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伯基特淋巴瘤中JAK2磷酸化topk的作用机制及中国人热点基因突变的研究

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伯基特淋巴瘤中JAK2磷酸化TOPK的作用机制及中国人热点基因突变的...

作者：魏洁第四军医大学

学位级别：硕士

背景伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma,BL)是一种侵袭性极高的B细胞非霍奇金淋巴瘤,多发生在4-7岁的儿童,男女比例约为2:1。肿瘤细胞常出现特征性的MYC基因转位及EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染。大部分患者经过一线治疗方案治疗... 详细信息

背景伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma,BL)是一种侵袭性极高的B细胞非霍奇金淋巴瘤,多发生在4-7岁的儿童,男女比例约为2:1。肿瘤细胞常出现特征性的MYC基因转位及EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染。大部分患者经过一线治疗方案治疗后效果良好,但血清乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)明显升高、出现并发症及发现时已是晚期的患者疗效较差。对于难治性BL尚无很好的治疗方案,因此亟需对其高增殖等特点的分子机制进行深入研究,以寻找新的治疗靶点及方案。早在1994年就有研究者在BL中检测到了高表达的T-LAK细胞起源的蛋白激酶(T-LAK cells originated protein kinase,topk),这是一种与肿瘤细胞周期、增殖、转移及凋亡密切相关的蛋白激酶。但目前topk在BL中的研究仅局限在发现其高表达的现象,至于topk在BL中高表达的原因和机制尚无报道。随着近些年基因组学的迅速发展,国外一些学者在BL中检测到了一些热点基因的突变,但这些研究均来自西方国家,我国BL患者的热点基因突变情况尚无相关研究。目的1.了解BL患者的临床特征,包括LDH水平、淋巴细胞/单核细胞比值(Lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)的水平、Ann Arbor临床分期、国际预后指数(International prognostic index,IPI)、治疗方式及预后等情况。2.了解topk在BL中的表达情况,明确在BL中两面神激酶2(Janus Kinase 2,JAK2)磷酸化topk的作用机制。3.了解中国人BL中的热点基因:ID3、TCF3及MYC基因的突变情况。方法1.收集35例BL病例的一般资料、临床特征、实验室检查数据,并对患者进行随访,了解其预后。对收集整理的结果进行分析、归纳,总结出BL患者的临床特点及其与预后的关系。2.(1)利用免疫组化技术进行topk、p-JAK2、p-STAT3、p-ERK1/2等抗体的免疫组化染色,并将组化结果与对应病例的预后做生存分析。(2)由PEPTIDE 2.0(Houston,TX,USA)公司合成并设计包含topk不同酪氨酸位点的肽段,利用活化的JAK2激酶进行体外激酶试验,观察可被JAK2磷酸化的topk的位点。(3)利用Western Blot实验检测在3株BL细胞系Daudi、P3HR1和Raji中,topk及JAK2的表达情况。(4)利用体外结合试验观察在体外及BL细胞系中JAK2和topk是否可以相互结合。(5)利用JAK2的激活剂IL-6及其抑制剂AG490观察该途径对topk磷酸化的影响。3.用QIAGEN试剂盒提取保留完整的32例BL患者的石蜡组织DNA。利用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)技术扩增ID3基因的外显子1,TCF3基因的外显子17以及MYC基因的全部3个外显子,产物进行电泳纯化并测序。结果1.35例BL病例中,男女比例约为3:1,未成年(topk表达均呈弥漫强阳性,27例p-JAK2表达阳性,9例p-STAT3表达阳性,p-ERK1/2在35例病例中表达均为阴性;体外激酶实验观察到JAK2可以磷酸化topk第74位的酪氨酸(Tyr74);Western Blot实验检测到在Daudi细胞中topk及JAK2的表达均高于P3HR1及Raji细胞;体外结合试验证实无论在体外还是Daudi细胞内JAK2和topk均可以相互结合;JAK2的激活剂IL-6及其抑制剂AG490可分别使topk Y74位点的磷酸化水平升高或降低。3.我国32例BL患者的ID3、TCF3及MYC突变率与西方文献报道相似,分别为35.5%、18.8%和50.0%。我们还首次发现了TCF3基因及MYC基因的两个重现性的突变位点:TCF3突变,C.2202G>C p.L569V;MYC突变,C.1070A>G p.G182D。新突变位点的发现,为解释BL发生的分子机制提供了新的信息。结论1.我国的BL患者中男性占大多数,人群主要为成年人,确诊患者大多已到疾病晚期,且并发症较多,5年生存率为51%。高临床分期、高血清LDH、低LMR(LMRtopk的Y74位点,提示JAK2可能通过在肿瘤细胞有丝分裂中发挥重要作用的丝/苏氨酸激酶TOP

关键词： Burkitt’s淋巴瘤 topk p-JAK2 p-STAT3 p-ERK1/2 预后 ID3 TCF3 MYC

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topk行为风格理论的应用价值

人力资源 2010年第5期 16-19页

作者：黄德华国际劳工组织KAB

数千年来,古今中外的智者们一直力图探究人类的行为特征规律,提升人类相处的技能,消除人类自身行为造成的误会与偏见,做到知己知彼,合作共赢。topk行为风格理论介绍美国心理学家威廉·莫尔顿·马斯顿博士在1920年提出人类行为风格的DIS... 详细信息

数千年来,古今中外的智者们一直力图探究人类的行为特征规律,提升人类相处的技能,消除人类自身行为造成的误会与偏见,做到知己知彼,合作共赢。topk行为风格理论介绍美国心理学家威廉·莫尔顿·马斯顿博士在1920年提出人类行为风格的DISC理论:Dominance支配型;Influence影响型;Steadiness稳健型;Conscientiousness尽责型。DISC理论主要用在团队建设、员工招聘等领

关键词：行为风格孔雀考拉老虎倪光南 topk 创业团队领导者传志

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topk与部分常见恶性肿瘤关系的研究进展

微循环学杂志 2019年第4期29卷 88-91页

作者：高志陈军梅陈迪(综述) 林萱(审校) 武汉科技大学医学院武汉科技大学附属华润武钢总医院内科武汉430080

topk是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,既往认为仅表达于睾丸和胸腺中。现有较多研究表明,topk在多种恶性肿瘤中都有强阳性表达,通过不同方式和机制对肿瘤的发生、发展起重要作用,并对患者预后产生严重的影响。本文简要综述topk与几种常见恶... 详细信息

topk是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,既往认为仅表达于睾丸和胸腺中。现有较多研究表明,topk在多种恶性肿瘤中都有强阳性表达,通过不同方式和机制对肿瘤的发生、发展起重要作用,并对患者预后产生严重的影响。本文简要综述topk与几种常见恶性肿瘤的关系,为进一步的生物标志物应用及靶向策略研究提供帮助。

关键词： topk 恶性肿瘤

topk磷酸化c-Jun促进表皮生长因子受体阳性肺癌对蛋白酪氨酸激酶抑制剂的耐药

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TOPK磷酸化c-Jun促进表皮生长因子受体阳性肺癌对蛋白酪氨酸激酶...

第十四届全国肿瘤生物治疗大会

作者：李惟捷许淑娣李圣青杨安钢贾林涛第四军医大学附属西京医院呼吸内科第四军医大学基础部免疫学教研室第四军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室

表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)介导的信号通路在肺癌发生和发展中居于重要地位。以表皮生长因子受体为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已在非小细胞肺癌(NSCLC)临床治疗中成功应用。然而,针对这类分子靶向药物的耐药极大降低了其疗... 详细信息

表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)介导的信号通路在肺癌发生和发展中居于重要地位。以表皮生长因子受体为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已在非小细胞肺癌(NSCLC)临床治疗中成功应用。然而,针对这类分子靶向药物的耐药极大降低了其疗效,其具体分子机制尚不清楚。我们的研究结果发现,人淋巴因子激活性杀伤性T细胞蛋白激酶(topk)在非小细胞肺癌中表达升高,尤其是,在TKI耐药肺癌细胞中topk发生过度活化。我们通过免疫共沉淀、体外激酶活性测定和蛋白质结构预测等实验方法,证实topk能够直接结合并磷酸化转录因子AP-1的组成蛋白c-Jun,从而激活AP-1靶基因CCND1和CDC2的转录和表达,促进细胞周期进展,最终降低肺癌对EGFR-TKI的敏感性,甚至导致耐药。topk沉默则可以增加EGFR-TKIs耐药肺癌细胞对于吉非替尼等TKI类药物的敏感性,并增加肺腺癌裸鼠移植瘤模型中吉非替尼的疗效。这一研究揭示了肺癌对EGFR-TKIs耐药的新机制,表明topk不仅可以作为肺癌耐药的预测标志物,也有望成为一个新的治疗靶标:以topk为靶标的治疗策略与EGFR-TKIs联合可能会提高肺癌的治疗效果。

关键词：表皮生长因子受体(EGFR) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI) topk c-Jun

来源： cnki会议评论

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家族企业赢在接班人的topk圆盘

人力资源 2010年第7期 23-25页

作者：黄德华国际劳工组织KAB

关于人类行为风格的研究事在人为,人是关键的因素,因此,实现基业长青的关键是接班人。几千年的接班人研究与实践,人类还是未能破解组织的生命周期魔咒。美国布兰佳教授与扬·莫里森教授分别著书《造就流企业》与《第二曲线》探索打破组... 详细信息

关于人类行为风格的研究事在人为,人是关键的因素,因此,实现基业长青的关键是接班人。几千年的接班人研究与实践,人类还是未能破解组织的生命周期魔咒。美国布兰佳教授与扬·莫里森教授分别著书《造就流企业》与《第二曲线》探索打破组织生命周期魔咒,我国的《周易》也是

关键词：接班人人类行为风格家族企业 topk 圆盘

三阴性乳腺癌组织中topk的表达及其与新辅助化疗治疗反应和预后的相关性

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现代肿瘤医学 2020年第12期28卷 2053-2059页

作者：王凯靖李明阳柴佳马静刘一雄赵丹珲郭双平王哲空军军医大学病理学教研室陕西西安710032

目的:探讨T-LAK细胞起源的蛋白激酶(topk)在三阴性乳腺癌(TNBC)组织中的表达和作用,研究topk表达与新辅助化疗(NACT)治疗反应和预后的关系。方法:收集66例采用多西他赛+表柔比星+环磷酰胺(TEC)NACT方案的TNBC患者治疗前后的组织学标本,... 详细信息

目的:探讨T-LAK细胞起源的蛋白激酶(topk)在三阴性乳腺癌(TNBC)组织中的表达和作用,研究topk表达与新辅助化疗(NACT)治疗反应和预后的关系。方法:收集66例采用多西他赛+表柔比星+环磷酰胺(TEC)NACT方案的TNBC患者治疗前后的组织学标本,用免疫组化的方法检测topk和Ki-67的表达,采用Miller-Payne(MP)系统评估治疗反应,并对患者的无进展生存期(PFS)进行生存分析。结果:MP分级较低(1-3级)的患者组织中的topk阳性率高于MP分级较高(4-5级)的患者,在NACT治疗中topk阳性患者的预后不佳。同时发现MP 1-3级患者在NACT后组织中topk表达升高,而MP 4-5级患者NACT后组织中topk表达降低。NACT治疗后组织中topk升高的患者的PFS较topk降低者差。接受者操作特性曲线(ROC)结果表明,NACT前后患者组织中topk表达变化对预后的评估准确性更高。结论:TNBC组织中topk水平高的患者对NACT治疗反应不佳,并且预后较差。topk表达水平可能提示TNBC的NACT治疗反应和预后。

关键词：三阴性乳腺癌 topk 新辅助化疗

三阴乳腺癌新辅助化疗的预后与Ki-67、topk的表达情况相关性研究

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现代生物医学进展 2022年第8期22卷 1514-1518页

作者：徐帅张振张喜平白雪峰白海珍内蒙古自治区人民医院急诊医学科内蒙古呼和浩特010017 内蒙古医科大学附属医院甲乳外科内蒙古呼和浩特010020 内蒙古自治区人民医院甲乳疝外科内蒙古呼和浩特010017

目的:研究三阴乳腺癌(TNBC)新辅助化疗(NACT)的预后与Ki-67、topk的表达情况的相关性。方法:回顾性收集2014年3月至2016年6月期间我院收治并行NACT的TNBC患者90例作为研究对象,免疫组化法检测肿瘤组织中Ki-67和topk的表达,分析两者的表... 详细信息

目的:研究三阴乳腺癌(TNBC)新辅助化疗(NACT)的预后与Ki-67、topk的表达情况的相关性。方法:回顾性收集2014年3月至2016年6月期间我院收治并行NACT的TNBC患者90例作为研究对象,免疫组化法检测肿瘤组织中Ki-67和topk的表达,分析两者的表达与患者临床资料的关系,应用COX回归模型进行生存分析,分析影响TNBC患者预后的独立危险因素。结果:在治疗情况方面,91.11%(82/90)的患者接受了≥4个周期的NACT治疗,84.44%(76/90)的患者接受了手术治疗,术后p CR为22.22%(20/90),ORR为75.56%(68/90)。为期5年的随访中,90例患者中共死亡8例(死于TNBC者6例,其他原因2例),失访2例;治疗后Ki-67和topk的阳性率均显著低于治疗前(Ptopk阳性和阴性表达病例在不同TNM分期、淋巴结是否转移上具有显著性差异(Ptopk阳性表达患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著短于阴性表达者(Ptopk阳性表达均为影响TNBC患者预后的独立危险因素。结论:Ki-67和topk在TNBC组织中的表达与患者的病理学特征及预后密切相关,是影响预后的独立危险因素。

关键词：三阴乳腺癌新辅助化疗 Ki-67 topk

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移动对象环境下的topk差值聚合查询策略

移动对象环境下的Topk差值聚合查询策略

第二十三届中国数据库学术会议

作者：关晶王斌李柰罗旭王国仁信俊昌东北大学信息科学与工程学院沈阳师范大学计算机中心

聚合查询(GNN)在空间数据库以及网络环境中是一个相对比较新的操作.与传统的只有一个查询结点的kNN查询相比,GNN具有多个查询结点,由于查询点的数目以及它们在数据库空间中分布的任意性,使得GNN查询比只有一个查询点的kNN查询复杂得多.... 详细信息

聚合查询(GNN)在空间数据库以及网络环境中是一个相对比较新的操作.与传统的只有一个查询结点的kNN查询相比,GNN具有多个查询结点,由于查询点的数目以及它们在数据库空间中分布的任意性,使得GNN查询比只有一个查询点的kNN查询复杂得多.提出了一种基于2个查询点的差值聚合查询,在GNN查询方法中提出的将多个查询点分布于一个MBR的算法并不适用于此类差值查询.基于单查询点的YPK-CNN,利用双曲线性质把查询空间分成几大部分,在此基础上计算出双曲线的渐近线以简化删减条件,直接删减掉不符合条件的搜索空间.实验结果显示,针对这种特定的差值聚合查询,所提出的基于双曲线渐近线过滤策略的查询算法要比基本查询算法在查询响应时间和访问结点次数方面更高效.

关键词： topk 最近邻居查询聚合查询 GRID索引结构

来源： cnki会议评论

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基于项目层次相似性的推荐算法

山东大学学报（工学版） 2014年第3期44卷 8-14页

作者：孙远帅陈垚刘向荣陈珂林琛厦门大学计算机科学系福建厦门361005 厦门大学深圳研究院广东深圳518057 广东石油化工学院计算机科学与技术系广东茂名525000

针对协同过滤算法推荐效果依赖于相似度度量方法的问题,提出了一种基于项目层次结构相似度的推荐算法REHIS(recommendation hierarchical similarity)。首先利用关联规则挖掘和KNN(K nearest neighbor)算法完善项目层次结构,然后利用Top... 详细信息

针对协同过滤算法推荐效果依赖于相似度度量方法的问题,提出了一种基于项目层次结构相似度的推荐算法REHIS(recommendation hierarchical similarity)。首先利用关联规则挖掘和KNN(K nearest neighbor)算法完善项目层次结构,然后利用topk算法计算项目之间的相似度,最后利用基于项目的协同过滤算法框架预测用户评分。为解决协同过滤算法扩展性差的问题,还把topk算法推广到余弦距离和皮尔逊相关系数等常见的相似度度量方法。实验结果表明,与传统的协同过滤算法相比,REHIS能够获得更优的均方根误差,topk算法可以减少最近邻项目的查找时间。

关键词：推荐系统协同过滤 topk 标签项目层次倒排索引