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马兜铃酸与肝癌相关性及机制研究

马兜铃酸与肝癌相关性及机制研究

异基因造血干细胞移植治疗多基因突变及异常表达急性髓系白血病1例报告及文献复习

中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：余盼刘永珍王鑫戚新明乔俊文丁晓兰刘璐刘霞盛嬅洪金川褚文静黄桂华宫丽崑任进中国科学院上海药物研究所药物安全评价研究中心新药研究国家重点实验室

目的马兜铃酸(AA)是从马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中提取的硝基菲类有机酸混合物,主要成分为马兜铃酸I (AAI)及其去甲氧基衍生物马兜铃酸Ⅱ(AAII)。含马兜铃酸(AA)的中药及中成药和方剂在临床应用广泛。已有研究认为AA可与DNA形成AA... 详细信息

目的马兜铃酸(AA)是从马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中提取的硝基菲类有机酸混合物,主要成分为马兜铃酸I (AAI)及其去甲氧基衍生物马兜铃酸Ⅱ(AAII)。含马兜铃酸(AA)的中药及中成药和方剂在临床应用广泛。已有研究认为AA可与DNA形成AA-DNA加合物,导致RAS及tp53基因突变,进而诱发肿瘤。世界卫生组织国际癌症研究中心分别于2002和2012年,先后将含AA的中药和AA列为1类致癌物(肾癌)。2017年,国际科学转化医学期刊(Science Translational Medicine)刊登的封面文章认为AA及其衍生物是导致亚洲(尤其台湾)肝癌的重要原因之一,引起了国内外广泛关注。但是,AA是否直接导致肝癌的发生,至今尚无定论。本研究应用由日本学者建立并被ICH列入药物致癌性评价指导原则中的大鼠中期致肝癌模型(Ito Model:Initiation-Promotion Model),采用免疫组化、LC-MS、激光显微切割及基因测序等最新分子生物学技术,探讨AA与肝癌发生的相关性和作用机制。实验设计(1) Ito model验证:6-8周龄健康SD雄性大鼠,Day 1单次经腹腔注射给予诱变剂二乙基亚硝胺(DEN)(Initiation),2周时开始经饲料给予促进剂2-乙基氨基芴(2-AAF),连续给药6周(Promotion),3周时进行肝脏大部分切除,8周时解剖,以肝脏胎盘型谷胱甘肽巯基转移酶(GST-P)标记的阳性转化灶作为检测终点,用形态学和免疫组织化学的方法检测比较GST-P和细胞核增生抗原(PCNA)在肝脏转化灶中的分布和阳性率,判断Ito model的建立。(2) AA与肝癌发生的相关性和作用机制探究:试验分3部分进行。第1部分:所有操作同模型组,但在Promotion阶段,每天1次经口灌胃给予AAI(0.1、1和10mg/kg),连续给药6周,不给予2-AAF;第2部分:所有操作同第1组,但不给予DEN,AAI剂量为2、10和20 mg/kg;第3部分:所有操作同模型组,但在Initiation阶段,单次经口灌胃给予AAI (20、50和100mg/kg),不给予DEN,连续拌饲给予或不给予2-AAF。检测指标:肝脏GST-P阳性转化灶的数量和面积;肝脏微量AA-DNA加合物的含量;肝脏GST-P阳性转化灶灶内和灶外组织进行tp53基因突变特征分析。结果(1) Ito Model确证:模型组GST-P阳性转化灶数量增多、面积增大,细胞增生指标PCNA阳性细胞数量显著增加,表明模型建立成功。(2) AA与肝癌发生的相关性和作用机制:给予DEN的AAI重复给药组均可见GST-P阳性转化灶,且数量及面积呈剂量依赖性增加,虽然与仅给予DEN对照组相比,AAI重复给药组(10 mg/kg) GST-P阳性转化灶数量和面积有所增加,但与阳性模型组(DEN+2-AAF)相比却大大减少;而未给予DEN的AAI重复给药组和未给予2-AAF的AAI单次给药组均未见GST-P阳性转化灶。(3) AAI重复给药后,肝脏中AA-DNA加合物呈剂量依赖性增加;给予DEN的AAI重复给药组(10mg/kg),与灶外正常肝细胞相比,GST-P阳性转化灶内细胞中的tp53突变频率增加。结论本研究成功建立了大鼠中期致肝癌模型(Ito Model);应用此模型进行了不同受试物组和AAI多个剂量组的比较研究,并针对AA-DNA加合物进行定量检测和tp53基因突变分析,结果表明在此模型中,在8周期间内,AAI只起到间接的促进因子作用,并非直接的致癌因子作用。对此结果,我们还在进行更长期的实验观察中。

关键词：马兜铃酸I 大鼠中期致肝癌模型(Ito Model) GST-P AA-DNA加合物 tp53

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中华细胞与干细胞杂志（电子版） 2020年第5期10卷 283-285页

作者：徐伟吴涛薛锋胡文雪蔡永刚葸瑞王存邦白海解放军联勤保障部队第九四〇医院(原兰州军区兰州总医院)全军血液病中心兰州730050

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是以髓系原始细胞克隆性恶性增殖为特征的一类血液系统肿瘤,由基因突变导致的细胞增殖、分化及凋亡途径是AML的发病基础,该病常常伴有异常融合基因的形成,多种基因突变导致白血病的发生及进... 详细信息

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是以髓系原始细胞克隆性恶性增殖为特征的一类血液系统肿瘤,由基因突变导致的细胞增殖、分化及凋亡途径是AML的发病基础,该病常常伴有异常融合基因的形成,多种基因突变导致白血病的发生及进展,其中不同的基因突变及其表达高低对白血病的临床诊疗及预后不同。异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)是治愈AML的重要方法之一。联勤保障部队第九四〇医院全军血液病中心收治1例NPM1、NRAS、IDH1、DNMT3A、TET2、ASXL1、tp53突变及WT1异常表达的急性髓系白血病患者,行Allo-HSCT后治疗效果良好,现报道如下。

关键词：急性髓系白血病异基因造血干细胞移植异常表达恶性增殖基因突变 tp53 髓系克隆性

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小细胞肺癌全基因组测序研究

循证医学 2016年第1期16卷 32-35页

作者：程颖苟兰英吉林省肿瘤医院长春130012 广东省人民医院肿瘤中心广东省医学科学院广东省肺癌研究所广州510080

研究一：小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）患者很少接受手术治疗，因此用于基因组学研究的肿瘤组织有限。既往有小样本研究采用全外显子测序的方法发现了少量的基因改变。研究二：有个案报道EGFR突变的非小细胞肺癌（non-smallc... 详细信息

研究一：小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）患者很少接受手术治疗，因此用于基因组学研究的肿瘤组织有限。既往有小样本研究采用全外显子测序的方法发现了少量的基因改变。研究二：有个案报道EGFR突变的非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）耐药后转化为SCLC，同时在其他小样本研究中再活检证实了SCLC的存在，但其分子机制目前尚不明确。

关键词：小细胞肺癌全基因组测序 tp53 RB1 tp73 NOTHC

在荧光原位杂交检测中血液病患者骨髓滴片标本酶消化时间的研究

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2021年第5期 126-127页

作者：刘梦茹朱晓云李贵兰北京大学国际医院血液科北京102206 北京大学国际医院病理科北京102206

探讨荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)应用于血液病患者骨髓滴片样本检测tp53基因中酶消化的最佳时间。方法:将骨髓细胞进行培养、收获、滴片,酶消化时间点分选取1min、3min、5min和7min,四组同时进行FISH... 详细信息

探讨荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)应用于血液病患者骨髓滴片样本检测tp53基因中酶消化的最佳时间。方法:将骨髓细胞进行培养、收获、滴片,酶消化时间点分选取1min、3min、5min和7min,四组同时进行FISH探针杂交实验,荧光显微镜下读片拍片。结果:在该实验条件下,酶消化时间3min组和5min组细胞内荧光信号清晰可见。酶消化时间为1min组细胞内背景较高,荧光信号不清晰。酶消化时间为7min组细胞轮廓和荧光信号较弱。结论FISH检测tp53基因过程中酶消化时间在3-5min时细胞内荧光信号最佳。

关键词：荧光原位杂交技术血液病 tp53

口腔癌中P53、P14、P15、P16基因变化与临床病理因素及预后的关系

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口腔癌中P53、P14、P15、P16基因变化与临床病理因素及预后的关系

第五次全国口腔颌面—头颈肿瘤学术研讨会

作者：王新红樊明文陈新明孙志军武汉大学口腔医院口腔生物医学工程教育部重点实验室武汉大学口腔医院病理科山东医学高等专科学校医学学科

目的:检测口腔鳞癌中P53、P14、P15、P16杂合性缺失现象,分析其与临床病理因素及预后的关系。方法:复习武汉大学口腔医学院2002．1-2004．7的病例,71例符合本次研究的纳入标准。每例标本制作20um 厚的白片10,常规脱蜡,细针挑取肿瘤组织(... 详细信息

目的:检测口腔鳞癌中P53、P14、P15、P16杂合性缺失现象,分析其与临床病理因素及预后的关系。方法:复习武汉大学口腔医学院2002．1-2004．7的病例,71例符合本次研究的纳入标准。每例标本制作20um 厚的白片10,常规脱蜡,细针挑取肿瘤组织(>70％以上为肿瘤组织),提取DNA,PCR-变性PAGE电泳检测P53、P14、P15、P16位点的基因变化,正常对照为对应患者手术切除的、并经病理证实无转移的淋巴结。结果:71例病人中男51(71.8％)例,女20(28．2％)例,男女比为2．51:1。平均年龄55．01岁(33 到71岁),59．2％(42／71)的病人吸烟,45．1％(32／71)的病人饮酒。其中舌41例,颊12例,龈9例,

关键词：癌,鳞状细胞杂合性缺失微卫星不稳定 tp53 D9s747 D9s162 RPS6

来源： cnki会议评论

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痤疮发病机制的研究进展

皮肤性病诊疗学杂志 2018年第6期25卷 377-379,I0001页

作者：潘清丽邵蕾陈丽洁王建琴广州医科大学皮肤病研究所广东广州510182 广州市皮肤病防治所广东广州510095

痤疮是累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病,其发病机制复杂,不仅与雄激素介导的皮脂腺分泌增加、皮脂成分改变、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌增殖及炎症反应有关,遗传因素以及饮食习惯也是痤疮发病的重要因素,饮食因素可经胰岛... 详细信息

痤疮是累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病,其发病机制复杂,不仅与雄激素介导的皮脂腺分泌增加、皮脂成分改变、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌增殖及炎症反应有关,遗传因素以及饮食习惯也是痤疮发病的重要因素,饮食因素可经胰岛素及IGF-1通过PI3k/Akt信号通路影响痤疮发病,而增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)表达,上调转录因子p53被认为是治疗痤疮的关键。本文综述痤疮各发病机制的最新研究进展,希望能为临床诊治以及科研工作提供新的思路。

关键词：痤疮发病机制炎症 ICF-1 TRAIL tp53

基于数据库的未分化甲状腺癌基因组变异分析及靶向药物筛选

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癌变．畸变．突变 2021年第1期33卷 53-57页

作者：王耀坤陈珏晓张明远邵长利杨玉商宇佳木斯大学基础医学院黑龙江佳木斯154007

目的:对未分化甲状腺癌的基因组变异情况进行分析并以此为基础筛选候选靶向药物。方法:通过cBioPortal数据库获得患者样本数据,筛选同时发生突变与拷贝数变异的基因,计算其遗传变异频率。绘制生存曲线以筛选与患者生存率关系密切的基因... 详细信息

目的:对未分化甲状腺癌的基因组变异情况进行分析并以此为基础筛选候选靶向药物。方法:通过cBioPortal数据库获得患者样本数据,筛选同时发生突变与拷贝数变异的基因,计算其遗传变异频率。绘制生存曲线以筛选与患者生存率关系密切的基因变异。利用STRING数据库分析蛋白质相互作用并进行GO功能富集分析,利用CARE软件筛选潜在的靶向药物。结果:tp53、PI3KCA、ARID2是未分化甲状腺癌遗传变异频率最高的基因。tp53基因的错义突变与患者生存率下降有关。GO功能富集分析发现P53通过调控DNA损伤修复、细胞周期阻滞等生物学过程参与未分化甲状腺癌的发生。对于携带tp53错义突变的患者,索拉非尼、鲁索替尼等药物具有高反应性,而普纳替尼等药物具有耐药性。结论:tp53基因错义突变是影响未分化甲状腺癌患者预后的关键基因变异,而索拉非尼、鲁索替尼等药物是携带tp53基因错义突变患者的候选靶向药物。

关键词：未分化甲状腺癌靶向药物 cBioPortal数据库 tp53

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基因共突变对晚期非小细胞肺癌预后的影响

肿瘤基础与临床 2022年第3期35卷 227-230页

作者：张莉莉杨双宁王丽萍郑州大学第一附属医院肿瘤科河南郑州450052

目的探讨KRAS/PIK3CA、tp53/PIK3CA共突变对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)预后的影响。方法选取郑州大学第一附属医院收治的66例初治晚期NSCLC患者,根据基因突变分成KRAS/PIK3CA(KI组)、tp53/PIK3CA(TI组)等2组,根据治疗方式分成化疗和免疫... 详细信息

目的探讨KRAS/PIK3CA、tp53/PIK3CA共突变对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)预后的影响。方法选取郑州大学第一附属医院收治的66例初治晚期NSCLC患者,根据基因突变分成KRAS/PIK3CA(KI组)、tp53/PIK3CA(TI组)等2组,根据治疗方式分成化疗和免疫治疗。其中KI组化疗21例,免疫治疗12例,TI组化疗19例,免疫治疗14例。比较2组化疗和免疫治疗的临床疗效,采用多因素COX回归模型分析预后影响因素。结果KI组免疫治疗的疾病控制率(DCR)(83.33%)高于同组化疗(23.81%),同时高于TI组免疫治疗(28.57%),差异均有统计学意义(χ^(2)=8.644,P=0.003;χ^(2)=10.437,P=0.008)。KI组和TI组化疗的疾病无进展生存期(PFS)分别为3.98个月和3.83个月,免疫治疗的PFS分别为9.00个月和6.30个月,免疫治疗均较化疗偏高,差异均有统计学意义(χ^(2)=24.561,Ptp53/PIK3CA共突变免疫治疗预后较化疗好,KRAS/PIK3CA突变免疫治疗的预后较tp53/PIK3CA突变好,且KRAS/PIK3CA、免疫治疗是晚期NSCLC预后的独立保护性因素。

关键词： KRAS tp53 PIK3CA 晚期非小细胞肺癌

P53介导的线粒体途径通过抑制BTG2促进氡诱导肺癌中的机制研究

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P53介导的线粒体途径通过抑制BTG2促进氡诱导肺癌中的机制研究