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EGFR激活在脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤发病机制中的作用

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EGFR激活在脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤发病机制中的作用

作者：陶欢华中科技大学

学位级别：硕士

第一部分脂多糖诱导小鼠急性肺损伤模型的建立及EGFR、磷酸化EGFR在肺组织中的表达目的:建立脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)模型,并检测肺组织中表皮生长因子受体(EGFR)、磷酸化表皮生长因子受体(p-EGFR)的表达。方法:选择6-8周... 详细信息

第一部分脂多糖诱导小鼠急性肺损伤模型的建立及EGFR、磷酸化EGFR在肺组织中的表达目的:建立脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)模型,并检测肺组织中表皮生长因子受体(EGFR)、磷酸化表皮生长因子受体(p-EGFR)的表达。方法:选择6-8周,体重18-22克的C57BL/6雄性小鼠作为研究对象,实验组(n=6)使用气管内滴注法给予LPS(2mg/kg)诱导小鼠ALI模型,对照组(n=6)使用同等剂量的生理盐水气管内滴注,24h后收集肺组织和肺泡灌洗液(BALF),肺组织切片Hematoxylin-eosin(HE)染色评估急性肺损伤程度,石蜡切片免疫荧光染色评估EGFR、p-EGFR表达水平,Western Blot检测EGFR、p-EGFR蛋白质表达水平。结果:实验组小鼠HE染色可见LPS诱导小鼠组有明显的急性肺损伤表现,对照组未见明显损伤;免疫荧光染色可见LPS诱导的ALI组EGFR阳性的细胞数量未见明显变化,但p-EGFR阳性的细胞数量明显增加(p0.05);Western Blot结果显示实验组及对照组均可见EGFR表达,两组表达水平无明显差异,但LPS诱导的ALI组p-EGFR蛋白质表达水平明显增加(p4小时后收集肺组织和肺泡灌洗液(BALF),肺组织切片HE染色评估急性肺损伤程度并进行肺组织损伤评分(Lung injury scoring system,LISS)评估,石蜡切片免疫荧光染色观察Gr-1阳性的中性粒细胞数量,显微镜下计数BALF中总细胞数量,BCA法评估BALF中总蛋白质水平,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测BALF中IL-1β表达水平。结果:肺组织损伤评分表明,与空白对照组及阳性对照组相比,LPS诱导的ALI中LISS评分明显升高(p<0.05),而使用erlotinib处理组后,LISS评分下降(p<0.05),并且呈现erlotinib剂量依耐性。Gr-1免疫荧光表明LPS诱导ALI组有明显中性粒细胞聚集(p<0.05),erlotinib处理后Gr-1阳性的细胞数量减少(p<0.05)。总细胞计数显示,LPS诱导ALI组BALF中细胞数量明显增多(p<0.05),erlotinib处理后细胞数量减少(p<0.05)。BCA法评估BALF总蛋白含量表明,erlotinib能够抑制LPS诱导的ALI中总蛋白的渗出水平(p<0.05)。ELISA检测BALF中IL-1β发现,使用erlotinib处理后IL-1β分泌水平均有下降(p<0.05)。结论:Erlotinib能够减缓LPS诱导的肺组织损伤程度,减少肺组织中中性粒细胞募集及肺组织蛋白和细胞的渗出,并能抑制炎症因子IL-1β的分泌。第三部分EGFR抑制剂Erlotinib减轻脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤的作用机制研究目的:探究Erlotinib在减轻脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤中的作用机制。方法:选择6-8周,体重18-22克的C57BL/6雄性小鼠作为研究对象,随机分为6组,每组6只。空白对照组(Control)小鼠不予以任何处理;阳性对照组小鼠采用100mg/kg剂量的erlotinib灌胃(ER);实验组小鼠采用2mg/kg的LPS气管内滴注(LPS);药物处理组小鼠分为三组,依次为:10mg/kg erlotinib剂量灌胃、1小时后采用2mg/kg的LPS气管内滴注(ER10+LPS),25mg/kg erlotinib剂量灌胃、1小时后采用2mg/kg的LPS气管内滴注(ER25+LPS),100mg/kg erlotinib剂量灌胃、

关键词：急性肺损伤表皮生长因子受体磷酸化表皮生长因子受体脂多糖 erlotinib toll-样受体4

血清miR-497联合TLR4及Lp-PLA2在缺血性脑卒中诊断及预后中的相关性研究

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国际检验医学杂志 2019年第19期40卷 2376-2381页

作者：罗南友陈明友隆昌市人民医院检验科

目的探究血清微小RNA-497(miR-497)联合toll-样受体4(TLR4)及脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)在缺血性脑卒中(IS)诊断及预后中的价值。方法收集2016年6月到2017年12月该院确诊的IS患者160例作为IS组,选取出血性脑卒中患者80例作为出血性脑... 详细信息

目的探究血清微小RNA-497(miR-497)联合toll-样受体4(TLR4)及脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)在缺血性脑卒中(IS)诊断及预后中的价值。方法收集2016年6月到2017年12月该院确诊的IS患者160例作为IS组,选取出血性脑卒中患者80例作为出血性脑卒中组,同期收集在该院体检健康人群160例作为健康对照组。采用实时荧光定量PCR(qPCR)法检测血清miR-497表达量;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清TLR4与Lp-PLA2水平并从患者入院开始对纳入的160例IS患者进行6个月的随访。结果与出血性脑卒中组和健康对照组相比,IS组患者血清miR-497、TLR4及Lp-PLA2水平显著升高,差异具有统计学意义(P497、TLR4及Lp-PLA2水平与IS患者NIHSS评分呈正相关(miR-497:r=0.545,P=0.001;TLR4:r=0.538,P=0.002;Lp-PLA2:r=0.566,P=0.001)。联合血清miR-497,TLR4和Lp-PLA2时,区分IS组与出血性脑卒中组和健康对照组的曲线下面积(AUC)为0.975(95%CI:0.932~0.998,P4.2%,特异度为74.3%。生存分析显示,相比低miR-497组,高miR-497组患者的生存时间显著缩短(χ2=8.405,P=0.004);相比低TLR4组,高TLR4组患者的生存时间显著缩短(χ2=5.171,P=0.023);相比低Lp-PLA2组,高Lp-PLA2组患者的生存时间显著缩短(χ2=11.417,P=0.001)。Cox比例回归模型分析结果提示,高miR-497、高TLR4、高Lp-PLA2和高血压等因素均是提高IS患者死亡风险的重要因素。结论血清miR-497、TLR4及Lp-PLA2对IS具有潜在的诊断及预后价值。

关键词：缺血性脑卒中微小RNA 脂蛋白相关磷脂酶A2 toll-样受体4

子宫颈病变组织中HPV 16感染与TLR4介导的PI3K信号通路相关蛋白表达的关系

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慢性病学杂志 2019年第7期19卷 1070-1072页

作者：刘利蔡大军郑州大学附属洛阳中心医院产科

目的探讨子宫颈组织中人乳头瘤病毒16型(HPV 16)感染与toll-样受体4 (TLR4)介导的内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)信号通路相关蛋白表达的关系。方法选取郑州大学附属洛阳中心医院160例行子宫颈活组织检查与手术切除石蜡包埋组织,其中慢性子宫颈... 详细信息

目的探讨子宫颈组织中人乳头瘤病毒16型(HPV 16)感染与toll-样受体4 (TLR4)介导的内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)信号通路相关蛋白表达的关系。方法选取郑州大学附属洛阳中心医院160例行子宫颈活组织检查与手术切除石蜡包埋组织,其中慢性子宫颈炎30例、子宫颈上皮内瘤变(CIN) 68例与子宫颈鳞状细胞癌组织62例,运用免疫组化SP法检测中的TLR4、PI3K的蛋白表达;抽提DNA后,使用聚合酶链反应(PCR)对HPV 16进行检测。结果从慢性子宫颈炎到CIN到子宫颈鳞状细胞癌,TLR4、PI3K的蛋白表达不断增强,差异有统计学意义(P4呈正相关(r=0.298,P=0.012;r=0.631,P=0.000),HPV 16与PI3K呈正相关(r=0.249,P=0.041;r=0.383,P=0.001)结论 HPV 16感染能够提升TLR4在CIN中的表达,HPV 16感染与TLR4介导的PI3K信号通路相关蛋白表达呈正相关。

关键词：子宫颈病变人乳头瘤病毒16型感染 toll-样受体4 内磷脂酰肌醇激酶信号通路

TLR4和肠道菌群在原发性肝癌进展中动态变化及与其预后的关系

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实用癌症杂志 2023年第9期38卷 1414-1417页

作者：李慧康纯嘉董赛男张心敏郑州大学第一附属医院 450000

目的探讨原发性肝癌患者toll-样受体4(TLR4)与肠道菌群的动态变化及与其预后的关系。方法回顾性分析肝脏疾病患者120例的临床资料,其中40例肝硬化合并乙型肝炎患者纳入肝硬化组,50例慢性乙型肝炎患者纳入肝炎组,30例肝癌患者纳入肝癌组... 详细信息

目的探讨原发性肝癌患者toll-样受体4(TLR4)与肠道菌群的动态变化及与其预后的关系。方法回顾性分析肝脏疾病患者120例的临床资料,其中40例肝硬化合并乙型肝炎患者纳入肝硬化组,50例慢性乙型肝炎患者纳入肝炎组,30例肝癌患者纳入肝癌组,同期行健康体检的志愿者100例为对照组。分析各组外周血CD14^(+)TLR4^(+)阳性表达率,对比各组肠道菌群分布情况、相关性,以及TLR4表达、肠道菌群分布与肝癌患者预后的关系。结果肝癌组外周血TLR4^(+)单核细胞阳性率最高,与肝炎组、肝硬化组及对照组比较,有统计学差异(P4表达与双歧杆菌、乳酸杆菌呈负相关(γ=-0.673、-0.644,P=0.022、0.015);单核细胞表面TLR4表达与大肠埃希菌及肠球菌呈正相关(γ=0.742、0.776,P=0.012、0.007);复发患者外周血中单核细胞阳性率为(59.93±8.67)%,高于未复发患者的(55.01±4.03)%,死亡患者外周血中单核细胞阳性率为(61.05±9.47)%,高于存活者的(53.24±7.96)%,有统计学差异(P4及肠道菌群与原发性肝癌存在密切联系,监测其变化有助于评估患者病情进展状况及预后,为临床进一步诊疗提供参考。

关键词：原发性肝癌进展 toll-样受体4 肠道菌群预后

TLR4和肠道菌群在原发性肝癌进展中动态变化及与预后的关系

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肝脏 2020年第3期25卷 273-276页

作者：王雨许达峰周开伦武金才丁驿超古海强谢明微林明花海南省人民医院肝胆胰外科海口570031

目的探讨toll-样受体4(TLR4)和肠道菌群在原发性肝癌进展中动态变化情况,并分析其与预后之间的关系。方法选取100例慢性乙肝患者、80例肝硬化合并乙型肝炎患者和60例肝癌合并乙型肝炎患者作为研究对象,并分别命名为乙型肝炎组、肝硬化... 详细信息

目的探讨toll-样受体4(TLR4)和肠道菌群在原发性肝癌进展中动态变化情况,并分析其与预后之间的关系。方法选取100例慢性乙肝患者、80例肝硬化合并乙型肝炎患者和60例肝癌合并乙型肝炎患者作为研究对象,并分别命名为乙型肝炎组、肝硬化组和肝癌组,另选取年龄及性别与其匹配的100名健康体检者作为对照组。采用流式细胞术检测各组外周血单核细胞表面TLR4表达情况,收集各组新鲜粪便,并检测其肠道菌群的分布,并分析两者之间的关系。比较各组外周血单核细胞表面TLR4表达和肠道菌群分布差异,并分析其与肝癌患者预后之间的关系。结果对照组、乙型肝炎组、肝硬化组和肝癌组外周血CD14+TLR4+单核细胞阳性率分别为(34.92±4.79)%、(41.92±7.46)%、(49.21±8.83)%和(57.62±10.58)%,4组比较差异有统计学意义(F=78.624,P4)lg CFU/g、(6.33±1.32)lg CFU/g和(5.21±0.87)lg CFU/g,4组比较差异有统计学意义(F=15.932,P4.91±0.78)log CFU/g、(6.44±1.29)log CFU/g、(8.11±2.08)log CFU/g和(10.21±2.77)log CFU/g,4组比较差异有统计学意义(F=12.372,P4表达与乳酸杆菌和双歧杆菌呈负相关(P43和-0.672;与肠球菌和大肠埃希菌呈正相关(P4。随访1年,60例肝癌患者中,18例复发,15例死亡。复发者和未复发者外周血CD14+TLR4+单核细胞阳性率分别为(59.32±9.17)%和(55.21±5.23)%,两者比较差异有统计学意义(t=2.200,P=0.032);死亡者与生存者外周血CD14+TLR4+单核细胞阳性率分别为(61.04±10.23)%和(53.29±8.11)%,两者比较差异有统计学意义(t=2.998,P=0.004)。与未复发者和生存者比较,复发者和死亡者双歧杆菌和乳酸杆菌含量明显减少,但肠球菌和大肠埃希菌含量则明显升高,差异有统计学意义(P4可促进HBV进展为肝癌,与肠道菌群变化明显相关,两者在肝癌预后监测中有一定价值。

关键词：原发性肝癌 toll-样受体4 肠道菌群预后

溶血磷脂酸对大鼠小胶质细胞TLR4表达的影响

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卒中与神经疾病 2011年第3期18卷 165-168页

作者：黄刚张兆辉刘美真朱扬白寅又李慧武汉大学人民医院神经内科 430060

目的探讨溶血磷脂酸(LPA)在大鼠体内对海马小胶质细胞toll-样受体4(toll-like receptor4,TLR4)表达的影响和机制。方法向SD大鼠右侧海马区立体定向注射LPA、LPA+苏拉明(L+S),免疫组化检测不同时间点注射部位临近脑组织TLR4表达。结果 LP... 详细信息

目的探讨溶血磷脂酸(LPA)在大鼠体内对海马小胶质细胞toll-样受体4(toll-like receptor4,TLR4)表达的影响和机制。方法向SD大鼠右侧海马区立体定向注射LPA、LPA+苏拉明(L+S),免疫组化检测不同时间点注射部位临近脑组织TLR4表达。结果 LPA脑内注射后6h同侧海马区TLR4表达开始增高,24h达高峰,48h以后逐渐下降,与对照组相同时间点比较差异有显著性(P4信号途径介导的,TLR4可能在脑出血炎症损伤中具有一定作用。

关键词：溶血磷脂酸小胶质细胞 toll-样受体4

“TLR2/4-NF-κB”信号转导通路在痛风性关节炎发病中的作用机制

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中国药师 2016年第9期19卷 1733-1736页

作者：周琦刘树民董婉茹黑龙江中医药大学中医药研究院哈尔滨150040 黑龙江中医药大学黑龙江省高等教育基础理论学习研究技术创新团队

toll样受体家族(toll-like receptors TLRs)是模式识别受体,在细胞膜和细胞质中均有存在,参与炎症反应的发生。已有研究表明,TLR2与TLR4介导的NF-κB信号转导通路调控炎症因子IL-β的产生,其在痛风性关节炎发病过程中发挥关键作用。本... 详细信息

toll样受体家族(toll-like receptors TLRs)是模式识别受体,在细胞膜和细胞质中均有存在,参与炎症反应的发生。已有研究表明,TLR2与TLR4介导的NF-κB信号转导通路调控炎症因子IL-β的产生,其在痛风性关节炎发病过程中发挥关键作用。本文以痛风性关节炎的发病机制为主线,从TLRs的结构与分布,配体与介导的信号通路,以该通路为靶点治疗痛风性关节炎的有效性,该通路与痛风性关节炎的相关性佐证及基于该信号通路为导向的中医药研究进展进行综述。

关键词：白介素-1B 核转录因子-κB toll-样受体2 toll-样受体4 痛风性关节炎

宣肺通窍汤对分泌性中耳炎大鼠的作用及与TLR4/MyD88/NF-κB通路相关机制探讨

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长春中医药大学学报 2023年第4期39卷 395-399页

作者：李海亮王海茹吴艳艳海口市人民医院耳鼻咽喉头颈外科海口570208

目的探讨宣肺通窍汤对分泌性中耳炎(SOM)大鼠的作用及与TLR4/MyD88/NF-κB通路相关机制。方法从50只大鼠中随机选取10只为对照组,其余大鼠建立SOM模型,建模过程中4只大鼠建模失败,其余大鼠随机分为4组,各9只,分别为SOM组,宣肺通窍汤低... 详细信息

目的探讨宣肺通窍汤对分泌性中耳炎(SOM)大鼠的作用及与TLR4/MyD88/NF-κB通路相关机制。方法从50只大鼠中随机选取10只为对照组,其余大鼠建立SOM模型,建模过程中4只大鼠建模失败,其余大鼠随机分为4组,各9只,分别为SOM组,宣肺通窍汤低、高剂量组及头孢克洛组。宣肺通窍汤低、高剂量组给予0.5、1.5 g·mL^(-1)浓度的宣肺通窍汤,10 mL·kg^(-1)·d^(-1),头孢克洛组给予头孢克洛0.1 g·kg^(-1)·d^(-1),对照组与SOM组灌胃给予等量的生理盐水,连续灌胃给药7 d。药物干预后,检测大鼠耳腔灌洗液IL-4、IFN-γ水平,测量大鼠中耳黏膜厚度及中性粒细胞数量,观察大鼠中耳黏膜病理学变化,并检测鼓膜组织TLR4/MyD88/NF-κB通路蛋白表达情况。结果与对照组比较,SOM组IL-4水平升高、IFN-γ水平降低,中耳黏膜厚度及中性粒细胞计数增加,TLR4、MyD88及p-NF-κB/NF-κB表达上调(P4水平降低、IFN-γ水平升高,中耳黏膜厚度及中性粒细胞计数减少,TLR4、My D88及p-NF-κB/NF-κB表达下调(P4水平降低、IFN-γ水平升高,中耳黏膜厚度及中性粒细胞计数减少,TLR4、My D88及p-NF-κB/NF-κB表达下调(P4水平降低、IFN-γ水平升高,中耳黏膜厚度及中性粒细胞计数减少,TLR4、MyD88及p-NF-κB/NF-κB表达下调(P4/MyD88/NF-κB通路有关。

关键词：宣肺通窍汤分泌性中耳炎 toll-样受体4 髓样分化蛋白-88 核因子-κB 大鼠

大黄附子汤对重症急性胰腺炎肺损伤大鼠肺组织TLR4/NF-κB的影响

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大黄附子汤对重症急性胰腺炎肺损伤大鼠肺组织TLR4/NF-κB的影响