情况，RT-qPCR法、Westernblot法分别检测β-catenin、trib3、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、Runt相关转录因子2（Runt-relatedtranscriptionfactor2，RUNX2）、ALPmRNA及蛋白表达水平；Westernblot法检测CKG对BMSCs中β-catenin及trib3蛋白表达水平的影响；BMSCs转染β-catenin-siRNA，CKG含药血清培养后，ALP染色、茜素红染色及油红O染色观察BMSCs成骨成脂分化情况，RT-qPCR法、Westernblot法分别检测β-catenin、trib3、OPN、RUNX2、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPARγ）、adiponectinmRNA及蛋白表达水平。结果 BMSCs转染β-catenin-siRNA后，ALP活力金氏单位值显著降低（P＜0.05），矿化结节生成减少，trib3、OPN、RUNX2、ALPmRNA及蛋白表达水平降低（P＜0.05）；CKG能促进BMSCs中β-catenin、trib3蛋白的表达（P＜0.05）；BMSCs转染β-catenin-siRNA并用CKG含药血清干预后，5%含药血清+siRNA组细胞中钙钴染色结块与红色钙化结节数量多于0%含药血清组、低于5%含药血清组，5%含药血清+siRNA组细胞中的脂滴数量多于5%含药血清组、低于0%含药血清组，5%含药血清+siRNA组trib3、OPN、RUNX2mRNA和蛋白表达水平、ALP活力金氏单位值显著高于0%含药血清组（P＜0.05）、低于5%MS组和5%含药血清+阴性对照组（P＜0.05），5%含药血清+siRNA组中PPARγ、adiponectinmRNA和蛋白表达水平低于0%含药血清组（P＜0.05），高于5%含药血清组和5%含药血清+阴性对照组（P＜0.05）。结论内源性敲低β-catenin，抑制了BMSCs的成骨分化能力，降低了trib3的表达；CKG含药血清促进BMSCs中β-catenin与trib3的表达；CKG含药血清可以调控BMSCs成骨成脂分化，其作用机制可能与β-catenin/trib3通路相关。

关键词：骨质疏松症复方补肾活血颗粒骨髓间充质干细胞 β-catenin trib3 成骨成脂分化

c-MYC-mediated trib3/P62^(+) aggresomes accumulation triggers paraptosis upon the combination of everolimus and ginsenoside Rh2

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第3期12卷 1240-1253页

作者： Min-Xia Su Yu-Lian Xu Xiao-Ming Jiang Mu-Yang Huang Le-Le Zhang Luo-Wei Yuan Xiao-Huang Xu Qi Zhu Jian-Li Gao Jia-Hong Lu Xiuping Chen Ming-Qing Huang Yitao Wang Jin-Jian Lu State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine Institute of Chinese Medical SciencesUniversity of MacaoMacao 999078China School of Pharmaceutical Sciences Zhejiang Chinese Medical UniversityHangzhou 310000China College of Pharmacy Fujian University of Traditional Chinese MedicineFuzhou 350000China Mo E Frontiers Science Center for Precision Oncology University of MacaoMacao 999078China

The mammalian target of rapamycin(m TOR) pathway is abnormally activated in lung cancer.However, the anti-lung cancer effect of m TOR inhibitors as monotherapy is modest. Here, we identified that ginsenoside Rh2, an active component of Panax ginseng C. A. Mey., enhanced the anti-cancer effect of the m TOR inhibitor everolimus both in vitro and in vivo. Moreover, ginsenoside Rh2 alleviated the hepatic fat accumulation caused by everolimus in xenograft nude mice models. The combination of everolimus and ginsenoside Rh2(labeled Eve-Rh2) induced caspase-independent cell death and cytoplasmic vacuolation in lung cancer cells, indicating that Eve-Rh2 prevented tumor progression by triggering paraptosis. EveRh2 up-regulated the expression of c-MYC in cancer cells as well as tumor tissues. The increased cMYC mediated the accumulation of tribbles homolog 3(trib3)/P62+ aggresomes and consequently triggered paraptosis, bypassing the classical c-MYC/MAX pathway. Our study offers a potential effective and safe strategy for the treatment of lung cancer. Moreover, we have identified a new mechanism of trib3/P62+ aggresomes-triggered paraptosis and revealed a unique function of c-MYC.

关键词： Everolimus Ginsenoside Rh2 Paraptosis Aggresomes P62 trib3 c-MYC Lung cancer

trib3-GSK-3β interaction promotes lung fibrosis and serves as a potential therapeutic target

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2021年第10期11卷 3105-3119页

作者： Shanshan Liu Xiaoxi Lv Xupeng Wei Chang Liu Qiao Li Jiali Min Fang Hua Xiaowei Zhang Ke Li Pingping Li Yang Xiao Zhuowei Hu Bing Cui State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines Institute of Materia MedicaCAMS Key Laboratory of Molecular Mechanism and Target Discovery of Metabolic Disorder and TumorigenesisChinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeBeijing 100050China Department of Pharmacy Pharmacy CollegeHebei UniversityBaoding 071000China National Clinical Research Center for Metabolic Diseases Department of Metabolism and Endocrinologythe Second Xiangya HospitalCentral South UniversityChangsha 410011China Institute of Medicinal Biotechnology Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeBeijing 100050China

Pulmonary fibrosis(PF)is a chronic,progressive,fatal interstitial lung disease with limited available therapeutic strategies.We recently reported that the protein kinase glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)interacts with and inactivates the ubiquitin-editing enzyme A20 to suppress the degradation of the transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein beta(C/EBPβ)in alveolar macrophages(AMs),resulting in a profibrotic phenotype of AMs and promoting the development of PF.Here,we showed that chronic lung injury upregulated the stress response protein tribbles homolog 3(trib3),which interacted with GSK-3βand stabilized GSK-3βfrom ubiquitination and degradation.Elevated GSK-3βexpression phosphorylated A20 to inhibit its ubiquitin-editing activity,causing the accumulation of C/EBPβand the production of several profibrotic factors in AMs and promoting PF development.Activated C/EBPβ,in turn,increased the transcription of trib3 and GSK-3β,thereby establishing a positive feedback loop in AMs.The knockdown of trib3 expression or the pharmacologic disruption of the trib3-GSK-3βinteraction was an effective PF treatment.Our study reveals an intact profibrotic axis of trib3-GSK-3β-A20-C/EBPβin AMs,which represents a target that may provide a promising treatment strategy for PF.

关键词： E3 ligase Lung injury Protein phosphorylation Protein-protein interaction Ubiquitination trib3 GSK-3β

trib3通过激活β-catenin信号通路促进鼻咽癌细胞的发展

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TRIB3通过激活β-catenin信号通路促进鼻咽癌细胞的发展

作者：李敏蚌埠医学院

学位级别：硕士

目的:本项研究旨在探究trib3在鼻咽癌细胞中的作用机制,如何改变鼻咽癌细胞的恶性生物学行为,以及如何通过激活β-catenin信号通路影响鼻咽癌细胞的发生发展,以期获得更有效的治疗效果。方法:采用q RT-PCR实验检测trib3在正常鼻咽上皮细... 详细信息

目的:本项研究旨在探究trib3在鼻咽癌细胞中的作用机制,如何改变鼻咽癌细胞的恶性生物学行为,以及如何通过激活β-catenin信号通路影响鼻咽癌细胞的发生发展,以期获得更有效的治疗效果。方法:采用q RT-PCR实验检测trib3在正常鼻咽上皮细胞(N69)和鼻咽癌细胞(HNE-1、CNE-2Z、5-8F)中的相对表达水平。体外培养人鼻咽癌细胞HNE-1和CNE-2Z,将每株细胞均分为两组,即阴性对照组(NC组)和敲低trib3组(sh-trib3组),q RT-PCR实验和Western blot实验检测转染后各组鼻咽癌细胞中trib3的表达水平。敲低trib3后,EDU实验、CCK-8实验和细胞克隆实验检测鼻咽癌细胞的增殖能力,Transwell实验和划痕实验检测鼻咽癌细胞的侵袭和迁移能力,流式细胞仪检测鼻咽癌细胞的凋亡情况,Western blot实验检测EMT相关蛋白Snail、E-cadherin、Ncadherin和Vimentin以及β-catenin信号通路相关蛋白GSK-3β、p-GSK-3β、β-catenin、p-β-catenin的相对表达水平。结果:荧光定量PCR结果显示,与正常鼻咽上皮细胞(N69)相比,鼻咽癌细胞(HNE-1、CNE-2Z)中trib3的表达显著升高(Ptrib3组trib3的相对表达量下调(Ptrib3组的鼻咽癌细胞增殖能力被显著抑制(Ptrib3组的鼻咽癌细胞迁移和侵袭能力被显著抑制(Ptrib3组凋亡的鼻咽癌细胞明显增加。通过Western blot实验结果发现,在HNE-1和CNE-2Z细胞中,与NC组相比,sh-trib3组EMT相关蛋白E-cadherin表达上调,Snail、N-cadherin和Vimentin表达下调(P3β和β-catenin表达下调,GSK-3β和p-β-catenin表达上调(Ptrib3处于高表达状态,敲低trib3可以抑制鼻咽癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力,促进鼻咽癌细胞的凋亡。因此,trib3在鼻咽癌中的作用机制可能是一种有效的抗肿瘤靶点,它可以通过调节β-catenin信号通路,有效地抑制鼻咽癌细胞的生长和扩散,从而为临床治疗提供了新的治疗思路。

关键词：鼻咽癌 trib3 β-catenin信号通路上皮间质转化

trib3通过AKT-mTOR-P70S6K/4EBP1信号通路参与精子发生机制的初步研究

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TRIB3通过AKT-mTOR-P70S6K/4EBP1信号通路参与精子发生机制的初步...

作者：刘娜内蒙古医科大学

学位级别：硕士

目的(1)验证假性激酶蛋白3(tribbles homology protein3,trib3)与蛋白激酶B(Protein kinase B,AKT)在大鼠睾丸细胞中的蛋白质相互作用关系。(2)探讨trib3是否通过trib3-AKT-mTOR-P70S6K/4EBP1信号通路调控大鼠精子发生,探究其可能的作用机制。方法(1)trib3转基因大鼠的鉴定:将实验室前期采用CRISPR/Cas9技术制备的trib3全基因敲除Wistar大鼠进行扩繁,待大鼠出生11天后,取鼠尾,提取DNA,采用RT-PCR扩增和琼脂糖凝胶电泳鉴定trib3转基因大鼠。(2)免疫共沉淀验证trib3与AKT在大鼠睾丸细胞中的蛋白质相互作用关系:取野生型成年Wistar大鼠睾丸,利用两步酶消化法消化大鼠睾丸组织,得到大鼠曲细精管单细胞悬液,提取总蛋白,运用免疫共沉淀验证在大鼠睾丸中trib3与AKT的蛋白质互相作用关系。(3)建立大鼠睾丸组织细胞体外共培养体系:分别取野生型和基因敲除型15-20日龄Wistar雄性大鼠,处死大鼠,无菌取出大鼠双侧睾丸,利用大鼠睾丸体外培养细胞。以培养出的野生型大鼠共培养细胞为对照组,实验组则为trib3基因敲除大鼠共培养细胞。提取两组细胞的总RNA,反转录成cDNA,qRT-PCR测定精子发生有关标志性基因CDH1、GFRα1、SYCP3和TNP2的表达。(4)qRT-PCR检测信号通路有关基因的表达:分别提取两组细胞的总RNA,反转录成c DNA,qRT-PCR检测两组细胞trib3基因的表达以及信号通路相关基因AKT、mTOR、P70S6K和4EBP1的表达。(5)Western blot检测信号通路有关蛋白的表达:提取两组细胞总蛋白,Western blot分别检测两组细胞trib3蛋白的表达以及信号通路有关蛋白AKT和p-AKT、mTOR和p-mTOR、P70S6K和p-P70S6K、4EBP1和p-4EBP1的表达。结果(1)琼脂糖凝胶电泳结果显示,实验所用雄性Wistar大鼠基因型为trib3转基因大鼠。(2)利用trib3抗体免疫沉淀的蛋白复合物中检测到AKT,同时利用AKT抗体免疫沉淀的蛋白复合物中也检测到trib3。(3)成功建立了大鼠睾丸组织细胞体外共培养体系,两组培养体系中均可检测到精子发生不同时期标志性基因的表达。trib3基因在野生型大鼠共培养细胞中表达,在基因敲除型大鼠共培养细胞中不表达(ptrib3蛋白在基因敲除型大鼠共培养细胞中也不表达。(4)两组细胞均可检测到信号通路基因AKT、mTOR、4EBP1、P70S6K的表达且各基因在实验组中的相对表达水平高于对照组(ptrib3与AKT在大鼠睾丸细胞中存在相互作用。(2)trib3基因的敲除可激活AKT-mTOR-P70S6K/4EBP1信号通路。(3)trib3可能通mTOR信号通路调控大鼠精原干细胞的自我更新与稳态的平衡。

关键词：大鼠 trib3 免疫共沉淀信号通路精子发生精原干细胞

trib3通过激活β-catenin信号通路促进鼻咽癌细胞增殖和侵袭迁移

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山西医科大学学报 2022年第7期53卷 806-814页

作者：李敏蒋成义蚌埠医学院第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科蚌埠233004

目的探讨trib3对鼻咽癌细胞增殖和侵袭迁移的影响,并研究其作用机制。方法使用荧光定量PCR检测鼻咽癌组织和正常癌旁组织中trib3的相对表达量,并检测正常鼻咽上皮细胞(N69)和鼻咽癌细胞(HNE-1、CNE-2Z、5-8F)中trib3的相对表达量。体外... 详细信息

目的探讨trib3对鼻咽癌细胞增殖和侵袭迁移的影响,并研究其作用机制。方法使用荧光定量PCR检测鼻咽癌组织和正常癌旁组织中trib3的相对表达量,并检测正常鼻咽上皮细胞(N69)和鼻咽癌细胞(HNE-1、CNE-2Z、5-8F)中trib3的相对表达量。体外培养人鼻咽癌细胞HNE-1、CNE-2Z,每株细胞分2组:即阴性对照组(NC组)和敲低trib3组(sh-trib3组)。荧光定量PCR和Western blot法检测转染后各组细胞trib3的表达水平。敲低trib3后,CCK-8实验和集落克隆实验检测鼻咽癌细胞增殖能力,Transwell实验和划痕实验检测鼻咽癌细胞迁移和侵袭能力,Western blot法检测EMT相关蛋白Snail、E-cadherin、N-cadherin和Vimentin和β-catenin信号通路相关蛋白GSK-3β、p-GSK-3β、β-catenin和p-β-catenin的相对表达水平。结果荧光定量PCR结果显示,与癌旁组织相比,鼻咽癌组织中trib3表达高度上调(Ptrib3的表达显著升高(Ptrib3组trib3的表达量下调(P3β和β-catenin表达下调,GSK-3β和p-β-catenin表达上调(均Ptrib3可以通过激活β-catenin信号通路促进鼻咽癌细胞的增殖和侵袭迁移,提示trib3可能是鼻咽癌治疗的潜在靶点。

关键词：鼻咽癌 trib3 β-catenin信号通路

trib3激活NRF2促进肺癌细胞增殖并抑制其凋亡

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药学学报 2021年第5期56卷 1352-1359页

作者：余娇娇张诚向昱瑾胡卓伟崔冰花芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院代谢紊乱和肿瘤发生相关机制和靶点发现重点实验室北京100050

核转录因子NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2)是调控细胞氧化还原稳态的重要蛋白。NRF2异常激活所致抗氧化能力提高是导致肿瘤恶性进程和耐药形成的关键原因。本文旨在探究应激蛋白trib3(tribbles homolog 3)调节氧... 详细信息

核转录因子NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2)是调控细胞氧化还原稳态的重要蛋白。NRF2异常激活所致抗氧化能力提高是导致肿瘤恶性进程和耐药形成的关键原因。本文旨在探究应激蛋白trib3(tribbles homolog 3)调节氧化应激,促进肺癌细胞增殖并抑制其凋亡的分子机制。本研究首先对癌症基因组图谱(the cancer genome atlas, TCGA)数据库中576个肺癌临床样本进行生物信息学分析,发现trib3高表达肺癌患者NRF2-ARE (antioxidant response element)信号通路活化。双荧光素酶报告基因实验和实时荧光定量PCR检测证实trib3促进核转录因子NRF2的转录激活活性,上调其下游靶基因表达。机制及生物学验证研究结果表明, trib3主要通过干扰KEAP1 (kelch-like ECH-associated protein-1)-NRF2相互作用,进而增强NRF2稳定性。敲低trib3促进活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)产生,抑制细胞生长并增加卡铂引起的细胞凋亡;过表达NRF2可逆转敲低trib3产生的抑增殖、促凋亡效应;而在NRF2敲低的肿瘤细胞中,抑制trib3并不影响肿瘤细胞的增殖和凋亡水平。综上,本研究表明,应激蛋白trib3抑制KEAP1-NRF2相互作用,继而上调NRF2转录激活活性,促进肿瘤增殖并降低化疗药物敏感性;靶向trib3-NRF2信号轴可能成为治疗肺癌的新策略。

关键词： trib3 氧化应激蛋白相互作用 NRF2 增殖凋亡

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trib3与疾病相关性研究进展

中国药理学通报 2020年第1期36卷 9-12页

作者：李玲舒婧娴何发忠田琳中山大学附属第五医院药学部珠海市人民医院-暨南大学附属珠海医院药学部广东珠海519000

trib3为假激酶,在真核细胞中能与多种蛋白结合,介导糖尿病、癌症、心血管疾病、神经系统疾病的发生发展,但它们的相互调控关系及分子机制尚未阐明。该文将对trib3参与的疾病及调控通路进行综述,旨在为寻找糖尿病、癌症、心血管疾病和神... 详细信息

trib3为假激酶,在真核细胞中能与多种蛋白结合,介导糖尿病、癌症、心血管疾病、神经系统疾病的发生发展,但它们的相互调控关系及分子机制尚未阐明。该文将对trib3参与的疾病及调控通路进行综述,旨在为寻找糖尿病、癌症、心血管疾病和神经系统疾病的发病共同分子机制提供线索和依据。

关键词： trib3 糖尿病癌症心血管疾病神经系统疾病药物基因组学

miR-204-5p靶向trib3对脂多糖诱导的肺微血管内皮细胞损伤的影响

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中国实验诊断学 2023年第4期27卷 477-482页

作者：沈九吴宏峰刘子航张明南京市江宁医院急诊科江苏南京211100 南京医科大学康达学院基础医学部江苏连云港222000 南京市江宁医院急诊监护室江苏南京211100

目的探讨miR-204-5p对脂多糖(LPS)诱导的肺微血管内皮细胞损伤的影响及其可能作用机制。方法采用LPS诱导大鼠肺微血管内皮细胞(PMVEC)建立细胞损伤模型,实验分组:NC组、LPS组、LPS+miR-con组、LPS+miR-204-5p组、LPS+si-con组、LPS+si-T... 详细信息

目的探讨miR-204-5p对脂多糖(LPS)诱导的肺微血管内皮细胞损伤的影响及其可能作用机制。方法采用LPS诱导大鼠肺微血管内皮细胞(PMVEC)建立细胞损伤模型,实验分组:NC组、LPS组、LPS+miR-con组、LPS+miR-204-5p组、LPS+si-con组、LPS+si-trib3组、LPS+miR-204-5p+pcDNA组、LPS+miR-204-5p+pcDNA-trib3组;MTT法检测细胞活力;qRT-PCR、Western blot检测miR-204-5p、trib3表达;流式细胞术检测细胞凋亡;ELISA检测TNF-α、IL-6水平;双荧光素酶实验检测miR-204-5p与trib3的靶向关系。结果与NC组比较,LPS组细胞活力、miR-204-5p表达量降低(1.00±0.10比0.43±0.04),细胞凋亡率、trib3 mRNA(1.00±0.09 vs 2.13±0.18)和蛋白(0.40±0.04 vs 0.83±0.08)水平、TNF-α、IL-6水平升高(Ptrib3可升高细胞活力,降低细胞凋亡率和TNF-α、IL-6水平(Ptrib3是miR-204-5p的靶基因,上调trib3可减弱过表达miR-204-5p对细胞增殖、凋亡和炎症反应的影响。结论miR-204-5p过表达可靶向负调控trib3表达促进细胞增殖,抑制细胞凋亡和炎症反应,从而减轻LPS诱导的肺微血管内皮细胞损伤。

关键词：大鼠肺微血管内皮细胞脂多糖 miR-204-5p trib3 炎症